DB32T 4555-2023動(dòng)物來源生化藥品制法及質(zhì)量控制技術(shù)規(guī)范

ICS11.120.10CCSC20江蘇省地方標(biāo)準(zhǔn)DB32/T4555—2023動(dòng)物來源生化藥品制法及質(zhì)量控制技術(shù)規(guī)范Technicalspecificationsofproductionandqualitycontrolonbiochemicaldrugsofanimalsources2023?09?22發(fā)布2023?10?22實(shí)施江蘇省市場(chǎng)監(jiān)督管理局發(fā)布ⅠDB32/T4555—2023前言 引言 Ⅳ1范圍 12規(guī)范性引用文件 13術(shù)語和定義 14原材料質(zhì)量控制 14.1來源 14.2性狀 24.3包裝、貯存與運(yùn)輸 2 25中間品生產(chǎn)工藝 25.1工藝描述和流程圖 2 35.3初步純化 3 36中間品質(zhì)量控制 36.1性狀 36.2生物活性 36.3雜質(zhì) 36.4外源因子 46.5包裝、貯存與運(yùn)輸 4 47原料藥/原液生產(chǎn)工藝 47.1工藝描述和流程圖 4 57.3純化 5 5 58病毒安全性控制 68.1病毒去除/滅活 68.2產(chǎn)品病毒污染的檢測(cè) 69原料藥/原液質(zhì)量控制 6ⅡDB32/T4555—20239.1性狀 69.2鑒別 69.3生物活性 79.4雜質(zhì) 79.5純度 79.6微生物限度 79.7安全性指標(biāo) 79.8殘留溶劑 79.9元素雜質(zhì) 7附錄A（規(guī)范性）制法要求 8參考文獻(xiàn) 9ⅢDB32/T4555—2023本文件按照GB/T1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。請(qǐng)注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別專利的責(zé)任。本文件由江蘇省醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)歸口。本文件起草單位：常州千紅生化制藥股份有限公司、江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院。ⅣDB32/T4555—20232017年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了生化藥品附錄，作為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的配套文件，對(duì)動(dòng)物來源的生化藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理進(jìn)行全面規(guī)范?！吨袊?guó)藥典》（2020年版）四部收載了《動(dòng)物來源藥用輔料指導(dǎo)原則》，相關(guān)內(nèi)容彌補(bǔ)了我國(guó)對(duì)動(dòng)物來源藥用輔料在技術(shù)規(guī)范層面的空白，揭示了動(dòng)物來源產(chǎn)品的潛在風(fēng)險(xiǎn)，從規(guī)范原材料選擇、生產(chǎn)工藝和過程控制、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究、供應(yīng)商審計(jì)等環(huán)節(jié)作了詳細(xì)規(guī)定，并為加強(qiáng)動(dòng)物源生化藥品全過程管理提供參考。由于部分生化藥品上市較早，標(biāo)準(zhǔn)較為寬泛，傳統(tǒng)生化藥生產(chǎn)工藝在遵守《<藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）>生化藥品附錄》《動(dòng)物來源藥用輔料指導(dǎo)原則》，保證全生命周期藥品質(zhì)量安全有效，缺少切合傳統(tǒng)生化藥生產(chǎn)特點(diǎn)的制法規(guī)范。本文件針對(duì)動(dòng)物來源生化藥品的特點(diǎn)，從技術(shù)上對(duì)原材料、中間品、原料藥/原液的質(zhì)量控制和生產(chǎn)工藝的全流程進(jìn)行了規(guī)范。1DB32/T4555—2023動(dòng)物來源生化藥品制法及質(zhì)量控制技術(shù)規(guī)范本文件規(guī)定了動(dòng)物來源生化藥品原材料、中間品、原料藥/原液質(zhì)量控制及相關(guān)生產(chǎn)工藝的技術(shù)要求。本文件適用于動(dòng)物來源生化原料藥/原液的制備。本文件不適用于以動(dòng)物體液和分泌物為原料的原料藥/原液的制備。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。生豬屠宰管理?xiàng)l例（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第742號(hào)）動(dòng)物檢疫管理辦法（中華人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部令2022年第7號(hào)）3術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。3.1動(dòng)物來源生化藥品biochemicaldrugsfromanimalsource從健康動(dòng)物的器官、組織等中經(jīng)前處理、提取、分離、純化等制得的安全、有效、質(zhì)量可控的藥品。注：主要包括蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核酸、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等（不包括生物制品附錄3.2原材料rawmaterials用于生化藥品生產(chǎn)的動(dòng)物器官、組織等起始物料，不包括輔料。3.3中間品intermediateproducts原材料經(jīng)破碎、提取、初步純化，得到的符合特定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體或粗品。3.4原料藥/原液activepharmaceuticalingredients/bulksolution中間品經(jīng)提取、純化，各項(xiàng)指標(biāo)符合藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的產(chǎn)品。4原材料質(zhì)量控制4.1來源4.1.1動(dòng)物來源明確，且經(jīng)檢疫合格，采集后應(yīng)有批號(hào)，保證可追溯性。2DB32/T4555—20234.1.2來源變更時(shí)應(yīng)有充分的評(píng)估措施。4.1.3原材料采集單位應(yīng)有合法資質(zhì)，并根據(jù)原料藥的質(zhì)量要求，按照《生豬屠宰管理?xiàng)l例》或者《動(dòng)物檢疫管理辦法》的規(guī)定，建立檢疫制度，制定檢疫方法。4.1.4對(duì)原材料來源中可能影響有效成分的因素，應(yīng)提出相應(yīng)的要求，如種屬、年齡、采集部位及方法、采集后的保存方法與有效期等，并制定原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。涉及牛源的應(yīng)取自無牛海綿狀腦病地區(qū)的健康牛群。4.1.5動(dòng)物來源生化藥品制法應(yīng)按照附錄A的要求進(jìn)行。4.2性狀根據(jù)不同來源的原材料（如器官、組織等）特點(diǎn)，制定不同的性狀標(biāo)準(zhǔn)，包含外觀、色澤、氣味、新鮮度（參考GB5009.228—2016，針對(duì)不同器官來源制定相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)必要時(shí)采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）法進(jìn)行種屬鑒定。4.3包裝、貯存與運(yùn)輸4.3.1包裝原材料貯存和運(yùn)輸期間的包裝材料或容器不應(yīng)對(duì)其質(zhì)量產(chǎn)生影響，直接接觸原材料的包裝材料或容器至少應(yīng)符合食品包裝材料要求。包裝材料或容器的供應(yīng)商和材質(zhì)應(yīng)相對(duì)固定。最小包裝單元應(yīng)印制或貼有標(biāo)簽，注明原材料名稱、采集地點(diǎn)、采集時(shí)間、貯存條件、采集批號(hào)等內(nèi)容。4.3.2貯存原材料貯存條件、不同條件下的貯存期限等應(yīng)按照既定要求執(zhí)行，必要時(shí)應(yīng)采取措施確保對(duì)貯存過程中的溫度進(jìn)行控制。如確需采取額外措施（如殺菌、添加防腐劑等）控制微生物滋生，應(yīng)確保對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量不造成負(fù)面影響。4.3.3運(yùn)輸根據(jù)原材料特性，評(píng)估供應(yīng)鏈傳送時(shí)的污染風(fēng)險(xiǎn)，采取相應(yīng)的防止外源污染和交叉污染措施，并應(yīng)關(guān)注傳播性動(dòng)物疾病，如海綿狀腦病等。原材料的運(yùn)輸期間，還應(yīng)滿足貯存的質(zhì)量要求。4.4.1人員從事原材料采集的相關(guān)人員，應(yīng)根據(jù)其采集的物品特性和所從事的生產(chǎn)操作，定期進(jìn)行相關(guān)法律法規(guī)、專業(yè)知識(shí)、衛(wèi)生及安全防護(hù)要求等方面的培訓(xùn)，并定期進(jìn)行健康體檢，建立個(gè)人培訓(xùn)和健康檔案。4.4.2廠房、設(shè)施與設(shè)備用于原材料采集的廠房設(shè)施與設(shè)備應(yīng)滿足采集的需要，符合衛(wèi)生管理和國(guó)家相關(guān)規(guī)定的要求，應(yīng)與原料藥/原液制備和制劑生產(chǎn)區(qū)域分開。原材料采集單位的上述要求由中間品或原料藥/原液生產(chǎn)廠家按照供應(yīng)商管理要求進(jìn)行管理。5中間品生產(chǎn)工藝5.1工藝描述和流程圖設(shè)置動(dòng)物來源的原材料制備中間品的工藝流程，明確工藝過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)、控制方法和工藝參數(shù)，研3DB32/T4555—2023究并確定參數(shù)范圍，規(guī)定主要生產(chǎn)設(shè)備和操作過程，經(jīng)充分驗(yàn)證后，制定操作規(guī)程并嚴(yán)格執(zhí)行。根據(jù)需要可繪制涵蓋所有工藝步驟并標(biāo)明主要工藝參數(shù)的工藝流程圖，以便于生產(chǎn)過程的操作和質(zhì)量控制。在生產(chǎn)過程中應(yīng)根據(jù)物料特性和設(shè)備情況，評(píng)估原材料在傳送時(shí)的污染風(fēng)險(xiǎn)，采取相應(yīng)的預(yù)防污染措施，并應(yīng)考慮直接與生產(chǎn)設(shè)備接觸的物料或中間品（如可能接觸產(chǎn)品的潤(rùn)滑劑）的污染風(fēng)險(xiǎn)。通過物理方法（如破碎、剝離、加熱等）或化學(xué)方法（如酶解、調(diào)節(jié)酸堿度等）從原材料中提取并分離目標(biāo)組分。其工藝參數(shù)及范圍、生產(chǎn)設(shè)備（包括設(shè)備原理、操作參數(shù)）等信息應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)，確保原材料中的目標(biāo)組分得到充分釋放。5.3初步純化通過鹽析法、有機(jī)溶劑沉淀法、吸附法、等電點(diǎn)沉淀法、結(jié)晶等方式對(duì)目標(biāo)組分初步純化時(shí)，工藝參數(shù)及范圍、生產(chǎn)設(shè)備（包括設(shè)備原理、操作參數(shù)）等信息應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)，如穩(wěn)定性和工藝一致性容易受到影響時(shí)，應(yīng)對(duì)中間品建立適宜的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。該步驟是對(duì)目標(biāo)組分的富集，關(guān)鍵點(diǎn)在于收率和活性保護(hù)，宜采用有機(jī)溶劑過量沉淀和過量樹脂充分吸附的策略，在充分富集活性物質(zhì)的同時(shí)去除雜質(zhì)，并避免外源性雜質(zhì)引入和微生物污染。5.4干燥、粉碎與混合5.4.1干燥通過特定設(shè)備去除濕物料中的濕分（水分或其他溶劑獲得干燥物料。中間品最終狀態(tài)為液體或干燥可能會(huì)影響其活性，可不進(jìn)行該工藝步驟。5.4.2粉碎與混合通過特定設(shè)備進(jìn)行粉碎、混合獲得相對(duì)均一的中間品。粉碎、混合的工藝參數(shù)及范圍、生產(chǎn)設(shè)備（包括設(shè)備原理、操作參數(shù)）及性能（如中間品干燥箱的溫度分布、混合機(jī)的混合均一性）等應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)。如中間品為液體狀態(tài)，可不進(jìn)行該工藝步驟。6中間品質(zhì)量控制6.1性狀根據(jù)中間品特征，制定不同的性狀標(biāo)準(zhǔn)，依次對(duì)其顏色、外形、氣味等進(jìn)行描述。若氣味、性狀不能清晰地判定中間品的新鮮度時(shí)，參考GB5009.228—2016對(duì)新鮮度進(jìn)行測(cè)定。6.2生物活性制定相應(yīng)的生物活性測(cè)定方法和標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)測(cè)定方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。6.3雜質(zhì)根據(jù)原材料的來源，充分評(píng)估原材料中潛在的特有雜質(zhì)，制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（如肝素中間品多糖類，特有天然來源雜質(zhì)為硫酸皮膚素、硫酸軟骨素；豬胰臟來源的胰激肽原酶，共存于胰臟中對(duì)藥效起反作用的激肽酶應(yīng)作為關(guān)鍵雜質(zhì)加以控制；一般動(dòng)物來源的中間品還應(yīng)對(duì)脂肪、雜蛋白、核酸進(jìn)行控制）。同時(shí)對(duì)有機(jī)溶劑類雜質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。4DB32/T4555—20236.4外源因子建立原材料溯源制度，在對(duì)原材料來源的動(dòng)物種屬進(jìn)行鑒別時(shí)，取樣點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)具有代表性。由于原材料天然具有的不均一性，對(duì)于種屬鑒定的取樣一般宜選用中間品。針對(duì)原料藥或制劑產(chǎn)品的工藝特點(diǎn)，必要時(shí)應(yīng)制定外源病菌控制措施及標(biāo)準(zhǔn)（如胰酶等中間品控制6.5包裝、貯存與運(yùn)輸6.5.1包裝包裝材料或容器應(yīng)具有較好的密封性和防污染性，便于搬運(yùn)和碼放。直接接觸中間品的包裝材料或容器，至少應(yīng)符合食品包裝材料要求。包裝材料或容器的供應(yīng)商和材質(zhì)應(yīng)相對(duì)固定。最小包裝單元應(yīng)印制或貼有標(biāo)簽，注明中間品名稱、生產(chǎn)時(shí)間、批號(hào)、有效期、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、貯存條件等內(nèi)容。6.5.2貯存與運(yùn)輸中間品貯存條件、貯存期限、運(yùn)輸條件等應(yīng)按照既定要求執(zhí)行，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)中間品的貯存條件，對(duì)貯存和運(yùn)輸過程中的溫、濕度進(jìn)行控制。6.6.1人員從事中間品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)的產(chǎn)品和所在的工作崗位，定期接受相關(guān)法律法規(guī)、專業(yè)知識(shí)、衛(wèi)生及安全防護(hù)要求等方面的培訓(xùn)，并定期進(jìn)行健康體檢，建立個(gè)人培訓(xùn)和健康檔案。生產(chǎn)過程中，相關(guān)人員不應(yīng)從原材料前處理區(qū)域直接穿越到后續(xù)其他區(qū)域，若必須穿越，應(yīng)按規(guī)定重新更衣。6.6.2廠房、設(shè)施與設(shè)備生產(chǎn)環(huán)境及廠房設(shè)施與設(shè)備應(yīng)參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》進(jìn)行設(shè)置，不應(yīng)對(duì)原材料和生產(chǎn)過程造成污染。廠房應(yīng)設(shè)有防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施，特別是用于加工處理動(dòng)物臟器、組織的生產(chǎn)操作區(qū)，應(yīng)采取有效的防蟲防鼠措施。原材料前處理和提取、純化使用的設(shè)備、工器具、管道、閥門和容器具、取樣器具，應(yīng)光潔、耐腐蝕、易清洗、方便消毒，并根據(jù)產(chǎn)品特性和質(zhì)量控制要求進(jìn)行有效的清潔或消毒處理。7原料藥/原液生產(chǎn)工藝7.1工藝描述和流程圖設(shè)置原料藥/原液提取的工藝流程，明確影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)、控制方法和關(guān)鍵操作（工藝）參數(shù)及參數(shù)范圍。經(jīng)充分驗(yàn)證，不同批次的產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到一致性后，制定操作規(guī)程并嚴(yán)格執(zhí)行。必要時(shí)應(yīng)通過與已上市相關(guān)生化藥組分的比較研究確定制備工藝和工藝參數(shù)。生產(chǎn)設(shè)備的關(guān)鍵性能（如反應(yīng)罐的溫度控制、超濾系統(tǒng)的孔徑、凍干機(jī)的溫度分布、混合機(jī)的混合均一性等）應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)。對(duì)工藝穩(wěn)定性進(jìn)行研究，考察該制備工藝下中間品和終產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定情況，包括活性組分的含量、生物活性、活性組分的收率等，保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性。5DB32/T4555—2023根據(jù)需要可繪制涵蓋所有工藝步驟并標(biāo)明主要工藝參數(shù)的原料藥/原液制備工藝流程圖，以便于生產(chǎn)過程的操作和質(zhì)量控制。通過溶解、分離、過濾、氧化等方法去除中間品的相關(guān)雜質(zhì)，減少與活性組織相關(guān)的微生物負(fù)載，如采用其他方法應(yīng)證明其合理性。上市許可或臨床試驗(yàn)許可規(guī)定的生產(chǎn)階段，應(yīng)去除所用抗生素。常規(guī)生產(chǎn)中，可通過離心、過濾等方法去除不溶性雜質(zhì)；對(duì)于化學(xué)性質(zhì)較為穩(wěn)定的生物分子，可采用酸化、氧化等較為劇烈的化學(xué)步驟去除微生物及內(nèi)毒素等污染。7.3純化通過鹽析法、有機(jī)溶劑沉淀法、吸附法、等電點(diǎn)沉淀法、結(jié)晶和層析法等方式進(jìn)行活性組分的提純，工藝參數(shù)及范圍、生產(chǎn)設(shè)備（包括設(shè)備原理、操作參數(shù)）等信息應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)。該步驟應(yīng)在潔凈區(qū)（至少D級(jí)）完成，生產(chǎn)操作過程中應(yīng)關(guān)注衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)（如內(nèi)毒素、微生物限度等）的控制。7.4.1干燥通過特定設(shè)備去除（如冷凍干燥、減壓干燥、噴霧干燥等）濕物料中的濕分，獲得干燥物料。通過特定設(shè)備進(jìn)行粉碎、混合獲得均一的原料藥。7.4.3包裝采用恰當(dāng)?shù)陌b形式（該包裝形式應(yīng)能有效阻隔外界的污染，并經(jīng)過穩(wěn)定性考核研究）進(jìn)行內(nèi)外包裝。直接接觸原料藥/原液的包裝材料或容器，不應(yīng)對(duì)原料藥/原液的質(zhì)量產(chǎn)生影響。最小包裝單元的包裝上，應(yīng)印制或貼有標(biāo)簽，標(biāo)簽應(yīng)符合原料藥的標(biāo)簽要求。如產(chǎn)品為原液，則不包括干燥、破碎、混合步驟。7.5.1人員管理和操作人員應(yīng)具有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)定期接受相關(guān)法律法規(guī)、技術(shù)規(guī)范和專業(yè)知識(shí)的培訓(xùn)，并建立個(gè)人培訓(xùn)、健康檔案。生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量授權(quán)人應(yīng)具有微生物、生物學(xué)、免疫學(xué)、藥學(xué)、生物制藥、生物化學(xué)等相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)。從事供應(yīng)商審計(jì)的人員，應(yīng)了解動(dòng)物種屬、飼養(yǎng)、屠宰、檢驗(yàn)檢疫、采集及其原材料貯存和運(yùn)輸?shù)确矫娴南嚓P(guān)知識(shí)。7.5.2廠房、設(shè)施與設(shè)備生產(chǎn)環(huán)境、廠房設(shè)施與設(shè)備應(yīng)能夠最大限度降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)能夠有效防止昆蟲或其他動(dòng)物進(jìn)入。結(jié)合產(chǎn)品潛在風(fēng)險(xiǎn)、不同生產(chǎn)階段的工藝要求與特點(diǎn)、外部環(huán)境狀況等設(shè)計(jì)公用系統(tǒng)。病毒滅活步驟前、后的工藝步驟，所用生產(chǎn)設(shè)備不能交叉混用。6DB32/T4555—20238病毒安全性控制8.1病毒去除/滅活8.1.1工藝驗(yàn)證去除/滅活病毒的生產(chǎn)工藝應(yīng)有效并經(jīng)過驗(yàn)證。當(dāng)生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)重新評(píng)估驗(yàn)證的適用性，必要時(shí)（如涉及病毒滅活工藝步驟及參數(shù)發(fā)生改變時(shí)）應(yīng)重新進(jìn)行驗(yàn)證。病毒滅活/去除驗(yàn)證研究可采用模擬生產(chǎn)工藝（縮小的工藝）的方法，盡量設(shè)計(jì)與實(shí)際生產(chǎn)工藝相關(guān)且合理的病毒滅活/去除研究試驗(yàn)方案，尤其是有效的生產(chǎn)工藝步驟。模擬的工藝在試驗(yàn)參數(shù)及控制條件方面，應(yīng)與實(shí)際工藝嚴(yán)格保持一致。對(duì)于經(jīng)過驗(yàn)證的病毒滅活步驟的工藝參數(shù)（溫度、時(shí)間、膜型號(hào)和規(guī)格、滅活劑種類和濃度等）和產(chǎn)品驗(yàn)證時(shí)的其他條件（溶液的pH、離子濃度、蛋白濃度、保護(hù)劑種類和濃度等應(yīng)作為關(guān)鍵工藝參數(shù)加以嚴(yán)格控制，必須維持在驗(yàn)證時(shí)確定的許可范圍內(nèi)。8.1.2方法選擇有效工藝步驟包括但不限于以下方法：巴斯德消毒法、低pH孵放法、干熱滅活法、有機(jī)溶劑處理法、納米膜過濾法、層析法。以上方法應(yīng)用于具體產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)針對(duì)潛在污染病毒的特點(diǎn)進(jìn)行選擇和組合，并結(jié)合品種的實(shí)際工藝條件進(jìn)行驗(yàn)證。生產(chǎn)工藝中至少應(yīng)包含從機(jī)制上可以互補(bǔ)的兩種有效工藝步驟。如巴斯德消毒法與低pH孵放法，有機(jī)溶劑處理法和干熱滅菌法等聯(lián)合步驟。如采用納米膜過濾法，可以將其作為有效工藝步驟之一，但不能單獨(dú)使用，應(yīng)將其與其他滅活工藝步驟聯(lián)合，如巴斯德消毒法與納米膜過濾法、低pH孵放法與納米膜過濾方法等。8.2產(chǎn)品病毒污染的檢測(cè)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和具體生產(chǎn)情況綜合分析的結(jié)果，設(shè)計(jì)并選擇適宜的潛在污染病毒控制方法，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)宜盡可能采用先進(jìn)的技術(shù)和方法，以提高病毒檢出率。病毒檢測(cè)為陰性的，并不能完全證明無病毒污染，應(yīng)排除樣品取樣量不足、取樣方法不對(duì)、病毒含量低于檢測(cè)方法的靈敏度，或檢測(cè)方法不適用等導(dǎo)致病毒檢測(cè)結(jié)果陰性的情況。對(duì)于工藝過程去除病毒污染的能力，需通過工藝驗(yàn)證證明。病毒污染檢測(cè)，也可委托具有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。檢出病毒污染的中間品不能用于進(jìn)一步加工制備，成品不能放行，同時(shí)應(yīng)查找并確認(rèn)污染來源，采取適當(dāng)?shù)姆揽卮胧?原料藥/原液質(zhì)量控制9.1性狀根據(jù)樣品特征和要求進(jìn)行準(zhǔn)確描述，包括顏色、外形、氣味等。9.2鑒別對(duì)于多組分生化藥，鑒別項(xiàng)目宜盡可能對(duì)所含組分進(jìn)行特征性鑒別，如果組成過于復(fù)雜，應(yīng)至少明確所含的起藥效的主要成分。如對(duì)于多肽類藥物，可采用指紋圖譜的方法控制各多肽的種類及與主成分的相對(duì)含量；對(duì)于肝素等多糖類藥物，可采用生物學(xué)活性進(jìn)行鑒別。7DB32/T4555—20239.3生物活性采用生物學(xué)方法或酶學(xué)方法等對(duì)原料藥/原液中特定成分進(jìn)行測(cè)定。參照《中國(guó)藥典》（2020年版）和國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)原料藥/原液的特性制定相應(yīng)的生物活性測(cè)定方法，并對(duì)相應(yīng)的測(cè)定方法進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證確保其適用性。9.4雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)原材料的來源，充分評(píng)估原材料中潛在的雜蛋白、核酸、多糖、脂質(zhì)等特有雜質(zhì)，并給出相應(yīng)的限度范圍。9.5純度應(yīng)根據(jù)不同原理的方法，充分評(píng)價(jià)原料藥/原液純度，保證質(zhì)量一致性。9.6微生物限度應(yīng)參考《中國(guó)藥典》（2020年版）和國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定相應(yīng)的微生物限度，對(duì)需氧菌、霉菌、酵母菌和控制菌，如大腸埃希菌、沙門