參附注射液配合化療治療腫瘤患者不良反應(yīng)的mea分析

參附注射液配合化療治療腫瘤患者不良反應(yīng)的mea分析

化學(xué)療法（化療）是治療腫瘤的主要方法之一，但腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞之間缺乏基本代謝差異。因此，在這部抗癌藥物的作用下，大多數(shù)抗生素可能會(huì)對(duì)正常的人類細(xì)胞造成傷害。骨髓干細(xì)胞受損可出現(xiàn)造血功能障礙(血白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞下降),免疫細(xì)胞受損可出現(xiàn)免疫功能低下,心肌細(xì)胞受損可出現(xiàn)心臟功能不全、心律紊亂、心肌缺血,胃腸道反應(yīng)等不適癥狀也經(jīng)常出現(xiàn),上述改變嚴(yán)重者甚至難以耐受化療以至影響治療療效。目前參附注射液已廣泛應(yīng)用于陽(yáng)氣暴脫的厥脫證(感染性、失血性、失液性休克等)、陽(yáng)虛(氣虛)所致的驚悸、怔忡,臨床應(yīng)用于腫瘤患者化療增效減毒已很常見,其用于減少化療不良反應(yīng)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的報(bào)道也不斷增多,但療效和優(yōu)越性并未得到系統(tǒng)評(píng)價(jià)?，F(xiàn)就近20年來(lái)參附注射液減輕腫瘤患者化療不良反應(yīng)的RCT進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),為臨床使用參附注射液減輕化療不良反應(yīng)提供證據(jù)。1數(shù)據(jù)和方法1.1包括和排除標(biāo)準(zhǔn)1.1.1納入及干預(yù)措施(1)研究設(shè)計(jì):納入國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表的所有關(guān)于參附注射液治療腫瘤的RCT。(2)研究對(duì)象:納入患者均為成人,腫瘤的診斷均有病理證據(jù)支持。(3)干預(yù)措施:采用參附注射液+化療(參附組)與單純化療(單純化療組)相對(duì)照。(4)結(jié)局指標(biāo):白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、惡心嘔吐癥狀、生活質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Karnofsky(Kps)評(píng)分。1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)室研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、摘要、述評(píng)、會(huì)議論文及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn),以及Jadad評(píng)分<1分的文獻(xiàn)。1.2檢索策略與數(shù)據(jù)庫(kù)以“shenfuinjection[Title/Abstract]ANDchemotherapy[Title/Abstract]ANDhumans[MeSHTerms]”為檢索策略檢索Medline、PubMed、Embase;以“參附注射液”、“腫瘤”、“化療”為關(guān)鍵詞檢索維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均為1994年1月-2013年5月。1.3臨床信息資料2名評(píng)價(jià)員用Jadad評(píng)分表獨(dú)立評(píng)價(jià)并選擇試驗(yàn),并按預(yù)先確定的表格提取資料,內(nèi)容包括基本信息(作者、發(fā)表年份、樣本量)、受試者臨床特征(年齡、性別、病種)、干預(yù)措施(試驗(yàn)組與對(duì)照組方案、療程)以及結(jié)局指標(biāo)。如遇意見不一致可由雙方討論或第三方協(xié)調(diào)解決,缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。1.4質(zhì)量偏倚的可能性RCT的質(zhì)量按照J(rèn)adad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià):(1)研究的隨機(jī)方法是否正確;(2)是否做到分配隱藏、方法是否正確;(3)是否采用盲法;(4)有無(wú)失訪或退出,如有失訪或退出時(shí)是否采用意向性治療分析(ITT)。如果4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均滿足,則該研究存在偏倚的可能性為最小;如果其中任一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足,則該研究存在相應(yīng)偏倚的為高度可能性。RCT分為1~7分。其中1~3分視為低質(zhì)量研究,4~7分視為高質(zhì)量研究。只納入Jadad評(píng)分≥1分的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行分析。1.5數(shù)據(jù)處理和分析10采用RevMan5.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)為效應(yīng)尺度,并計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果同質(zhì)性較好時(shí)(P≥0.10,I2≤50%),用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果存在異質(zhì)性時(shí)(P<0.10,I2>50%),尋找異質(zhì)性原因如病理類型、不同分期、性別、年齡等,采用亞組分析,若未找到異質(zhì)性原因,則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗圖”分析。2結(jié)果2.1納入文獻(xiàn)類型最初根據(jù)檢索詞電子檢索和手工檢索共檢出文獻(xiàn)214篇,其中12篇英文文獻(xiàn)只有2篇符合納入標(biāo)準(zhǔn),且均與中文文獻(xiàn)相同。剔除重復(fù)文獻(xiàn)64篇,通過閱讀文題、摘要后剔除僅觀察治療作用的文獻(xiàn)67篇,再閱讀全文,剔除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、參附注射液穴位注射、體外試驗(yàn)43篇,剔除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)10篇,最終納入30篇文獻(xiàn)[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30]。其中入選有5個(gè)隨機(jī)自身前后交叉對(duì)照試驗(yàn),僅納入其化療第1周期的兩組RCT數(shù)據(jù),無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)的則剔除。2.2納入研究基本情況30篇文獻(xiàn)共計(jì)2039例患者,所有研究均未報(bào)道病死率、中位生存時(shí)間、經(jīng)濟(jì)收益比等。30篇文獻(xiàn)中只有1篇高質(zhì)量文獻(xiàn),Jadad評(píng)分為2分的有7篇,1分的有22篇。多數(shù)試驗(yàn)納入的樣本含量偏低,均無(wú)樣本量的估算;只有9篇文獻(xiàn)描述了具體的隨機(jī)方法,只有1篇文獻(xiàn)采用分配隱藏,無(wú)文獻(xiàn)提及盲法的應(yīng)用;30篇文獻(xiàn)均未提及退出、失訪情況,均未采用ITT分析;所納入文獻(xiàn)中無(wú)多中心RCT。納入研究基本情況見表1。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。2.3亞組分析的化合物不同的腫瘤類型和不同的化療方案導(dǎo)致研究間存在異質(zhì)性,故按照腫瘤類型進(jìn)行亞組分析,其中有9篇文獻(xiàn)[1,4,5,7,8,9,16,22,24]未對(duì)腫瘤類型進(jìn)行區(qū)分,故將這9篇?dú)w入“惡性腫瘤未分類”亞組。2.3.1化療前后白領(lǐng)水平的比較29篇文獻(xiàn)[1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30]對(duì)白細(xì)胞進(jìn)行了比較。其中有23篇[1,3,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,15,17,19,20,21,22,23,24,25,26,27]為計(jì)數(shù)資料,均按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)化療后白細(xì)胞減少情況進(jìn)行分級(jí),白細(xì)胞正常為0度(≥4.0×109/L),所納入研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.003,I2=51%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合成。結(jié)果顯示參附組化療后白細(xì)胞正常率較單純化療組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.54,95%CI(1.28,1.84),P<0.00001]。亞組分析中,13個(gè)觀察肺癌患者化療后白細(xì)胞減少的RCT[3,6,11,12,13,14,15,17,19,20,21,26,27],所納入研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.12,I2=33%),結(jié)果顯示參附組化療后白細(xì)胞正常率較單純化療組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.34,95%CI(1.08,1.67),P=0.007];未分類惡性腫瘤亞組中有7個(gè)RCT,所納入研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.009,I2=65%),結(jié)果顯示兩組化療后白細(xì)胞正常率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.82,95%CI(1.23,2.68),P=0.002];胃癌亞組有1個(gè)RCT,參附組化療后白細(xì)胞正常率較單純化療組高,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.24,95%CI(0.78,1.97),P=0.37];腸癌亞組有2個(gè)RCT,所納入研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.015,I2=53%),結(jié)果顯示參附組化療后白細(xì)胞正常率較單純化療組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.11,95%CI(1.11,4.01),P=0.02]。見圖1。6篇[2,18,21,28,29,30]為連續(xù)變量資料,比較了治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù),肺癌組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.003,I2=79%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示參附組化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)較單純化療組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=1.54×109/L,95%CI(1.05,2.04)×109/L,P<0.00001];消化道腫瘤組所納入的研究同質(zhì)性較好(P=0.50,I2=0%),其結(jié)果顯示參附組化療后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)較單純化療組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=1.88×109/L,95%CI(1.55,2.21)×109/L,P<0.00001]。見圖2。2.3.2亞組分析結(jié)果共有15篇文獻(xiàn)[5,6,10,12,13,14,15,17,19,20,21,22,23,25,26]對(duì)血紅蛋白進(jìn)行了比較,均按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)化療后血紅蛋白情況進(jìn)行分級(jí),血紅蛋白正常為0度(≥110g/L),所納入研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.004,I2=56%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示參附組化療后血紅蛋白正常率較單純化療組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.30,95%CI(1.14,1.48),P<0.0001]。亞組分析中,有10篇[6,12,13,14,15,17,19,20,21,26]觀察肺癌患者化療后血紅蛋白的RCT,所納入研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.06,I2=44%),結(jié)果顯示參附組化療后血紅蛋白正常率較單純化療組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.27,95%CI(1.06,1.52),P=0.009];未分類惡性腫瘤亞組、胃癌亞組、腸癌亞組結(jié)果顯示參附組化療后血紅蛋白正常率與單純化療組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。2.3.3不同化療組患者的血小板計(jì)數(shù)正常率比較所納入的文獻(xiàn)中,有21篇文獻(xiàn)[1,3,4,5,6,8,10,11,12,13,14,15,17,19,20,21,22,23,24,26,27]對(duì)血小板進(jìn)行了比較,均按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)化療后血小板計(jì)數(shù)情況進(jìn)行分級(jí),血小板正常為0度(≥100×109/L),所納入研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=83%),結(jié)果顯示參附組化療后血小板計(jì)數(shù)正常率較單純化療組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.39,95%CI(1.19,1.62),P<0.0001]。亞組分析中,有13篇[3,6,11,12,13,14,15,17,19,20,21,26,27]觀察肺癌患者化療后血小板計(jì)數(shù)的RCT,結(jié)果顯示參附組化療后血小板計(jì)數(shù)正常率較單純化療組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.27,95%CI(1.06,1.54),P=0.01];未分類惡性腫瘤亞組中有6個(gè)RCT,所納入的研究同質(zhì)性較好(P=0.94,I2=0%),結(jié)果顯示參附組化療后血小板計(jì)數(shù)正常的比例較單純化療組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.85,95%CI(1.56,2.19),P<0.00001];胃癌亞組、腸癌亞組結(jié)果顯示參附組化療后血小板計(jì)數(shù)正常率與單純化療組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。2.3.4亞組分析結(jié)果有12篇文獻(xiàn)[1,4,7,10,13,14,19,21,24,25,26,27]按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)惡心嘔吐癥狀進(jìn)行分級(jí),惡心嘔吐0度(無(wú)惡心嘔吐)所納入的研究同質(zhì)性較好(P=0.28,I2=17%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明化療后參附組無(wú)惡心嘔吐的患者比例高于單純化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.54,95%CI(1.30,1.81),P<0.00001]。亞組分析中,有6篇[13,14,19,21,26,27]觀察肺癌患者化療后惡性嘔吐癥狀的RCT,結(jié)果表明化療后參附組無(wú)惡心嘔吐的患者比例高于單純化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.98,95%CI(1.49,2.64),P<0.00001];未分類惡性腫瘤亞組、胃癌亞組化療后參附組無(wú)惡心嘔吐的患者比例與單純化療組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;腸癌亞組化療后參附組無(wú)惡心嘔吐的患者比例高于單純化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.23,95%CI(1.26,3.96),P=0.006]。見圖5。2.3.5兩組kps評(píng)分的比較7篇文獻(xiàn)報(bào)告了Kps評(píng)分的比較,分為>70分、50~70分和<50分3級(jí),比較兩組的差別。(1)按Kps評(píng)分是否>70分:所納入研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.13,I2=39%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,參附組Kps評(píng)分>70分的比例高于單純化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.72,95%CI(1.48,2.00),P<0.00001],見圖6。(2)按Kps評(píng)分是否<50分:所納入研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.99,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示參附組Kps評(píng)分<50分的比例低于單純化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.21,95%CI(0.09,0.48),P<0.0003],見圖7。2.4發(fā)表偏倚的評(píng)估以按WHO抗癌藥物急性亞急性毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)白細(xì)胞0度的各研究作倒漏斗圖分析,倒漏斗圖基本對(duì)稱,發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖8。3參附注射液配合化療的優(yōu)點(diǎn)參附注射液由紅參、黑附片提取物加工而成,含人參皂苷和烏頭類生物堿,能改善循環(huán)再灌注,縮短骨髓抑制期,有促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞分化增殖和改善骨髓造血微循環(huán)的作用,同時(shí)還有抗休克、保護(hù)心肌、增強(qiáng)免疫力的作用,并能延長(zhǎng)動(dòng)物耐缺氧時(shí)間。方中紅參大補(bǔ)元?dú)?、益脾補(bǔ)肺,黑附片回陽(yáng)救逆、振奮脾腎之陽(yáng),兩藥并補(bǔ)人先天之元和后天之元,適用腫瘤化療后出現(xiàn)的腫瘤標(biāo)實(shí)受挫而正氣愈虛之狀況。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入30篇文獻(xiàn),