關節(jié)炎診斷與治療

關節(jié)炎的鑒別診療與內科治療廣州中山醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內科風濕免疫專科楊岫巖關節(jié)疼痛是很常見的臨床癥狀，極少人一生中未感受過關節(jié)疼痛，它是風濕病的主要體現之一。因為相當多臨床醫(yī)生未系統(tǒng)地學習風濕病學知識，以致無法鑒別多種關節(jié)炎，錯誤地只將其簡樸地分為“風濕性”和“類風濕性”兩類，把許多骨關節(jié)炎、強直性脊柱炎誤診為“風濕性”關節(jié)炎（風濕熱），甚至錯誤地長久予以注射長久有效青霉素。下面首先從癥狀學特征、試驗室以及放射檢驗的角度，討論關節(jié)炎的鑒別診療。然后再討論關節(jié)炎，尤其是類風濕關節(jié)炎的內科治療。癥狀學特征晨僵現象:有明顯晨僵者，往往提醒為炎癥性，多與本身免疫有關；骨關節(jié)炎多無晨僵，少數出現繼發(fā)性滑膜炎或特殊類型的骨關節(jié)炎也可有晨僵，但晨僵時間短暫，一般不超出30分鐘。關節(jié)腫脹關節(jié)腫脹提醒疾病活動期。按壓有波動感提醒關節(jié)腔積液。手指關節(jié)按壓柔韌感提醒滑膜增厚，關節(jié)腫脹見于多種炎癥性關節(jié)病變；腫脹和壓痛部位在關節(jié)的邊沿或上下方，提醒肌腱骨附著點炎癥，是血清陰性脊柱關節(jié)病的特征。疼痛特點及連續(xù)時間夜間加重提醒有炎癥性或神經性疼痛，如類風濕關節(jié)炎、血清陰性型脊柱關節(jié)病、骨關節(jié)的繼發(fā)性滑膜炎、痛風、化膿性關節(jié)炎、骨轉移癌、骨腫瘤等?；顒雍蟀Y狀減輕，提醒本身免疫介導的風濕病?；顒雍蟀Y狀加重，則多是骨關節(jié)炎和非風濕病性骨關節(jié)疼痛。關節(jié)腫痛超出6周者，多考慮侵蝕性的風濕病，如類風濕關節(jié)炎、血清陰性型脊柱關節(jié)病，也需排除腫瘤和感染性關節(jié)炎；反應性關節(jié)炎和繼發(fā)滑膜炎的骨關節(jié)炎關節(jié)腫脹多連續(xù)1-3周，嚴重者也可超出6周；風濕熱的關節(jié)痛多呈游走性；紅斑狼瘡的關節(jié)疼痛可為固定性，也可呈游走性，但極少出現骨質破壞。年齡與性別青少年男女注意風濕熱，青少年男性多注意強直性脊柱炎；青壯年女性多注意系統(tǒng)性紅斑狼瘡，青壯年男性多注意瑞特綜合征；中年男性痛風常見，中老年女性骨關節(jié)炎常見；40歲后來起病極少強直性脊柱炎；生育年齡女性極少痛風。病變部位中軸骨關節(jié)累及脊柱的風濕病主要是:血清陰性型脊柱關節(jié)?。还顷P節(jié)炎；等等。強直性脊柱炎主要是下腰部、頸部疼痛，頸椎腰椎受累體現為頸部活動和彎腰受限；外周大關節(jié)，尤其是下肢大關節(jié)也經常受累，并常造成誤診；骶髂關節(jié)損害是強直性脊柱炎的早期體現、確診條件和鑒別診療的關鍵；基本病理變化是肌腱骨附著點炎癥。脊柱的骨關節(jié)炎：放射學常顯示骨質增生或椎間盤變性，除局部癥狀外，常刺激神經引起坐骨神經痛、肩或手部放射性疼痛、頭痛等。其他：外傷等也常引起脊柱病變，如椎間盤脫出、壓縮性骨折等。少見的脊柱疼痛病因涉及脊椎結核、腫瘤、骨髓炎等，一般有原發(fā)病的相應體現。手部關節(jié)最常見的是類風濕關節(jié)炎其次是骨關節(jié)炎其他：銀屑病關節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、瑞特綜合征、痛風、肺性骨關節(jié)病等也常累及手部骨關節(jié)。類風濕關節(jié)炎：

滑膜炎→疼痛壓痛→腫脹→畸形→功能障礙RA的靶關節(jié)--RA主要侵及周圍小關節(jié)和大關節(jié)，以近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)和腕關節(jié)最常見，幾乎全部RA病人均或遲或早會累及這三組關節(jié)中的至少一組，我們將這三組關節(jié)稱為RA的靶關節(jié)。其他依次為足、肘、肩、踝、膝、頸、顳頜及髖關節(jié)等。呈對稱性多關節(jié)炎。急性發(fā)作期，呈現程度不一的紅、腫、熱、痛和功能障礙。關節(jié)炎遷延不愈或反復發(fā)作，可形成關節(jié)畸形，如鵝頸畸形、尺側偏斜、鈕扣花畸形等。手部關節(jié)骨關節(jié)炎：遠端指間關節(jié)（Heberden結節(jié)）近端指間關節(jié)（Bouchard結節(jié)）第一腕掌關節(jié)極少累及掌指關節(jié)和整個腕關節(jié)；銀屑病關節(jié)炎：常累及遠端指間關節(jié)，但多伴有甲周皮膚或指甲的損害，全身皮膚也或多或少可找到經典的銀屑病的皮膚變化；其他：系統(tǒng)性硬化癥、瑞特綜合征、痛風、肺性骨關節(jié)病等也常累及手部骨關節(jié)。下肢大關節(jié)青少年男性下肢大關節(jié)不明原因腫痛，而局部X線檢驗陰性者，應注意強直性脊柱炎，提議檢驗骶髂關節(jié)。髖關節(jié)最常引起髖關節(jié)病變的是強直性脊柱炎，因為圓韌帶附著于股骨頭，所以髖關節(jié)是強直性脊柱炎最常侵蝕的外周關節(jié)，而且輕易造成殘廢；后期的類風濕關節(jié)炎也常損害髖關節(jié)。激素治療等原因可引起股骨頭壞死。髖關節(jié)是繼胸椎之后骨關節(jié)結核的好發(fā)部位。膝關節(jié) 膝關節(jié)疼痛很常見，幾乎全部關節(jié)疾病都可累及膝關節(jié)，臨床上應根據所伴隨的多種特征加以鑒別。老年的膝關節(jié)疼痛，最常見于骨關節(jié)炎；青少年膝關節(jié)疼痛，需注意強直性脊柱炎。踝關節(jié)和足跟多種風濕病都可累及踝關節(jié)。足跟的骨刺樣疼痛在中老年考慮骨質增生；在青少年考慮強直性脊柱炎。跖趾關節(jié)第一跖趾關節(jié)紅腫熱痛應考慮痛風。當代女性的第一跖趾關節(jié)疼痛考慮骨關節(jié)炎。類風濕關節(jié)炎、瑞特綜合征、銀屑病關節(jié)炎等也常引起足趾小關節(jié)損害。強直性脊柱炎骶髂關節(jié)的放射學檢驗是診療強直性脊柱炎的必須條件。值得注意的是，早期AS雖然有明顯的腰部、頸部、膝關節(jié)、踝關節(jié)癥狀，但這些部位多無異常放射學變化；而有放射學變化的骶髂關節(jié)炎，卻極少成為病人的主訴。類風濕關節(jié)炎與強直性脊柱炎不同，放射學的骨關節(jié)變化只是類風濕關節(jié)的診療指標之一，而不是必備條件。定時X線檢驗有利于了解病變的進展，客觀評價療效。關節(jié)炎的內科治療主要原則以類風濕關節(jié)炎為代表的關節(jié)侵蝕性結締組織病以系統(tǒng)性紅斑狼瘡為代表的非侵蝕性結締組織病以骨關節(jié)炎為代表的退行性病變以痛風為代表的代謝性關節(jié)病變類風濕關節(jié)炎的內科治療70年代此前，用藥混亂，無章可循；70年代后期形成了“金字塔”治療模式；80年代“金字塔”策略被覺得是最合理的RA治療方案；1989年“金字塔”治療模式受到抨擊，；應該早期聯合使用慢作用藥和免疫克制劑，已逐漸成為全球風濕病學家的共識。非甾體類抗炎藥非傾向性COX克制劑：雙氯芬酸，布洛芬傾向性COX-2克制劑：美洛昔康，萘丁美酮，尼美舒利特異性COX-2克制劑：塞來昔布,羅非昔布一種劃時代的

非甾體抗炎藥

——西樂葆（Celebrex）

抗炎鎮(zhèn)痛藥的幾種里程碑：用楊柳樹皮提取的水楊甙治療關節(jié)炎已超出223年的歷史。乙?；畻钏幔ò⑺酒チ郑┮惨言谂R床應用了123年。1948年，第一種非水楊酸類非甾體抗炎藥（NSAIDs）保泰松問世。今后，有許多抗炎作用較強的NSAIDs，如布洛芬、雙氯芬酸等上市。抗炎鎮(zhèn)痛藥的幾種里程碑：1971年，VaneJR等提出環(huán)氧化酶（COX）理論，解釋了NSAIDs的作用機制。但這個理論使抗炎鎮(zhèn)痛效果與胃腸道反應等副反應混在一起，均由克制COX所致。23年后的1991年，試驗室的研究發(fā)覺COX存在不同的異構體，從而提出了COX異構體的新理論，這個理論揭示了NSAIDs之間的內在區(qū)別?？寡祖?zhèn)痛藥的幾種里程碑：今后，有許多藥物企業(yè)和科研機構研究針對COX-2的克制劑。1996年，我們在《中華內科雜志》第12期，以“非甾體抗炎藥與環(huán)氧化酶異構體”為題目，首先在國內簡介了環(huán)氧化酶異構體理論?？寡祖?zhèn)痛藥的幾種里程碑：環(huán)氧化酶異構體理論被提出后來，第一種針對該理論研制的NSAID，真正的COX-2克制劑——西樂葆于1998年12月，取得美國FDA的認可。2023年底進入中國市場。所以，能夠說西樂葆是NSAIDs歷史上的又一種里程碑?；ㄉ南┧岘h(huán)氧化酶前列腺素X炎癥、疼痛維護腎及血小板功能保護胃、十二指腸粘膜抗炎鎮(zhèn)痛胃腸毒性腎毒性既有的NSAID{老式NSAID的作用機制：針對NSAIDs的副作用，數年來一直著眼于：胃腸道方面：腸溶片、緩釋劑、前藥、與米索前列醇混合為復方制劑等，試圖經過變化劑型，降低副作用，但均難于防止藥物經體循環(huán)到達胃粘膜產生副反應。腎臟方面：舒林酸以非活性的產物經腎臟排泄，減輕腎毒性，其他沒有措施。血小板：只能在藥物闡明書上告戒慎用。環(huán)氧化酶異構體理論環(huán)氧化酶存在2個異構體：一種為構建型，稱COX-1另一種為誘導型，稱COX-2 花生四烯酸COX-1(基礎性)COX-2(誘導性)胃腸道腎血小板發(fā)炎部位

巨噬細胞滑膜細胞內皮細胞(--)NSAID非甾體抗炎藥前列腺素前列腺素抗炎藥的新目的：COX-2糖皮質激素(封閉mRNA的體現)(--)COX-2特異性克制劑X在120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷花生四烯酸前列腺素AdaptedfromKurumbailetal,1996N-端COX-1：前列腺素的產生10/9/2023親水的「側袋」N-端C-端活性片斷CSI親水的磺胺基與“側袋”內的513位精氨酸、90位組氨酸形成氫鍵CSI構造中的苯基與疏水的「通道」結合在120位置的精氨酸(Arginine)AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-2：前列腺素的產生花生四烯酸前列腺素10/9/2023COX-1N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結合C-端活性片斷COX-2N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結合C-端活性片斷老式NSAID的羧基端與COX-1和COX-2在120位的精氨酸結合AdaptedfromKurumbailetal,1996花生四烯酸老式NSAID：無選擇性克制COX-1和COX-2花生四烯酸10/9/2023Penningetal,J.Med.Chem.40:1347,1997NNH3CCF3SNH2OO能夠與COX-2親水「側袋」接合的磺胺側鏈能夠和疏水「通道」接合的甲苯基沒有能夠和COX-1120位精氨酸結合的羧基末端塞來昔布(Celecoxib)：

一種以目的構造為設計基礎的“COX-2特異性克制劑”C-端活性片斷花生四烯酸前列腺素化學構造中較大的磺胺側鏈阻礙CSI進入COX-1的通道化學構造沒有能夠與120位精氨酸結合的羧基COX-2特異性克制劑與COX-1親水的「側袋」N-端C-端活性片斷CSI親水的磺胺基與“側袋”內的513位精氨酸、90位組氨酸形成氫鍵CSI構造中的苯基與疏水的「通道」結合花生四烯酸在120位置的精氨酸(Arginine)磺胺端側鏈與親水側袋緊密結合

AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-2特異性克制劑與COX-210/9/2023WHO最新藥物ATC分類WHO近來認定了新一類的抗炎藥NSAIDs的亞類：M01AH

COX-2特異性克制劑=“COXIBS”(昔布類)塞來昔布(Celecoxib)──第一種昔布類藥物(coxib)，排名為：M01AH01西樂葆：第一種真正的COX-2特異性克制劑，在治療劑量時只特異性克制COX-2，不克制COX-1治療骨關節(jié)炎的疼痛與最大劑量的雙氯芬酸的療效相同治療類風濕關節(jié)炎的疼痛和炎癥與最大劑量的雙氯芬酸的療效相同降低老式NSAID潰瘍并發(fā)癥的年發(fā)生率達8倍良好的胃腸道耐受性不增長高血壓和外周水腫的發(fā)生率可與大多數藥物(涉及低劑量阿司匹林)同步使用類固醇激素具有較強的抗炎作用，只要正確使用，不但可防止副反應，而且是治療RA良藥。進展侵蝕型RA治療早期能夠用小劑量中效激素。潑尼松，10mg，每日1次，上午8時頓服。激素必須與免疫克制劑或慢作用藥聯合使用，作為過分性用藥。不合理使用激素長久大劑量激素，副作用超出病變本身。全身性使用長久有效或超長久有效激素，易造成下丘腦－垂體－腎上腺皮質軸的過分克制，使后來減藥停藥困難。不合理使用激素涉及：長時期使用中檔以上劑量潑尼松，長時期使用地塞米松，反復肌肉注射泰必治（地塞米松+保太松）、康寧克通A、得寶松等。甲氨喋呤推薦治療劑量每七天7.5-15mg；已被認同為治療RA的一線藥；采用聯合化療者，常以MTX為基礎；治療早期注意胃腸道反應、粘膜糜爛；長久用藥注意檢測肝功能；少見的副作用：MTX肺炎、神經系統(tǒng)克制、白細胞下降、巨幼細胞性貧血、感染等，補充葉酸可降低副作用。來氟米特新型的抗風濕藥；第一種以類風濕關節(jié)炎為適應癥上市的慢作用藥；主要克制嘧啶合成；能夠與MTX等免疫克制劑聯合使用；主要副作用是腹瀉，及食欲下降，惡心嘔吐；使用方法：20mg，qd，胃腸道反應者可減為10mg，qd柳氮磺胺吡啶劑量每日2-4g，肝臟慢乙酰化者只需小劑量，不然會出現明顯胃腸道反應。其他常見副作用涉及頭暈、全身不適等；少見的副作用主要是特異性的超敏反應，且后來忌用；少數男性出現臨時不育癥，停藥可恢復。在九十年代，在治療RA的慢作用藥中，SASP逐漸增多，而金制劑和青霉胺逐漸降低。但近兩年似有降溫的趨勢?？汞懰幧婕奥揉土u氯喹推薦劑量：每日氯喹250mg 每日羥氯喹200-400mg，起效后逐漸減至維持劑量：氯喹250mg或羥氯喹200mg，每七天2-3次。服藥前和服藥期間需每3-6個月作一次眼科檢驗，若發(fā)覺視野變化，必須停藥。雷公藤制劑具有抗炎和免疫克制作用，對關節(jié)炎具有明顯的療效。療效僅次于MTX，比其他慢作用藥強。但具有較明顯的性腺克制的副作用。其他副作用涉及胃腸道反應、肝功能損害、白細胞下降等。雷公藤多甙，每日30-60mg，分3次口服?；鸢鸦ǜ?，每次4-5片，每日3次；環(huán)孢霉素A劑量每日3-5mg/kg，分2次口服。治療RA的二線免疫克制劑或與MTX聯合用藥。注意肝、腎功能及高血壓、高尿酸血癥、高血鉀等。檢測血藥濃度，雙手震顫提醒需要減藥。長久用藥可出現毛發(fā)增多、色素從容、容貌變化等。治療方案RA是異質性疾病，治療必須高度個體化。良性自限型只需用NSAIDS和（或）羥氯喹，活動期可加用MTX；進展侵蝕型則需要MTX、小劑量激素和其他SAARDs聯合化療；病情緩解后，根據病人的耐受性，選用1-2種SAARDs，小劑量長久維持，使疾病長久處于緩解或低活動狀態(tài)。聯合化療MTX+雷公藤制劑 根據我們的經驗，這組聯合用藥具有很好的療效和較少的副作用，是我們科常用的治療RA的方案。但是注意性腺克制。MTX+來氟米特

是較佳