氟康唑的合成工藝進(jìn)展

氟康唑的合成工藝進(jìn)展

氟康唑（flucan），casno.骨架號(hào)：86386-73-4，merck號(hào)4518，化學(xué)名稱：-（2，4-二氟丁基）-（1h-1，2，4-3，1h-1，2，4-3，1-甲醇），英文名稱：-（2，4-difolophench）-（1h-1，2，4-trol-1ylmethyl）-1h-1，2，4-trol-1ethal。外觀為白色至帶黃白色結(jié)晶粉末,略有異臭,味苦,易溶于醋酸、甲醇、乙醇,較易溶于無(wú)水醋酸,難溶于水,在乙醚中幾乎不溶。熔點(diǎn):138～140℃。分子式:C13H12F2N6O,分子量:306.27,結(jié)構(gòu)式如下:1真菌感染治療氟康唑可抗真菌,其作用機(jī)理是抑制真菌細(xì)胞膜必要成分麥角甾醇合成酶,使麥角甾醇合成受阻,破壞真菌細(xì)胞壁的完整性,從而影響真菌的生長(zhǎng)、繁殖。該產(chǎn)品對(duì)白色念珠菌、須發(fā)癬菌、犬小豹子菌、絮狀表皮癬菌、鼠球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、新型隱球菌、煙曲霉菌等真菌有極強(qiáng)的抗菌作用。臨床主要用于治療急性或復(fù)發(fā)性陰道念珠菌病、鵝口瘡(包括繼發(fā)性惡性疾病或愛滋病的免疫功能受損者)、萎縮性口腔念珠菌病、霉菌性腦膜炎或顱內(nèi)感染、伴發(fā)愛滋病的隱球菌性腦膜炎、環(huán)孢子菌病、淺表皮膚真菌感染、與連續(xù)非臥床腹膜透析有關(guān)的霉菌性腹膜炎等。可代替兩性霉素B作為愛滋病患者隱球感染的長(zhǎng)期治療,并有可能作為肺部真菌感染的治療藥物。該藥品可外用、內(nèi)服、注射,應(yīng)用十分廣泛。2準(zhǔn)備方法2.1,4-二氟-2-1h-1,2,4-三氮唑-1-基苯乙酮的合成(1)制法1將1,3-二氟苯與三氯化鋁于室溫下混合,再與乙酰氯于攪拌條件下反應(yīng)5h,加入氯仿,并將反應(yīng)物冷卻至室溫。分離氯仿層,用水洗兩遍,減壓蒸去溶劑,得到淡黃色固體,在正己烷中重結(jié)晶,得到2-氯-2,4-二氟苯乙酮純品(產(chǎn)率73%)。熔點(diǎn):47～49℃(文獻(xiàn)報(bào)道:46.5℃)。將1,2,4-三氮唑和三乙胺溶于乙酸乙酯中,回餾,加入溶解在乙酸乙酯中的2-氯-2,4-二氟苯乙酮,反應(yīng)物回餾6h,冷卻至室溫。過(guò)濾除去不溶物,用去離子水洗兩次,減壓蒸餾除去溶劑,粗產(chǎn)品溶于乙酸乙酯中,用25%的氯化氫異丙醇溶液處理。將反應(yīng)物降溫至0℃,保溫1h,過(guò)濾收集結(jié)晶,并在空氣中干燥至恒重。得到2,4-二氟-2-(1/H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯乙酮的鹽酸鹽(產(chǎn)率40%)。熔點(diǎn):167～170℃。也可使用如下方法:在甲苯中加入碳酸鈉和1,2,4-三氮唑,回餾,加入溶解在甲苯中的2-氯-2,4-二氟苯乙酮,回餾3h,反應(yīng)生成的水利用分水器分離。反應(yīng)完畢,降溫至室溫,加水,分離甲苯層,減壓蒸去溶劑,得淡棕色固體,用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶,得到2,4-二氟-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯乙酮(產(chǎn)率87%)。熔點(diǎn):103～105℃。2,4-二氟-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯乙酮與碘化三甲基硫酰(trimethylsulfoxoniumiodide,CAS:1774-47-6)、溴化四丁基銨與甲苯和氫氧化鈉的溶液混合,反應(yīng)3h。分離甲苯層,真空濃縮至110mol,加入150ml乙酸乙酯,加入溶有16.6g(0.172ml)甲基磺酸的乙酸乙酯(20ml),再加入100ml乙酸乙酯,0℃下攪拌1h,得到43g1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-環(huán)丙基]-1H-1,2,4-三氮唑甲基磺酸鹽(收率56%)。將20g以上粗產(chǎn)品溶于140ml工業(yè)醇中(如甲醇與乙醇的混合物),加入2g活性炭,過(guò)濾,濃縮至100ml。0℃下攪拌1h,過(guò)濾得到7.8g(產(chǎn)率39%)產(chǎn)品A(見圖1)。熔點(diǎn):128～129℃。將產(chǎn)品A、1,2,4-三氮唑及無(wú)水碳酸鉀加到二甲基甲酰胺中,90℃下攪拌反應(yīng)4.5h。冷卻至室溫,加水,用氯仿萃取兩次,合并有機(jī)相,用去離子水洗滌,再用無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾,減壓蒸餾。將所得產(chǎn)品溶于異丙醇,加入活性炭,過(guò)濾濃縮,抽濾,于空氣中干燥,得到標(biāo)題產(chǎn)品(產(chǎn)率44%)。熔點(diǎn):139～140℃。(2)制法2將1-溴-2,4-二氟苯溶解于乙醚中,-78℃下攪拌反應(yīng),再加入溶有正丁基鋰的正己烷溶液,攪拌,滴加1,3-二氯丙酮的乙醚溶液,-79℃下攪拌反應(yīng)30min。0℃下加入冰醋酸的丙酮溶液和水,分離有機(jī)相,水相用新鮮丙酮萃取一次,合并有機(jī)相,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾,減壓蒸餾除去溶劑,得到淡黃色油狀液體,其中主要成分是1,3-二氯-2-(2,4-二氟)苯丙醇。將其溶于二甲基甲酰胺中備用。在以上溶液中加入1,2,4-三氮唑和無(wú)水碳酸鉀,將反應(yīng)物加熱到70℃,保溫18h后倒入水中,用乙酸乙酯萃取兩次,合并萃取液,用無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾,減壓蒸餾,得到膠狀物。用270～400目硅膠作色譜柱,以溶有3%甲醇的氯仿作流動(dòng)相進(jìn)行色譜分離,得到2-(2,4-二氟)-1,3-雙(1H-1,2,4-三氮唑)苯丙醇(產(chǎn)率46%)。熔點(diǎn):138～140℃。最后用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶。2.2氟康唑的合成將1-甲基-1,2,4-三氮唑的四氫呋喃溶液與甲基鋰、2,4-二氟苯甲酰氯于15～25℃下進(jìn)行反應(yīng),再將溫度升高到65～67℃,可得到氟康唑。2.3氟康唑的合成化合物Ⅰ與1,2,4-三氮唑在甲腈中于碳酸鉀的作用下生成Ⅱ,在水中將其用高錳酸鉀處理生成Ⅲ,在氯仿中與碳酸鉀和磺酰氯反應(yīng)生成Ⅳ,在二甲基甲酰胺中與1,2,4-三氮唑的鈉鹽反應(yīng)生成V,再經(jīng)水解生成氟康唑。2.4氟康唑的合成將1-(溴甲基)-1,2,4-三氮唑溶于乙酸乙酯中,再滴加到含有鎂的乙酸乙酯中,混合物回餾,冷卻,與溶有2,4-二氟苯丙酮的乙酸乙酯反應(yīng),得到26g氟康唑。2.5以鎂為原料的氟康唑試劑1-氯甲基-1,2,4-三氮唑與鎂在四氫呋喃中反應(yīng),用1,2-二溴乙烷作指示劑制備格林試劑,該試劑與2,4-二氟苯丙酮反應(yīng)制得氟康唑。2.6氟三氮唑乙酰苯磺酸的合成將2,4-二氟溴苯的四氫呋喃溶液滴加到含有鎂粉的四氫呋喃中,以1,2-二溴乙烷為指示劑制備格林試劑,該試劑與雙(三氮唑丙酮)反應(yīng)制得氟康唑,產(chǎn)率45%。2.7CA:Vol.106,67326m,西班牙專利:549022(氟康唑中間體的制備)Ⅰ由二氟(三氮唑)乙酰苯與Ⅱ反應(yīng)制備,產(chǎn)率55%。2.8CA:Vol.139,122t,歐洲專利:96569(氟康唑中間體的制備)將2-(2’,4’-二氟苯基)-1,2-二氯-1-乙醇與1,2,4三氮唑、碳酸鉀反應(yīng)生成Ⅰ(X=OH,R=2,4-二氟苯基),再與SOBr2于甲睛中反應(yīng)生成Ⅰ(X=Br,R=2,4-二氟苯基)。目前關(guān)于氟康唑的合成報(bào)道還有很多,國(guó)內(nèi)也有人在做相關(guān)研究。3氟康唑的生產(chǎn)由于氟康唑的治療范圍廣、療效好,國(guó)內(nèi)外眾多廠家紛紛開發(fā)該產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)現(xiàn)研制生產(chǎn)該產(chǎn)品的單位有:廣東太陽(yáng)神集團(tuán)荔城制藥廠、上海信誼藥業(yè)有限公司、林州亞神制藥有限公司、重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院、海南曼克星制藥廠、石家莊制藥集團(tuán)公司、常州新華實(shí)業(yè)總公司等單位。國(guó)外生產(chǎn)氟康唑的公司有Pfizer公司(美國(guó))、Biolab公司(泰國(guó))、Cipla公司(印度)、Bussie公司(哥倫比亞)、Vita公司(西班牙)。由于愛滋病在非洲盛行,國(guó)際社會(huì)已要求擁有氟康唑?qū)＠墓驹试S其他公司免費(fèi)使用其專利,以減低治療愛