中國血液腫瘤真菌診治指南解讀-2014

血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診斷和治療指南（2013版）解讀胡炯上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科歐美真菌指南EORTC/MSG2008標準IDSA曲霉菌指南（2008）/IDSA念珠菌指南（2009）ECIL-3指南（2009）/ESCMID指南（2012）中國真菌指南血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）-《中華內(nèi)科雜志》2005,44(7):554-556血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則（修訂版）-《中華內(nèi)科雜志》2007,46(7):607-610血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則（第三次修訂）-《中華內(nèi)科雜志》2010,49(5):451-454指南的意義第一版/第二版- 從“無”到“有”- 統(tǒng)一了IFI分層診斷體系- 建立規(guī)范，促進對IFI的認識第三版指南- 規(guī)范了分級治療的策略、藥物選擇及療效判定- 使用與國外相對應(yīng)的語言- 推廣IFI的共識

侵襲性真菌病診斷標準–臨床診斷標準未確定IFD診斷驅(qū)動治療2013指南修訂要點“侵襲性真菌病”(invasivefungaldisease,IFD)”：真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的疾病

與“感染”差異：強調(diào)器官組織病理損傷-臨床“疾病”狀態(tài)（與之對應(yīng)IFD臨床診斷標準修訂）

-與國際指南保持同步修訂I：侵襲性真菌病(IFD)診斷級別-擬診臨床診斷確診診斷要素

宿主因素

臨床標準

微生物學(xué)標準修訂II：診斷標準臨床診斷：1項宿主因素，l項主要(或2項次要)臨床標準和1項微生物學(xué)標準擬診：1項宿主因素，l項主要(或2項次要)臨床標準或1項微生物學(xué)標準修訂II：診斷標準

2010指南:-臨床診斷：1項宿主因素，l項主要(或2項次要)臨床標準和1項微生物學(xué)標準-擬診：1項宿主因素，l項主要(或2項次要)臨床標準或1項微生物學(xué)標準“臨床診斷”及“擬診”標準更為嚴格： -取消臨床標準中的次要臨床標準 -影像學(xué)強調(diào)“特異性”改變在“臨床診斷”和“擬診”診斷中的作用 -單一血清學(xué)/非無菌部位培養(yǎng)病原學(xué)證據(jù)不足以支持擬診IFD中華內(nèi)科雜志2013年8月第52卷第8期修訂II：診斷標準組織器官損傷-疾病狀態(tài)依據(jù)可靠性提高2010版本主要+次要標準持續(xù)發(fā)熱超過96h，合理的廣譜抗菌藥物治療無效臨床標準修訂要點2013版本

保留主要臨床標準（強調(diào)影像學(xué)和支氣管鏡檢；取消次要標準）取消持續(xù)粒缺發(fā)熱臨床標準(2010版本)主要標準次要標準下呼吸道肺CT檢出以下征象：光暈征；新月形空氣征；實變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔咳嗽；胸痛；咯血；呼吸困難鼻及鼻竇影像學(xué)檢查提示鼻竇部位侵襲性感染：竇壁侵蝕，或感染突入鄰近部位，及顱骨基底部位的廣泛破壞①上呼吸道癥狀(流涕、鼻塞等)；②鼻潰瘍、鼻黏膜、結(jié)痂、鼻衄；③眶周腫脹；④上頜竇壓痛；⑤硬腭黑色壞死性損傷或穿孔中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：從鼻旁竇、耳部或椎突蔓延而致的腦膜炎、顱內(nèi)膿腫或梗死等腦脊液培養(yǎng)和鏡檢均未發(fā)現(xiàn)其他病原體及惡性細胞：①局灶性神經(jīng)癥狀和體征(包括局灶性癲癇、偏癱和腦神經(jīng)麻痹等)；②精神改變；③腦膜刺激征象；④腦脊液生化學(xué)檢查和細胞計數(shù)異常。臨床標準下呼吸道真菌：CT檢查至少存在以下三項之一致密、邊界清楚的病變，伴或不伴暈征空氣新月征空洞氣管支氣管炎支氣管鏡檢發(fā)現(xiàn)以下表現(xiàn)：氣管支氣管潰瘍、結(jié)節(jié)、偽膜、斑塊或結(jié)痂鼻竇感染：影像檢查至少符合以下一項局部出現(xiàn)急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛）鼻部潰瘍伴黑痂從鼻竇侵蝕骨質(zhì)，包括擴散至顱內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：符合以下至少一項影像檢查提示局灶性病變；MRI/CT檢查提示腦膜強化臨床標準(2013版本)2010版本確診臨床診斷擬診2013版本確診臨床診斷擬診??????臨床標準修訂后臨床診斷級別的差異未確定(UndefinedIFD)：具有至少1項宿主因素，臨床證據(jù)及微生物結(jié)果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD標準修訂III：未確定IFD一項法國血液病患者抗真菌治療多中心前瞻性觀察性研究納入419例（298例成人，121例兒童）血液病或HSCT患者；登記前12周內(nèi)這些患者均未予以預(yù)防性抗真菌治療。419例患者共出現(xiàn)423例IFD發(fā)作：根據(jù)2008EORCTC/MSG標準，將患者分為確診（proven）IFD、臨床診斷（probable）IFD、擬診（possible）IFD、中性粒細胞減少伴發(fā)熱及未分類（unclassified）患者。所有患者在研究中均予以抗真菌治療，觀察患者抗真菌藥物應(yīng)用情況及12周死亡率。近60%達到擬診IFD級別：未分類+粒缺發(fā)熱HerbrechtR,etal.IndicationsandoutcomesofantifungaltherapyinFrenchpatientswithhaematologicalconditionsorrecipientsofhaematopoieticstemcelltransplantation.JAntimicrobChemother.2012Nov;67(11):2731-8.中性粒細胞減少伴發(fā)熱確診/臨床診斷IFD患者比例(%)啟動抗真菌治療的不同診斷級別的患者比例不同級別診斷的整體病死率患者死亡率（%）HerbrechtR,etal.IndicationsandoutcomesofantifungaltherapyinFrenchpatientswithhaematologicalconditionsorrecipientsofhaematopoieticstemcelltransplantation.JAntimicrobChemother.2012Nov;67(11):2731-8.中性粒細胞減少伴發(fā)熱確診/臨床診斷曲霉菌病確診念珠菌病確診/臨床診斷其他IFD未分類：

-缺乏特異性臨床影像學(xué)特征； -未達到確診/臨床診斷/擬診IFD標準；無法參照目前診斷級別進行分類未確定(UndefinedIFD)：

-與未分類相同，臨床/影像學(xué)特征未達擬診/臨床診斷標準修訂III：未確定IFD未確定IFD群體擴大：臨床診斷標準嚴格-擬診/臨床診斷IFD降為未確定IFD未確定IFD：不符擬診IFD標準，不否定/不肯定存在IFD，隨著新證據(jù)，可能被劃分為IFD或無IFD未確定IFD和擬診IFD死亡率接近；臨床危害性相近修訂III：未確定IFD的臨床意義侵襲性真菌病的診斷分層標準粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷確診臨床、影像學(xué)特征-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實驗室檢查陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性-組織活檢或-無菌部位真菌培養(yǎng)陽性IFD的可能性-診斷依據(jù)可靠性修訂IV：診斷驅(qū)動治療IFD治療：

預(yù)防治療（antifungalprophylaxis）經(jīng)驗治療（empiricalantifungaltherapy）診斷驅(qū)動治療（diagnostic-drivenantifungaltherapy）目標治療（targetedantifungaltherapy）IFD新診斷標準與臨床抗真菌治療策略預(yù)防：IFD癥狀/體征/影像學(xué)/實驗室產(chǎn)生之前1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》對具有發(fā)生IFD高危因素的患者，在未出現(xiàn)任何癥狀及指征前，仍預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物以預(yù)防真菌感染的發(fā)生無發(fā)熱感染臨床、影像學(xué)特征無實驗室檢查無治療策略預(yù)防治療目標治療：臨床診斷IFD患者臨床上存在典型影像學(xué)結(jié)果及臨床癥狀，同時真菌學(xué)檢測陽性結(jié)果1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》

待發(fā)表無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷臨床、影像學(xué)特征無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實驗室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗性治療診斷驅(qū)動治療目標治療臨床上存在組織學(xué)培養(yǎng)或血培養(yǎng)真菌感染陽性的結(jié)果1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》

目標治療之二：確診IFD患者無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷確診臨床、影像學(xué)特征無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實驗室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性-組織活檢或-無菌部位真菌培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗性治療診斷驅(qū)動治療目標治療經(jīng)驗性治療策略經(jīng)驗性治療：對于具有IFD危險因素的患者；廣譜抗生素治療無效的持續(xù)粒缺發(fā)熱或有效后再次發(fā)熱給予抗真菌治療發(fā)熱驅(qū)動治療：不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)經(jīng)驗治療：僅持續(xù)粒缺伴發(fā)熱/無IFD臨床影像學(xué)/實驗室依據(jù)經(jīng)驗性治療指廣譜抗生素治療4~7d無效的持續(xù)不明原因的粒細胞缺乏發(fā)熱，或起初抗細菌有效但3~7d后再次出現(xiàn)發(fā)熱時，給予的抗真菌治療。不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱臨床、影像學(xué)特征無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性實驗室檢查無陰性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗性治療經(jīng)驗性治療是臨床實踐的標準治療或普遍應(yīng)用策略： -CAESAR研究中我國抗真菌治療的85%優(yōu)勢：臨床判斷標準簡單統(tǒng)一，易于執(zhí)行，不依賴于其他實驗室診斷手段（CT等）存在問題：

-發(fā)熱作為治療起點的非特異性（真菌感染、細菌或病毒感染、免疫性因素等多種）

-過度治療：毒副作用、誘導(dǎo)耐藥和醫(yī)療費用增加經(jīng)驗性治療策略EtiologyofFebrileEpisodesinPatientsWithAcuteMyeloidLeukemia:Re

sultsFromtheHemae-ChartRegistry.

ArchInternMed.2011;171(16):1502-1503

納入397例接受化療的持續(xù)發(fā)熱血液惡性腫瘤患者，且擬診IFI，其中190例符合經(jīng)驗治療，207例符合搶先治療經(jīng)驗治療顯著降低IFI發(fā)生率和死亡率%P<0.001P=0.002經(jīng)驗性治療搶先治療A：全部患者（n=397）B：AML亞組（n=321）P=0.002P=0.002經(jīng)驗治療顯著降低IFI發(fā)生率和死亡率PositiveGMandpulmonaryCTpredicthigherresponserateofempiricalantifungaltherapyinalloHSCT:JiY,etal.BBMT2011;17(5):759-64.Allo-HSCT：n=124經(jīng)驗性抗真菌治療-GM+和胸部CT異?；颊撸褐委煼磻?yīng)率高于其他病例（66.1%vs.44.6%,p=0.008）-二指標均為陰性者抗真菌治療有效率<20%（10/55）-GM實驗和CT有助于篩選出經(jīng)驗性抗真菌治療的獲益者診斷驅(qū)動治療或搶先治療（pre-emptivetherapy）：

-當患者具有IFD微生物學(xué)標志（如GM/G試驗、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性）或臨床影像學(xué)標志（肺部CT出現(xiàn)感染改變等），未達到確診或臨床診斷時給予抗真菌治療 -啟動治療依賴診斷技術(shù)（影像學(xué)或?qū)嶒炇遥?-擬診和未確定IFD診斷驅(qū)動治療策略臨床上只存在生物標記物或顯微鏡檢查或痰培養(yǎng)陽性結(jié)果，但無其它臨床證據(jù)或影像學(xué)證據(jù)診斷驅(qū)動治療：“未確定”類型I1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定臨床、影像學(xué)特征無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無實驗室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗性治療診斷驅(qū)動治療臨床上只存在非典型影像學(xué)結(jié)果，但無其它臨床證據(jù)，有/或無真菌學(xué)證據(jù)診斷驅(qū)動治療：“未確定”

類型II1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》

無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定臨床、影像學(xué)特征無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)實驗室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗性治療診斷驅(qū)動治療診斷驅(qū)動治療：擬診IFD患者臨床上存在典型影像學(xué)結(jié)果及臨床癥狀，無真菌學(xué)檢測陽性結(jié)果患者1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第四次修訂）》

無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床、影像學(xué)特征無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實驗室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性治療策略預(yù)防治療經(jīng)驗性治療診斷驅(qū)動治療診斷驅(qū)動治療或搶先治療（pre-emptivetherapy）：-優(yōu)勢：避免經(jīng)驗性治療盲目性，減少過度抗真菌治療，對可疑患者啟動抗真菌治療時有更多的臨床影像學(xué)和微生物學(xué)依據(jù)存在問題：依賴實驗室診斷 診斷技術(shù)的普及性、標準化（PCR）、判斷折點（GM/G實驗）、CT影像學(xué)讀片診斷驅(qū)動治療策略EmpiricalversusPreemptiveAntifungalTherapyforHigh-Risk,Febrile,NeutropenicPatients:ARandomized,ControlledTrial.CordonnierC,ClinInfectDis.2009;48:1042Empiricalarm:persistentorrecurrentfeverPremptivearm:4daysfeverunderantibacterialtreatmentclinicallyandimaging-documentedpneumoniaoracutesinusitis,mucositisofgrade?3,septicshock,skinlesionsuggestingIFI,unexplainedCNSsymptoms,periorbitalinflammation,splenicorhepaticabscess,severediarrhea,Aspergilluscolonization,orELISAresultspositiveforgalactomannanantigenemia.Cumulativeincidenceofantifungaltherapyandinvasivefungalinfection(IFI)duringneutropenia(n=287).CordonnierCetal.ClinInfectDis.2009;48:1042-1051?2009bytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica基于PCR證據(jù)啟動抗真菌治療的對比研究

HebartH.etal.,BoneMarrowTransplant2009;43:553

接受Allo-HSCT術(shù)的患者氟康唑預(yù)防經(jīng)驗性抗真菌治療N=207中性粒細胞減少伴發(fā)熱≥120小時或肺浸潤“基于PCR證據(jù)的抗真菌治療”N=196PCR陽性患者或中性粒細胞減少伴發(fā)熱≥120小時

或

肺浸潤兩性霉素B脂質(zhì)體3mg/kg兩性霉素B脂質(zhì)體

3mg/kg76of207

(36.7%)發(fā)熱

58%浸潤23%確診和擬診:8.2%112of196

(57.1%)+PCR50%發(fā)熱

27%浸潤13%確診和擬診:8.2%P<0.0001主要終點:100天之后的IFI發(fā)病率P<0.0001P=NS患者比例(%)移植后100天死亡率一項前瞻性隨機對照研究，共納入408例Allo-HSCT患者，隨機分入基于PCR的搶先抗真菌治療或經(jīng)驗性治療，治療藥物為兩性霉素B。觀察2組患者移植100天后的IFI發(fā)生率及生存率?；赑CR證據(jù)啟動抗真菌治療的對比研究

HebartH.etal.,BoneMarrowTransplant2009;43:553

尚無大樣本循證醫(yī)學(xué)依據(jù)證實診斷驅(qū)動治療優(yōu)于經(jīng)驗性治療并可替代經(jīng)驗性治療診斷驅(qū)動治療的優(yōu)勢取決于IFD風(fēng)險人群：診斷驅(qū)動治療更適合于IFD風(fēng)險低的患者，經(jīng)驗性治療更適合覆蓋高?；颊咴\斷驅(qū)動治療的優(yōu)勢取決于依賴的診斷技術(shù)經(jīng)驗性治療與診斷驅(qū)動治療策略缺乏必要實驗室和影像學(xué)診斷支持單位：經(jīng)驗性是最重要的基本治療策略具備診斷技術(shù)單位： -可進行經(jīng)驗性治療或診斷驅(qū)動治療：根據(jù)患者IFD高危因素選擇 -不應(yīng)滿足于單純經(jīng)驗性抗真菌治療；應(yīng)同時積極進行影像學(xué)和實驗室診斷檢測經(jīng)驗性治療與診斷驅(qū)動治療策略粒缺發(fā)熱抗生素治療無效（周五下午） -經(jīng)驗性抗真菌治療；進行真菌學(xué)實驗室和影像學(xué)診斷（周六留取標本/CT） -陽性結(jié)果（周一）：符合經(jīng)驗性/診斷驅(qū)動治療；繼續(xù)抗真菌治療 -陰性結(jié)果（周一）：不符合診斷驅(qū)動治療-即刻停止經(jīng)驗性抗真菌治療；或重復(fù)實驗室/影像學(xué)診斷，連續(xù)陰性結(jié)果再停止經(jīng)驗性抗真菌治療經(jīng)驗性/診斷驅(qū)動治療策略指南意義：為臨床研究提供可供比較的平臺；為臨床診斷提供思路；不等同于臨床路徑探索更敏感和特異診斷方法–提高診斷水平–優(yōu)化治療流程（經(jīng)驗性–診斷驅(qū)動治療）總結(jié)侵襲性真菌病的診斷分層標準和臨床抗真菌治療策略無發(fā)熱感染粒缺伴發(fā)熱未確定擬診臨床診斷確診臨床、影像學(xué)特征無-粒缺伴發(fā)熱、廣譜抗生素治療無效；-其他陰性無非特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)特征性臨床或影像學(xué)表現(xiàn)（如胸部CT：致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征和空洞形成）實驗室檢查無陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性陰性-G/GM/PCR或-顯微鏡檢或-培養(yǎng)陽性-組織活檢或-