萘替芬酮康唑乳膏治療足癬的隨機雙盲對照研究

萘替芬酮康唑乳膏治療足癬的隨機雙盲對照研究

足虱是由真菌引起的常見疾病。該病的主要活性包括皮膚癬和慈母菌。酮康唑和萘替芬是有效的咪唑類和丙烯胺類抗真菌藥物。抑制真菌細胞膜麥角固醇的合成而抑制真菌的生長,但兩者的作用機制不同。體外藥敏和動物實驗均證明2類藥物聯(lián)合使用具有協(xié)同作用,對皮膚癬菌和酵母菌的療效均優(yōu)于2藥單用。我們于2003年5月至2004年1月對重慶華邦制藥股份有限公司研制生產(chǎn)的萘替芬酮康唑乳膏治療足癬的療效和安全性進行了多中心、隨機、雙盲臨床研究,現(xiàn)將結果報告如下。藥品、制劑和安全性評價病例選擇入選標準:臨床癥狀和體征符合足癬;真菌直接鏡檢陽性;年齡為18～65a的男女病人;簽署知情同意書后方可入選。排除標準:已知對研究藥物中的任何一種組分過敏者;合并濕疹、接觸性皮炎、蕁麻疹等過敏性皮膚病或其他嚴重的、泛發(fā)性皮膚病者;妊娠、哺乳期或計劃試驗期間懷孕的婦女;嚴重糖尿病或心、肝、腎病病人;長期應用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者;局部合并細菌感染;3mo內(nèi)接受過其他全身抗真菌藥物治療,或1mo內(nèi)接受過局部抗真菌藥物治療者。藥物和用法試驗藥為萘替芬酮康唑乳膏(含1%鹽酸萘替芬和0.25%酮康唑),由重慶華邦制藥股份有限公司生產(chǎn),批號:20030401。對照藥為鹽酸萘替芬軟膏(含2%鹽酸萘替芬),由福建金山生物制藥股份有限公司生產(chǎn),批號:021112。2種藥物在外包裝、性狀、氣味等方面均一致。病人根據(jù)事先設計的隨機編盲結果按序隨機進入2組。試驗藥和對照藥用法相同,均為患處洗凈后局部涂藥,每日早晚用藥1次,用藥4wk。療效評價在治療前及治療后1,2,3,4wk(治療結束)及停藥后2wk分別進行癥狀和體征評分,得出病情總積分。臨床癥狀和體征包括紅斑、丘疹、水皰、鱗屑、浸漬、瘙癢。按0～3級評分,即:無=0、輕=1、中=2、重=3。靶皮損是各項評分的依據(jù),當皮損不止1處時選擇最嚴重的部位為靶皮損。療效判斷分為臨床療效、真菌學療效和綜合療效,以療效指數(shù)為評定依據(jù)。療效指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。1臨床療效評價痊愈——療效指數(shù)100%;顯效——療效指數(shù)≥60%～<100%;進步——療效指數(shù)≥20%～<60%;無效——療效指數(shù)<20%。痊愈及顯效合并計算有效率。2真菌學療效評價清除——真菌直接鏡檢和培養(yǎng)陰性。未清除——真菌直接鏡檢和(或)培養(yǎng)陽性。3綜合療效評價痊愈——臨床痊愈及真菌清除;顯效——臨床顯效及真菌清除;進步——臨床進步或真菌未清除;無效——臨床無效、真菌未清除。當臨床療效與真菌學療效不在同一級時,以療效程度較低者為準。安全性評價在治療前和用藥結束時分別進行血、尿常規(guī),肝、腎功能(ALT,AST,Cr,BUN)檢查。每次隨訪時,均詢問病人有無不良事件,并記錄在病例報告表上。因不良事件退出研究者,不計算療效,但計入不良反應發(fā)生率。統(tǒng)計學處理采用X2檢驗對計數(shù)資料進行統(tǒng)計分析,等級資料用Ridit分析,以p<0.05為差異顯著。組不良反應發(fā)生情況比較入選病例情況萘替芬酮康唑乳膏組(試驗組)入選病例209例,其中因資料不全等原因剔除3例,因不良事件退出2例,實際完成有效病例204例,其中男性141例,女性63例,年齡(31±s12)-a;病情積分(9±3)分,2～18分;真菌培養(yǎng)陽性135例(培養(yǎng)陽性率66.2%),共分離致病菌136株,其中紅色毛癬菌85株(占62.5%),須癬毛癬菌27株(占19.8%)。萘替芬軟膏組(對照組)入選病例108例,其中因資料不全等原因剔除2例,因不良事件退出1例,實際完成有效病例105例,其中男性72例,女性33例,年齡(33±13)a;病情積分(9.3±2.8)分,2～18分;真菌培養(yǎng)陽性76例(培養(yǎng)陽性率72.4%),共分離致病菌80株,其中紅色毛癬菌46株(占58%),須癬毛癬菌16株(占20%)。治療前2組病人在性別、年齡、病情積分和致病菌種分布方面均無顯著差異(P>0.05)。療效比較治療結束和停藥2wk時,2組的臨床療效、真菌學清除率和綜合療效的差異無顯著意義(P>0.05)。但治療2wk和3wk時,試驗組的真菌學清除率(88.2%和91.6%)高于對照組(78.1%和85.7%),差異有顯著和非常顯著意義(P<0.05,P<0.01);治療3wk時試驗組臨床有效率79.9%,綜合有效率76.5%,均高于對照組(臨床有效率69.5%,綜合有效率60%),2組差異顯著(P<0.05,P<0.01)。見表1～3。不良反應試驗組(206例)共有5例發(fā)生不良反應,其中有2例退出試驗,不良反應發(fā)生率為2.4%。對照組(106例)共有3例發(fā)生不良反應,有1例退出試驗,不良反應發(fā)生率為2.8%。不良反應的表現(xiàn)為局部紅斑、灼熱、瘙癢。經(jīng)校正X2檢驗(X20.05=3.841,X20.01=6.635),2組不良反應發(fā)生率差別沒有顯著意義(P>0.05)。2組治療前后的肝、腎功能,血、尿常規(guī)檢查的異常變化均無臨床意義。測定2組患者的真菌學療效淺部真菌病的常見致病菌是毛癬菌屬、小孢子菌屬、表皮癬菌屬和念珠菌屬,本研究的真菌培養(yǎng)結果主要是紅色毛癬和須癬毛癬菌,占分離真菌的75%以上,與文獻結果相近。萘替芬屬于丙烯胺類抗真菌藥物,其作用靶位是角鯊烯環(huán)氧化酶,抑制角鯊烯轉(zhuǎn)化為角鯊烯環(huán)氧化物,最終抑制麥角固醇的生物合成,對皮膚癬菌殺菌力強,而對酵母菌的效果較差。酮康唑?qū)儆谶溥蝾惪拐婢幬?主要作用于羊毛固醇的C-14去甲基化酶,抑制羊毛類固醇向14-去甲基羊毛類固醇的轉(zhuǎn)化,從而抑制麥角固醇的合成,對皮膚癬菌和酵母菌等均有較強的抑菌和殺菌作用。由于病原真菌對咪唑類藥物的耐藥性逐漸增加,而體外實驗證明丙烯胺類藥物與咪唑類藥物聯(lián)合使用具有協(xié)同作用,動物實驗結果也證實了2藥聯(lián)用具有明顯優(yōu)勢:鹽酸萘替芬聯(lián)合酮康唑連續(xù)用藥8d對白念珠菌的治愈率達80%以上,顯著優(yōu)于2%酮康唑或1%鹽酸萘替芬組。本研究中,在治療4wk和停藥2wk時,2組臨床療效、真菌學療效和綜合療效均無顯著差異,而在治療2wk和3wk時的真菌學療效及治療3wk時的臨床、綜合療效,試驗組高于對照組,表明雖然萘