上海市抗真菌藥物應用分析

上海市抗真菌藥物應用分析

近年來，隨著醫(yī)學技術的快速發(fā)展，抗癲癇藥物、免疫抑制劑、激素和腫瘤化療藥物的廣泛應用，導致了人類疾病的加劇。真菌病的發(fā)病率顯著增加，耐藥性問題逐漸突出。為此,筆者調查了上海83家樣本醫(yī)院2004-2006年抗真菌藥物應用的狀況,并對其進行分析評估。1數(shù)據(jù)和方法1.1抗真菌藥物購藥情況資料來源于2004-2006年上海市83家樣本醫(yī)院上報上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報研究所抗真菌藥物購藥數(shù)據(jù)。83家樣本醫(yī)院中有三級醫(yī)院27家,二級醫(yī)院42家,一級醫(yī)院14家。用藥數(shù)據(jù)包括品名(通用名或商品名)、金額、數(shù)量、生產(chǎn)廠商等。1.2菌藥物的品種統(tǒng)計2004-2006年上海市83家樣本醫(yī)院抗真菌藥物主要品種、劑型、金額、用量和增長率。由于本類藥物給藥途徑不同,劑型規(guī)格繁多,用量一般換算成主藥的重量,增長率為本年與上年的百分率比較。2結果2.12抗真菌藥金額數(shù)從表1可見,上海市83家樣本醫(yī)院抗真菌藥物2004年金額數(shù)為5729.83萬元,2005年金額數(shù)為6366.88萬元,比上年增長11.18%;2006年金額數(shù)為7457.66萬元,比上年增長17.13%。3年來抗真菌藥物金額數(shù)穩(wěn)居首位的是氟康唑。居第二、第三位金額數(shù)是伊曲康唑和特比萘芬,伊曲康唑金額數(shù)呈明顯上升趨勢,特比萘芬則稍有下降。2.22制劑用量對各性霉素合成的影響從表2可見,上海市83家樣本醫(yī)院抗真菌藥物由于作用、用法不同,劑型和規(guī)格繁多。3年來氟康唑注射和口服劑用量呈上升趨勢;益康唑外用制劑用量增加;咪康唑、酮康唑、特比萘芬和制霉菌素用量稍有下降;克霉唑軟膏用量減少,而陰道用制劑用量增加;氟胞嘧啶注射劑用量減少,口服片劑則用量增加;兩性霉素B注射劑用量稍有上升。近年來新增品種有伏立康唑注射劑和片劑以及卡泊芬凈注射液等。2.32抗真菌的商品由來2004、2005和2006年上海市83家樣本醫(yī)院抗真菌藥物銷售金額居前20位的商品名排序、金額和廠商分別見表3、表4和表5。從表3可見上海市83家樣本醫(yī)院抗真菌藥物銷售量金額前20位的商品名,2004～2006年三年居首位的是美國輝瑞的大扶康,西安楊森的斯皮仁諾、達克寧和派瑞松,北京諾華的蘭美舒,德國拜耳的凱妮汀以及上海三維的三維康名列前茅,是抗真菌的暢銷藥品、著名品牌。2006年引人關注的是美國輝瑞的威凡,其活性成分伏立康唑對氟康唑耐藥的嚴重侵襲性感染,足方線病菌屬和鐮刀菌引起的嚴重感染有效。3抗菌活性藥物抗真菌藥物的結構目前主要有吡咯類、烯丙胺類及其他類。吡咯類包括咪唑類和三唑類。咪唑類常用藥物有酮康唑、咪康唑、克霉唑和益康唑等,主要為局部用藥,用于由皮膚癬菌、酵母菌及其他真菌引起的慢性皮膚疾病、黏膜念珠菌病、念珠菌外陰陰道炎等。酮康唑是治療淺部真菌感染的首選藥物,但對血腦屏障的穿透性較差,不適宜用于治療真菌性腦膜炎,對曲霉菌、毛霉菌或足分枝菌的抗菌作用不佳,因此,臨床上不適宜于治療上述真菌感染。咪康唑口服吸收較差,靜脈使用可引起血栓靜脈炎,因此一般作為局部用藥,治療皮膚念珠菌病、含念珠菌陰道炎、體癬、股癬、足癬、花斑癬等。益康唑的不良反應更為嚴重,因此臨床僅作外用藥物?？嗣惯蛴幸种普婢饔?口服吸收很差,不用于全身性真菌感染。三唑類常用藥物有氟康唑、伊曲康唑等。主要用于治療深部真菌病。氟康唑是目前臨床上治療深部真菌感染的首選藥物,其體內抗菌活性明顯高于體外,口服吸收良好,且不受食物的影響,生物利用度好,半衰期長達30h,氟康唑少量在肝臟代謝,主要經(jīng)腎小球濾過,大多以藥物原型從尿中排出。臨床用于各種念珠菌、隱球菌等引起的疾病,嚴重患者采用靜脈滴注,其療效確切,產(chǎn)生的耐藥性不明顯。特比萘芬為烯丙胺類廣譜抗真菌藥物,是治療淺表皮膚真菌感染最常用的藥物,能選擇性抑制真菌細胞膜的角鯊環(huán)化酶,抑制麥角固醇的合成,從而起到殺菌或抑菌的作用,而不影響細胞色素酶系統(tǒng),故不產(chǎn)生嚴重不良反應,該藥具有脂性和角質性,因此皮膚、毛發(fā)和甲板中濃度較高,保存時間長,故用于體癬、股癬、手足癬及甲癬病等有獨特的優(yōu)勢。其他類藥物有兩性霉素B,為多烯類廣譜抗真菌抗生素,適用于敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈進行性發(fā)展患者,由于具有腎毒性,限制了其在臨床的應用,近年來研發(fā)上市的脂質體劑型,既可提高療效,又明顯降低了毒性。制霉菌素口服用于治療消化道念珠菌病,局部給藥用于口腔念珠菌感染、陰道或皮膚念珠菌病?？诜蛰^差,對深部真菌感染無效。氟胞嘧啶用于治療念珠菌和隱球菌等敏感菌株所致的全身性真菌感染,如長療程用藥,容易產(chǎn)生耐藥性。用量呈明顯上升趨勢的伊曲康唑為新一代三唑類廣譜抗真菌藥,該藥可抑制真菌細胞的麥角固醇的合成,從而發(fā)揮抗真菌效用,且對曲霉菌孢子細菌、皮炎牙生菌、組織胞漿菌作用優(yōu)于氟康唑,但其生物利用度較氟康唑稍差,在組織中有一定的蓄積作用,在就餐時服用吸收較好,該藥親脂性高,能擴散至各組織,聚集于皮膚與指甲等部位。伊曲康唑目前已成為非致命性的組織胞漿菌病和芽生菌病的首選藥。近年來臨床新增品種伏立康唑,是由輝瑞公司開發(fā)的新型廣譜三唑類抗真菌藥物,大量臨床研究數(shù)據(jù)證明它是目前氟康唑結構改造最為成功的化合物,對靶酶的親和力提高,抗菌活性增強,并具有更廣的抗菌譜。伏立康唑注射和口服給藥均有效,對念珠菌活性比氟康唑高8倍以上,并對氟康唑耐藥的菌株也有效,它對新型隱球菌的活性優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑,并對臨床難以治療的煙曲霉菌感染具有較好療效。伏立康唑受到醫(yī)學界的關注,市場前景看好。臨床新增品種還有阿莫羅芬、卡泊芬凈等。阿莫羅芬局部使用對指甲感染的各種真菌有殺滅作用?？ú捶覂羰且活惾碌募拙仡惪拐婢?由默克公司率先上市,商品名為Cancidas(科賽斯),適用于對其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病。4抗真菌的治療真菌感染分為淺部真菌和深部真菌感染,首先要驗證,最好盡早查明感染病原,根據(jù)真菌種類及藥物敏感實驗結果選用藥物。淺部真菌感染主要為皮膚絲狀菌侵犯皮膚、毛發(fā)、指甲等角化組織引起的癬癥以及念珠菌等引起黏膜、外陰、陰道炎癥等。治療方法主要為局部用藥,制劑有軟膏、抹劑、陰道塞片等;深部真菌感染侵犯皮膚深層和內臟,如肺、腦、消化道器官,危害性大,應及時治療。重癥感染、全身性感染者初始應靜脈給藥,以確保藥效,病情好轉后可改為口服。合理選用抗真菌藥物和正確的給藥方法,對有效控制真菌感染具有重要的臨床意義。大多數(shù)抗真菌藥物口服和注射都有肝毒性,以酮康唑較為多見。在治療過程中應注意觀察,定期檢查肝功能,出現(xiàn)異常應及時停藥,一般停藥后肝功能會逐步恢復。慢性或活動性肝病患者不宜應用。腎功能不全者劑量應適當減少。妊娠期患者確有應用指征時,應權衡利弊后慎用。哺乳期婦女在服藥期間應停止哺乳。由于抗真菌藥物存在不良反應多,患者耐受性差,以及真菌耐藥的不斷出現(xiàn),近年來醫(yī)藥工作者正在大力研究開發(fā)新型的高效、廣譜、低毒的抗真菌藥物。前景較好的有以下藥物:先靈公司的普沙康唑(Posaconazole),日本衛(wèi)材的拉夫康唑(Ravuconazole)等抗菌譜廣,對耐氟康唑的白念珠菌、非白念珠菌及曲霉菌有良好的抗菌活性,且生物利用度高,對免疫功能缺陷動物真菌感染模型也有效。禮萊公司合成的阿尼芬凈(Anidulafungin)、日本藤澤生產(chǎn)的米卡芬凈(Micafungin)等為棘白菌素類藥物。為葡聚糖合成酶抑制劑,抑制細胞壁合成,而哺乳動物無細胞壁,因而對人毒性較低,此類藥物對念珠菌、曲霉菌及卡氏肺孢子蟲有快速殺菌作用,但對隱球菌和毛孢子菌無效。Echinocandin類化合物是一類殺真菌藥,通過抑制真菌細胞壁的β葡糖的合成而起作用,對多種念珠菌、曲霉菌及卡氏肺孢子蟲有效,對新生隱球菌無效。最近禮萊和默克公司正在進行I期和II期臨床實驗。帕地霉素(Pradimicin)是一種獨特的抗真菌藥,通過與真菌細胞壁上的甘露聚糖結合而起作用,能殺滅念