藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)可靠性管理

藥物生產(chǎn)數(shù)據(jù)可靠性管理22

主要內(nèi)容數(shù)據(jù)可靠性的定義數(shù)據(jù)可靠性提出的背景數(shù)據(jù)可靠性的范圍數(shù)據(jù)可靠性的危害數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求數(shù)據(jù)可靠性常見缺陷數(shù)據(jù)可靠性檢驗(yàn)措施33數(shù)據(jù)可靠性的定義數(shù)據(jù)可靠性是指貫穿整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期的數(shù)據(jù)采集是完整的、一致的和精確的程度。所搜集的數(shù)據(jù)應(yīng)該是可歸屬的，清楚的，同步統(tǒng)計(jì)的，原始的或真實(shí)副本，而且精確的。保障數(shù)據(jù)可靠性需要合適的質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)，涉及遵守合理的科學(xué)原則和良好文件規(guī)范。

44數(shù)據(jù)可靠性的定義55數(shù)據(jù)可靠性提出的背景國(guó)際形勢(shì)的需要注冊(cè)核查凸顯數(shù)據(jù)不可靠藥害事件頻發(fā)的首因藥物安全監(jiān)管的有力抓手6數(shù)據(jù)可靠性的危害在產(chǎn)品生命周期的不同階段，會(huì)帶來不同形式的風(fēng)險(xiǎn)；數(shù)據(jù)可靠性問題出現(xiàn)的越早，危害越大。產(chǎn)生數(shù)據(jù)可靠性問題的原因不同，也會(huì)帶來不同程度的風(fēng)險(xiǎn)。7數(shù)據(jù)可靠性的危害數(shù)據(jù)造假騙取產(chǎn)品上市

?

臨床數(shù)據(jù)造假?

藥學(xué)資料造假8數(shù)據(jù)可靠性的危害生產(chǎn)環(huán)節(jié)修改數(shù)據(jù)直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量

?

不合格數(shù)據(jù)篡改為合格?

選擇性使用數(shù)據(jù)?

憑空編造數(shù)據(jù)案例：欣弗事件（克林霉素磷酸酯注射液）9數(shù)據(jù)可靠性的危害對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來潛在隱患

?計(jì)算機(jī)系統(tǒng)權(quán)限設(shè)臵?審計(jì)追蹤功能?補(bǔ)簽統(tǒng)計(jì)10數(shù)據(jù)可靠性的危害質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

?在生產(chǎn)和質(zhì)控過程中，將不合格的數(shù)據(jù)篡改為合格，隱瞞不合格的數(shù)據(jù)選擇合格的數(shù)據(jù)報(bào)告，或者憑空編造數(shù)據(jù)，這些直接反應(yīng)產(chǎn)品屬性(或產(chǎn)品質(zhì)量)的數(shù)據(jù)一旦有問題，將直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量。11數(shù)據(jù)可靠性的危害合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)

?有關(guān)程序設(shè)臵不當(dāng)，做法的合規(guī)性不夠，不足以確保其數(shù)據(jù)的可靠性，為產(chǎn)品質(zhì)量帶來潛在隱患。12數(shù)據(jù)可靠性的危害決策風(fēng)險(xiǎn)

?監(jiān)管者對(duì)企業(yè)和產(chǎn)品的科學(xué)判斷，是建立在企業(yè)誠(chéng)信基礎(chǔ)上的。?監(jiān)管者看到的絕大多數(shù)材料都是企業(yè)提供的，假如這部分材料的數(shù)據(jù)存在完整性問題，那么對(duì)于產(chǎn)品有效性、安全性、質(zhì)量穩(wěn)定性等全部的評(píng)估都是毫無意義的，甚至是錯(cuò)誤的。13

13數(shù)據(jù)可靠性范圍（一）注冊(cè)環(huán)節(jié)最初的工藝設(shè)計(jì)、質(zhì)量原則起草、生物等效性試驗(yàn)等的數(shù)據(jù)。14

14數(shù)據(jù)可靠性范圍（一）注冊(cè)環(huán)節(jié)1、處方探索統(tǒng)計(jì)：涉及處方篩選過程和篩選過程所做的檢測(cè)及圖譜等。2.質(zhì)量研究統(tǒng)計(jì)：涉及質(zhì)量原則的建立和驗(yàn)證，以及穩(wěn)定性試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)等。3、儀器設(shè)備使用統(tǒng)計(jì)：液相、氣相、天平、紫外等儀器的使用統(tǒng)計(jì)，設(shè)備使用統(tǒng)計(jì)等。15

15數(shù)據(jù)可靠性范圍（一）注冊(cè)環(huán)節(jié)4、工藝及處方研究是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)合、設(shè)備和儀器。5、樣品批量生產(chǎn)過程中是否制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)的內(nèi)容是否一致。16

16數(shù)據(jù)可靠性范圍（二）物料環(huán)節(jié)物料是藥物生產(chǎn)的第一步，是源頭，從物料供給商審計(jì)到物料的購(gòu)進(jìn)、驗(yàn)收、入庫(kù)、領(lǐng)用等環(huán)節(jié)，都會(huì)產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)的可靠性對(duì)藥物的生產(chǎn)有著較大的影響。17

17數(shù)據(jù)可靠性范圍（二）物料環(huán)節(jié)1、物料的購(gòu)入票據(jù)、隨貨同行（清單）所載的數(shù)量、批號(hào)、購(gòu)入時(shí)間與入庫(kù)賬目的一致性；2、取樣統(tǒng)計(jì)所載信息的一致性；3、貨位卡顯示信息與檢驗(yàn)、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)顯示信息的一致性；4、計(jì)算系統(tǒng)的管理，權(quán)限的設(shè)置等。（手工賬目與電子數(shù)據(jù)的符合性）18

18數(shù)據(jù)可靠性范圍（三）生產(chǎn)環(huán)節(jié)生產(chǎn)過程中的數(shù)據(jù)也是追溯藥物質(zhì)量的關(guān)鍵，從生產(chǎn)指令到物料的領(lǐng)取、投料、物料平衡、成品入庫(kù)、潔凈度監(jiān)測(cè)、工藝驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等產(chǎn)生的一系列數(shù)據(jù)是否真實(shí)，一樣是數(shù)據(jù)可靠性的關(guān)注點(diǎn)。19

19數(shù)據(jù)可靠性范圍（三）生產(chǎn)環(huán)節(jié)關(guān)注點(diǎn)：1、藥物生產(chǎn)處方及處方量是否與工藝規(guī)程一致，是否添加了處方之外的物料；2、滅菌條件及過程的一致性；3、批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)和批包裝統(tǒng)計(jì)中原料、關(guān)鍵輔料、直接接觸藥物的包裝材料、標(biāo)簽等實(shí)際用量或?qū)嶋H產(chǎn)量的數(shù)據(jù)起源，損耗的起源；20

20數(shù)據(jù)可靠性范圍（三）生產(chǎn)環(huán)節(jié)關(guān)注點(diǎn)：4、無菌藥物藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時(shí)間間隔，非無菌液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等過程在要求時(shí)間完畢；5、中藥提取的條件；6、物料流轉(zhuǎn)臺(tái)帳是否齊全并可追溯；7、生產(chǎn)設(shè)備是否在生產(chǎn)工藝要求的參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)營(yíng)；8、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的管理設(shè)置等。21

21數(shù)據(jù)可靠性范圍（四）檢驗(yàn)環(huán)節(jié)檢驗(yàn)環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)較多，涉及到原輔料、藥包材的進(jìn)廠檢驗(yàn)，水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證與日常監(jiān)測(cè)，成品的檢驗(yàn)，穩(wěn)定性考察等方面，在數(shù)據(jù)可靠性方面關(guān)注的更多。22

22數(shù)據(jù)可靠性范圍（四）檢驗(yàn)環(huán)節(jié)關(guān)注點(diǎn)：1、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的管理權(quán)限，方式措施等；2、原則品對(duì)照品購(gòu)進(jìn)、儲(chǔ)存、使用等發(fā)票\數(shù)量\批號(hào)等信息的一致性；3、多種檢驗(yàn)儀器的圖譜、使用統(tǒng)計(jì)、臺(tái)賬等有關(guān)信息的一致性；4、檢驗(yàn)人員的技術(shù)水平及檢驗(yàn)措施掌握的熟練程度等。23

23數(shù)據(jù)可靠性范圍（五）職能科室在藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理中，生產(chǎn)、質(zhì)量、工程、人事、辦公室、財(cái)務(wù)等部門只要與藥物生產(chǎn)的某個(gè)環(huán)節(jié)有關(guān)聯(lián)，會(huì)產(chǎn)生對(duì)藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理有聯(lián)絡(luò)的數(shù)據(jù)，也是數(shù)據(jù)可靠性要求的范圍。尤其是使用計(jì)算化管理的科室。對(duì)于不規(guī)范的企業(yè)，生產(chǎn)、質(zhì)量、工程、人事、辦公室等部門責(zé)任人的材料及計(jì)算機(jī)更輕易發(fā)覺問題。

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24數(shù)據(jù)可靠性范圍（六）其他

如鍋爐房、門衛(wèi)室等。（飛行檢驗(yàn)一定要看）25

25數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求一、國(guó)際：1、21CFRpart11：（美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)（CFR），第21篇“食品與藥物”的第11部分）電子統(tǒng)計(jì)及電子署名。A、數(shù)據(jù)管理（1）確保產(chǎn)生人們易讀的和適合FDA檢驗(yàn)、回憶、和拷貝的電子形式的精確的、完整的統(tǒng)計(jì)的副本。（2）統(tǒng)計(jì)的保護(hù)以使統(tǒng)計(jì)能夠在整個(gè)的保存期內(nèi)是精確的和易于檢索的。26

26數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求1、21CFRpart11：B、審計(jì)跟蹤（1）使用安全的、計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的、時(shí)間印記的審核跟蹤以便獨(dú)立地統(tǒng)計(jì)操作者登錄和建立、修改、或刪除電子統(tǒng)計(jì)的行為的日期和時(shí)間。統(tǒng)計(jì)的變化不能使先前的統(tǒng)計(jì)信息被覆蓋。（2）必要時(shí)，使用操作系統(tǒng)檢驗(yàn)以加強(qiáng)進(jìn)程和事件排序。27

27數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求1、21CFRpart11：C、禁止非法輸入和數(shù)據(jù)篡改（權(quán)限分級(jí)）（1）經(jīng)過授權(quán)個(gè)人顧客以限制系統(tǒng)的登錄。（2）登錄權(quán)限由專人管理。（3）操作人員根據(jù)作業(yè)內(nèi)容劃分等級(jí)。28

28數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求1、21CFRpart11：D、在系統(tǒng)文件方面利用合適的控制涉及：（1）系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)和維護(hù)方面使用的文件有足夠的控制。（2）修訂和變化控制程序以保持一種以時(shí)間順序產(chǎn)生和修改的系統(tǒng)文件的審核跟蹤。29

29數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求2、MHRA（英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：“數(shù)據(jù)可靠性工業(yè)指南”（2023.1公布）(1)基本要求數(shù)據(jù)必須符合ALCOA原則：A--可追蹤至產(chǎn)生數(shù)據(jù)的人L--清楚、在數(shù)據(jù)的整個(gè)生命周期內(nèi)均能夠取得，必要時(shí)能永久保存(如長(zhǎng)達(dá)30年）C--同步O--原始（或真實(shí)復(fù)制）:可根據(jù)原始數(shù)據(jù)對(duì)數(shù)據(jù)生產(chǎn)的整個(gè)活動(dòng)進(jìn)行重現(xiàn)A--精確性30

30數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求2、MHRA（英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(2)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)顧客權(quán)限管理a、應(yīng)全方面使用進(jìn)入權(quán)限控制的功能，并確保人員只具有與完畢其工作職能相當(dāng)?shù)牟僮鳈?quán)限。b、有不同的個(gè)人權(quán)限登錄層級(jí)，并確保取得有關(guān)顧客進(jìn)入級(jí)別的歷史信息。c、不能接受采用相同登錄名和密碼。d、系統(tǒng)管理員權(quán)限應(yīng)根據(jù)組織機(jī)構(gòu)的規(guī)模和屬性而限于至少人數(shù)。31

31數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求2、MHRA（英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(3)審計(jì)追蹤a、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)用于捕獲、處理、報(bào)告或存儲(chǔ)原始數(shù)據(jù)，系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)能保持提供全方面審計(jì)追蹤功能，能顯示保存之前的原始數(shù)據(jù)與對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行的全部更改，能顯示做這些更改的人、時(shí)間和理由等統(tǒng)計(jì)。b、顧客不應(yīng)具有修訂或關(guān)閉審計(jì)追蹤的能力。32

32數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求2、MHRA（英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(3)審計(jì)追蹤c、審計(jì)追蹤審核應(yīng)是日常數(shù)據(jù)審核/同意過程的一部分，一般由生產(chǎn)數(shù)據(jù)的操作區(qū)域（如試驗(yàn)室）來實(shí)施，企業(yè)需要相應(yīng)的管理制度要求，審核要點(diǎn)為GMP有關(guān)性如有關(guān)數(shù)據(jù)創(chuàng)建、處理、修正和刪除等。33

33數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求2、MHRA（英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(3)審計(jì)追蹤d、QA應(yīng)抽查審核有關(guān)審計(jì)追蹤、原始數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)，作為自檢的一部分，來確保與數(shù)據(jù)管理方針/程序的現(xiàn)行符合性。e、對(duì)于沒有審計(jì)追蹤系統(tǒng)軟件，只要能達(dá)成EUGMP指南附錄11要求，能夠用紙質(zhì)追蹤統(tǒng)計(jì)來證明到達(dá)一樣目的，不然在2023年底前要升級(jí)軟件系統(tǒng)達(dá)成要求要求。34

34數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求2、MHRA（英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(4)數(shù)據(jù)審核需要一種描述對(duì)數(shù)據(jù)，涉及原始數(shù)據(jù)的審核和同意的程序，并有要求：a、數(shù)據(jù)審核必須涉及對(duì)有關(guān)元數(shù)據(jù)的審核，涉及審計(jì)追蹤。b、審計(jì)追蹤審核應(yīng)是日常數(shù)據(jù)審核/同意過程的一部分。c、QA也應(yīng)抽查審核有關(guān)審計(jì)追蹤、原始數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)，作為自檢的一部分35

35數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求2、MHRA（英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(4)數(shù)據(jù)審核d、審核必須進(jìn)行書面統(tǒng)計(jì)。e、假如數(shù)據(jù)審核發(fā)覺錯(cuò)誤或漏掉時(shí)應(yīng)采用的措施，對(duì)數(shù)據(jù)的修正或澄清應(yīng)符合GMP方式進(jìn)行，使用ALCOA原則，提供修正所涉及的原始統(tǒng)計(jì)的可見性和審計(jì)追蹤的追溯性。36

36數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求2、MHRA（英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(5)數(shù)據(jù)管理要求a、數(shù)據(jù)必須重建程序應(yīng)考慮數(shù)據(jù)關(guān)鍵性和法規(guī)要求。關(guān)鍵數(shù)據(jù)如上市許可申報(bào)數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性等要長(zhǎng)久保存；另至少有2-3年數(shù)據(jù)必須能夠及時(shí)恢復(fù)用于趨勢(shì)分析或現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)。37

37數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求2、MHRA（英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(5)數(shù)據(jù)管理要求b、對(duì)電子方式產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)能夠進(jìn)行紙質(zhì)或PDF格式保存，但必須顯示數(shù)據(jù)的留存過程，以涉及全部原始數(shù)據(jù)、源數(shù)據(jù)、有關(guān)審計(jì)追蹤和成果文件。經(jīng)過軟件/系統(tǒng)運(yùn)營(yíng)的設(shè)置標(biāo)精確認(rèn)，如LC分析措施、積分參數(shù)等。38

38數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求2、MHRA（英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(6)數(shù)據(jù)保存a、由紙質(zhì)形式生產(chǎn)的原始數(shù)據(jù)(或真實(shí)復(fù)制本）能夠采用如掃描方式保存，但需確保該復(fù)制的完整性并經(jīng)過確認(rèn)。B、數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)保存應(yīng)確保能保護(hù)統(tǒng)計(jì)被蓄意或無意篡改或丟失。39

39數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求2、MHRA（英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)）：(6)數(shù)據(jù)保存c、必須有安全控制來確保統(tǒng)計(jì)在整個(gè)保存期間的數(shù)據(jù)完整性，并在合適時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證。d、數(shù)據(jù)/統(tǒng)計(jì)存檔應(yīng)嚴(yán)格控制（落鎖），確保其不能在未被覺察和審計(jì)跟蹤的情況下被篡改或刪除。統(tǒng)計(jì)在整個(gè)保存期間內(nèi)能夠被恢復(fù)和讀取。40數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求3、WHO：2023年9月公布“WHO數(shù)據(jù)與統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理規(guī)范指南（草案）”數(shù)據(jù)完整性指南：良好的數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)規(guī)范41

41數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求4、FDA2023年4月14日美國(guó)FDA公布《數(shù)據(jù)可靠性和CGMP合規(guī)行業(yè)指南》（草案），幫助制藥企業(yè)確保數(shù)據(jù)完全、一致和精確。指南草案涉及有關(guān)數(shù)據(jù)完整性的18個(gè)問答，以及涉及藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）有關(guān)數(shù)據(jù)的術(shù)語定義。FDA覺得數(shù)據(jù)完整性問題是21CFR211要求的基本GMP問題，而不是新問題。ALCOA原則全部主要元素都在21CFR211中有其監(jiān)管根據(jù)。在指南中FDA對(duì)于每一條問答中的詳細(xì)要求都給出了CGMP條款參照。42

42數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求二、國(guó)內(nèi)：（一）《藥物管理法》第十條：除中藥飲片的炮制外，藥物必須按照國(guó)家藥物原則和國(guó)務(wù)院藥物監(jiān)督管理部門同意的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)必須完整精確。藥物生產(chǎn)企業(yè)變化影響藥物質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，必須報(bào)原同意部門審核同意。43

43數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（一）《藥物管理法》第十一條生產(chǎn)藥物所需的原料、輔料，必須符合藥用要求。第十二條藥物生產(chǎn)企業(yè)必須對(duì)其生產(chǎn)的藥物進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn);不符合國(guó)家藥物原則或者不按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥物監(jiān)督管理部門制定的中藥飲片炮制規(guī)范炮制的，不得出廠?！?4

44數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（二）GMP（2023年版）1、質(zhì)量體系第八條：質(zhì)量確保是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量確保系統(tǒng)，同步建立完整的文件體系，以確保系統(tǒng)有效運(yùn)營(yíng)。第十條藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求：(六)生產(chǎn)全過程應(yīng)該有統(tǒng)計(jì)，偏差均經(jīng)過調(diào)查并統(tǒng)計(jì)(七)批統(tǒng)計(jì)和發(fā)運(yùn)統(tǒng)計(jì)應(yīng)該能夠追溯批產(chǎn)品的完整歷史，并妥善保存、便于查閱。45

45數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（二）GMP（2023年版）2、文件復(fù)制第一百五十七條原版文件復(fù)制時(shí)，不得產(chǎn)生任何差錯(cuò);復(fù)制的文件應(yīng)該清楚可辨。46

46數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（二）GMP（2023年版）3、數(shù)據(jù)采集第一百六十條應(yīng)該盡量采用生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備自動(dòng)打印的統(tǒng)計(jì)、圖譜和曲線圖等，并標(biāo)明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號(hào)和統(tǒng)計(jì)設(shè)備的信息，操作人應(yīng)該簽注姓名和日期。47

47數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（二）GMP（2023年版）4、數(shù)據(jù)保存第一百六十二條每批藥物應(yīng)該有批統(tǒng)計(jì)，涉及批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)、批包裝統(tǒng)計(jì)、批檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)和藥物放行審核統(tǒng)計(jì)等與本批產(chǎn)品有關(guān)的統(tǒng)計(jì)。批統(tǒng)計(jì)應(yīng)該由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥物使用期后一年。質(zhì)量原則、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等其他主要文件應(yīng)該長(zhǎng)久保存。48

48數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（二）GMP（2023年版）4、數(shù)據(jù)保存批統(tǒng)計(jì)應(yīng)該由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥物使用期后一年。質(zhì)量原則、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等其他主要文件應(yīng)該長(zhǎng)久保存。49

49數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（二）GMP（2023年版）4、數(shù)據(jù)保存第一百六十三條用電子措施保存的批統(tǒng)計(jì)，應(yīng)該采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他措施進(jìn)行備份，以確保統(tǒng)計(jì)的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)便于查閱。50

50數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（二）GMP（2023年版）5、數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)第一百六十三條如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、攝影技術(shù)或其他可靠方式統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)資料，應(yīng)該有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程;統(tǒng)計(jì)的精確性應(yīng)該經(jīng)過核對(duì)。使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)該有統(tǒng)計(jì);應(yīng)該使用密碼或其他方式來控制系統(tǒng)的登錄;關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)該由別人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。5151數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（二）GMP（2023年版）5、數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)附錄11第十四條只有經(jīng)許可的人員才干進(jìn)入和使用系統(tǒng)。企業(yè)應(yīng)該采用合適的方式杜絕未經(jīng)許可的人員進(jìn)入和使用系統(tǒng)。應(yīng)該就進(jìn)入和使用系統(tǒng)制定授權(quán)、取消以及授權(quán)變更的操作規(guī)程。必要時(shí)，應(yīng)該考慮系統(tǒng)能統(tǒng)計(jì)未經(jīng)許可的人員試圖訪問系統(tǒng)的行為。對(duì)于系統(tǒng)本身缺陷，無法實(shí)現(xiàn)人員控制的，必須具有書面程序、有關(guān)統(tǒng)計(jì)本及有關(guān)物理隔離手段，確保只有經(jīng)許可的人員方能進(jìn)行操作。5252數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（二）GMP（2023年版）5、數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)第十六條計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)該統(tǒng)計(jì)輸入或確認(rèn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)人員的身份。只有經(jīng)授權(quán)人員，方可修改已輸入的數(shù)據(jù)。每次修改已輸入的關(guān)鍵數(shù)據(jù)均應(yīng)該經(jīng)過同意，并應(yīng)該統(tǒng)計(jì)更改數(shù)據(jù)的理由。應(yīng)該根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的成果，考慮在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中建立數(shù)據(jù)審計(jì)跟蹤系統(tǒng)，用于統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的輸入和修改以及系統(tǒng)的使用和變更。5353數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（二）GMP（2023年版）6、空白統(tǒng)計(jì)管理第一百七十三條原版空白的批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)應(yīng)該經(jīng)生產(chǎn)管理責(zé)任人和質(zhì)量管理責(zé)任人審核和同意。批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)該按照操作規(guī)程進(jìn)行控制并有統(tǒng)計(jì)，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)的復(fù)制件。5454數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（二）GMP（2023年版）6、空白統(tǒng)計(jì)管理第一百七十八條批包裝統(tǒng)計(jì)應(yīng)該有待包裝產(chǎn)品的批號(hào)、數(shù)量以及成品的批號(hào)和計(jì)劃數(shù)量。原版空白的批包裝統(tǒng)計(jì)的審核、同意、復(fù)制和發(fā)放的要求與原版空白的批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)相同5555數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（二）GMP（2023年版）7、主數(shù)據(jù)/基準(zhǔn)數(shù)據(jù)附錄11計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)第十八條對(duì)于電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)打印文稿同步存在的情況，應(yīng)該有文件明確要求以電子數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù)還是以紙質(zhì)打印文稿為主數(shù)據(jù)。5656數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（二）GMP（2023年版）8、統(tǒng)計(jì)謄寫第一百六十一條統(tǒng)計(jì)應(yīng)該保持清潔，不得撕毀和任意涂改。統(tǒng)計(jì)填寫的任何更改都應(yīng)該簽注姓名和日期，并使原有信息仍清楚可辨，必要時(shí)，應(yīng)該闡明更改的理由。統(tǒng)計(jì)如需重新謄寫，則原有統(tǒng)計(jì)不得銷毀，應(yīng)該作為重新謄寫統(tǒng)計(jì)的附件保存。5757數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（二）GMP（2023年版）另外：第四條企業(yè)應(yīng)該嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范，堅(jiān)持誠(chéng)實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為。58

58（二）GMP（2023年版）第一百六十五條統(tǒng)計(jì)應(yīng)留有數(shù)據(jù)填寫的足夠空格。統(tǒng)計(jì)應(yīng)及時(shí)填寫，內(nèi)容真實(shí)，筆跡清楚、易讀，不易擦掉。第一百六十六條應(yīng)盡量采用生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備自動(dòng)打印的統(tǒng)計(jì)、圖譜和曲線圖等，并標(biāo)明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號(hào)和統(tǒng)計(jì)設(shè)備的信息，操作人應(yīng)簽注姓名和日期。數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求59

59（二）GMP（2023年版）第一百六十七條統(tǒng)計(jì)應(yīng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改。統(tǒng)計(jì)填寫的任何更改都應(yīng)簽注姓名和日期，并使原有信息仍清楚可辨，必要時(shí)，應(yīng)闡明更改的理由。統(tǒng)計(jì)如需重新謄寫，則原有統(tǒng)計(jì)不得銷毀，而應(yīng)作為重新謄寫統(tǒng)計(jì)的附件保存。數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求60

60（二）GMP（2023年版）第一百六十八條與本規(guī)范有關(guān)的每項(xiàng)活動(dòng)均應(yīng)有統(tǒng)計(jì)，全部統(tǒng)計(jì)至少應(yīng)保存至藥物使用期后一年，確認(rèn)和驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察的統(tǒng)計(jì)和報(bào)告等主要文件應(yīng)長(zhǎng)久保存，以確保產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量確保等活動(dòng)能夠追溯。每批藥物應(yīng)有批統(tǒng)計(jì)，涉及批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)、批包裝統(tǒng)計(jì)、批檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)和藥物放行審核統(tǒng)計(jì)等與本批產(chǎn)品有關(guān)的統(tǒng)計(jì)和文件。批統(tǒng)計(jì)應(yīng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理。數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求61

61（二）GMP（2023年版）第一百六十九條如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、攝影技術(shù)或其他可靠方式統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)資料，應(yīng)有所用系統(tǒng)的詳細(xì)規(guī)程；統(tǒng)計(jì)的精確性應(yīng)經(jīng)過核對(duì)。假如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，只有受權(quán)人員方可經(jīng)過計(jì)算機(jī)輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)有統(tǒng)計(jì)；應(yīng)使用密碼或其他方式來限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)由別人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求62數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（二）GMP（2023年版）

用電子措施保存的批統(tǒng)計(jì)，應(yīng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他措施進(jìn)行備份，以確保統(tǒng)計(jì)的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)應(yīng)便于查閱。63

63（二）GMP（2023年版）第二百二十一條質(zhì)量控制試驗(yàn)室的文件應(yīng)該符合第八章的原則，并符合下列要求：（一）質(zhì)量控制試驗(yàn)室應(yīng)該至少有下列詳細(xì)文件：1.質(zhì)量原則；2.取樣操作規(guī)程和統(tǒng)計(jì)；3.檢驗(yàn)操作規(guī)程和統(tǒng)計(jì)（涉及檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)或試驗(yàn)室工作記事簿）；4.檢驗(yàn)報(bào)告或證書；

數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求64數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求（二）GMP（2023年版）5.必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)操作規(guī)程、統(tǒng)計(jì)和報(bào)告；6.必要的檢驗(yàn)措施驗(yàn)證報(bào)告和統(tǒng)計(jì)；7.儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及統(tǒng)計(jì)。65

65（二）GMP（2023年版）（二）每批藥物的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)應(yīng)該涉及中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)，可追溯該批藥物全部有關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況。（三）宜采用便于趨勢(shì)分析的措施保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）。（四）除與批統(tǒng)計(jì)有關(guān)的資料信息外，還應(yīng)保存其他原始資料或統(tǒng)計(jì)，以以便查閱。數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求66

66可歸納為2個(gè)方面：數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求管理要求技術(shù)要求67

671、管理要求（1）文件 制定針對(duì)數(shù)據(jù)可靠性管理的方針、政策和要求； 制定相應(yīng)人員有效培訓(xùn)計(jì)劃及培訓(xùn)要求。要從組織程序和技術(shù)控制（如計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)入權(quán)限管理、數(shù)據(jù)審核、數(shù)據(jù)保存等）建立數(shù)據(jù)完整性管理程序及制度。數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求68

681、管理要求（2）數(shù)據(jù)審核完善數(shù)據(jù)審核有關(guān)要求：必須涉及對(duì)有關(guān)元數(shù)據(jù)的審核，涉及審計(jì)追蹤。審計(jì)追蹤審核應(yīng)是日常數(shù)據(jù)審核/同意過程的一部分。QA也應(yīng)抽查審核有關(guān)審計(jì)追蹤、原始數(shù)據(jù)和元數(shù)據(jù)，作為自檢的一部分?jǐn)?shù)據(jù)審核必須進(jìn)行書面統(tǒng)計(jì)。

數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求69

691、管理要求（2）數(shù)據(jù)審核制定假如數(shù)據(jù)審核發(fā)覺錯(cuò)誤或漏掉時(shí)應(yīng)采用的措施，并提供修正所涉及的原始統(tǒng)計(jì)的可見性和審計(jì)追蹤的追溯性。（3）數(shù)據(jù)起源 完善OOS調(diào)查流程。數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求70

702、技術(shù)要求（1）審計(jì)追蹤計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能保持提供全方面審計(jì)追蹤功能，能顯示保存之前的原始數(shù)據(jù)與對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行的全部更改，能顯示做這些更改的人、時(shí)間和理由等統(tǒng)計(jì)。顧客不具有修訂或關(guān)閉審計(jì)追蹤的能力。在系統(tǒng)文件方面利用合適的控制涉及:修訂和變化控制程序以保持一種以時(shí)間順序產(chǎn)生和修改的系統(tǒng)文件的審核跟蹤。數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求71

712、技術(shù)要求（2）顧客權(quán)限有不同的個(gè)人權(quán)限登錄層級(jí)，并確保取得有關(guān)顧客進(jìn)入級(jí)別的歷史信息。確保每個(gè)分析員獨(dú)立的顧客和密碼。確保試驗(yàn)室分析員/管理人員無法刪除、覆蓋、復(fù)制、變化、注釋或其他數(shù)據(jù)操作（除非允許被審計(jì)功能跟蹤的措施修改。）數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求72

722、技術(shù)要求（3）數(shù)據(jù)保存數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)保存應(yīng)確保能保護(hù)統(tǒng)計(jì)被蓄意或無意篡改或丟失。（數(shù)據(jù)加密）必須有安全控制來確保統(tǒng)計(jì)在整個(gè)保存期間能夠被恢復(fù)和讀取，及確保數(shù)據(jù)完整性，并在合適時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證。（數(shù)據(jù)防損壞）數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求73

73（三）“藥物數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）”藥物數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）.doc（四）地措施規(guī)的出臺(tái)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前廣州、安徽、福建等省局分別出臺(tái)了有關(guān)的規(guī)章，分別就加強(qiáng)藥物生產(chǎn)數(shù)據(jù)可靠性管理，規(guī)范企業(yè)生產(chǎn)檢驗(yàn)行為提出了要求。其他省市也在主動(dòng)準(zhǔn)備。部分省市局加強(qiáng)藥物生產(chǎn)數(shù)據(jù)可靠性管理告知.doc數(shù)據(jù)可靠性的法規(guī)要求74

74數(shù)據(jù)可靠性常見問題75

75數(shù)據(jù)可靠性常見問題（一）常見缺陷1、使用的軟件缺乏數(shù)據(jù)審計(jì)追蹤功能;2、使用計(jì)算機(jī)軟件處理數(shù)據(jù)的系統(tǒng)，缺乏密碼或其他方式控制系統(tǒng)登錄，數(shù)據(jù)更改和刪除沒有統(tǒng)計(jì);3、共用管理員賬號(hào)登錄系統(tǒng);4、更改計(jì)算機(jī)系統(tǒng)時(shí)間：審計(jì)跟蹤顯示，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)時(shí)間更改正?，F(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)時(shí)，部分儀器的系統(tǒng)時(shí)間不是目前時(shí)間;76

76數(shù)據(jù)可靠性常見問題（一）常見缺陷5、.org文件與.dat文件不是一一相應(yīng);6、在計(jì)算機(jī)操作系統(tǒng)(如windows)下，保存在硬盤中的圖譜文件的刪除、復(fù)制、剪切等不受控;7、電子數(shù)據(jù)缺乏定時(shí)備份;8、含量測(cè)定項(xiàng)目進(jìn)針針數(shù)不足，缺乏平行樣;9、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，存在“完美”的微生物監(jiān)測(cè)和粒子數(shù)監(jiān)測(cè);77

77數(shù)據(jù)可靠性常見問題（一）常見缺陷10、“完美”的培養(yǎng)基模擬分裝試驗(yàn)成果(同步觀察);11、偏差極少或幾乎沒有偏差;12、幾乎看不到OOS;13、幾乎看不到返工、重新加工和回收之類的統(tǒng)計(jì)，無尾料；14、文檔儲(chǔ)存場(chǎng)地缺乏相應(yīng)的安全措施;

78

78數(shù)據(jù)可靠性常見問題（一）常見缺陷15、系統(tǒng)性編造統(tǒng)計(jì)，按照生產(chǎn)工藝和質(zhì)量原則，編造原輔料購(gòu)入、原輔料檢驗(yàn)、批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)、批檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)、日常環(huán)境統(tǒng)計(jì)等，隱瞞實(shí)際生產(chǎn)數(shù)量，逃避監(jiān)管;16、數(shù)據(jù)編造，有意or無意但是存在可能;17、生產(chǎn)/檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)反應(yīng)不出實(shí)際操作過程，例如統(tǒng)計(jì)反應(yīng)三小時(shí)，無起止時(shí)間;18、稱量過程：實(shí)際反復(fù)屢次稱量，僅統(tǒng)計(jì)成果;79

79數(shù)據(jù)可靠性常見問題（一）常見缺陷19