淺談腫瘤標志物的臨床檢測與研究

淺談腫瘤標志物的臨床檢測與研究

在腫瘤的研究和臨床實踐中，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是關(guān)鍵。腫瘤標志物在腫瘤普查、診斷、判斷預(yù)后和轉(zhuǎn)歸、評價治療療效和高危人群隨訪觀察等方面都具有較大的實用價值。自80年代以來，隨著應(yīng)用B淋巴細胞雜交瘤制備腫瘤單克隆技術(shù)的不斷成熟，出現(xiàn)了大量的抗腫瘤的單克隆抗體，并與同時出現(xiàn)且日新月異的免疫學(xué)檢測技術(shù)相結(jié)合，發(fā)展了眾多的腫瘤標志物檢測項目并不斷地應(yīng)用于臨床，已成為腫瘤患者的一個重要檢查指標。

1概述

一般而論，腫瘤標志物主要是指癌細胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì)，或是縮主對體內(nèi)新生物反應(yīng)而產(chǎn)生并進入到體液或組織中的物質(zhì)。這些物質(zhì)有的不存在于正常人體內(nèi)只見于胚胎中，有的在腫瘤病人體內(nèi)含量超過正常人體內(nèi)含量。通過測定其存在或含量可輔助診斷腫瘤、分析病程、指導(dǎo)治療、監(jiān)測復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、判斷預(yù)后，這類TM稱為體液TM。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，從分子水平發(fā)現(xiàn)基因結(jié)構(gòu)或功能的改變以及具有一定生物學(xué)功能的基因產(chǎn)物的非正常表達均與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，所以測定癌基因、抑癌基因及其產(chǎn)物也屬TM之列。由于這些物質(zhì)存在于細胞膜上或細胞內(nèi)如激素受體、生長因子受體、白血病表型、分子基因等，故把這類物質(zhì)稱為細胞TM。由于腫瘤發(fā)生發(fā)展的原因至今不明，因此，TM的定義還有待于進一步的完善。

"理想"的腫瘤標志物的特點：所謂"理想"的腫瘤標志物，一般認為應(yīng)具有下列特點：(1)敏感性高，能早期測出所有腫瘤患者；(2)特異性好，鑒別腫瘤和非腫瘤患者應(yīng)100％準確；(3)有器官特異性，能對腫瘤定位；(4)血清中濃度與瘤體大小、臨床分期相關(guān)，可用以判斷預(yù)后；(5)半衰期短，能反映腫瘤的動態(tài)變化，監(jiān)測治療效果、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；(6)測定方法精密度、準確性高，操作簡便，試劑盒價廉。但至今為止，尚無一種"理想"的TM。由于腫瘤基因的復(fù)雜性，沒有一種腫瘤是單一類型的，故發(fā)現(xiàn)"理想"的TM就十分困難。

2腫瘤標志物的分類及臨床應(yīng)用

腫瘤標志物用于臨床診斷的有許多種，粗粗分類有癌胚抗原類、酶類、激素類、糖蛋白類、癌基因類和細胞表面腫瘤抗原類等6大類。前4類稱為血清腫瘤標志物，后兩類稱細胞腫瘤標志物，目前大都已可用于臨床檢測。

血清腫瘤標志物

胚胎性蛋白

甲胎蛋白(AFP)：AFP在胚胎期是功能蛋白，合成于卵黃囊、肝和小腸，臍帶血含量為1000－5000μg/L，1年內(nèi)降為成人水平＜40μg/L，終生不變。AFP在臨床上用于以下輔助診斷：(1)產(chǎn)前診斷胎兒宮內(nèi)死亡、神經(jīng)管畸形、無腦兒和脊柱裂。(2)急慢性肝炎，在1100例肝炎患者測定中發(fā)現(xiàn)16．7%AFP20-90μg/L，8．7％90-400μg/L，2．8％400-1000μg/L，其中1例維持1000μg/L以上達6周，后逐步下降。(3)原發(fā)性肝細胞癌約70％以上AFP在400μg/L以上，多逐漸升高，亦有不高于400μg/L，甚至在正常水平的患者。

癌胚抗原(CEA)：CEA是一種酸性糖蛋白，胚胎期在小腸、肝臟、胰腺合成，成人血清含量極低(5μg/L，29如吸煙者為15-20μg/L，6．5％可達20-40μg/L)。

CEAl965年被發(fā)現(xiàn)時，認為是結(jié)腸癌的標志物(60%-90％患者升高)，但以后發(fā)現(xiàn)胰腺癌(80%)、胃癌(60％)、肺癌(75％)和乳腺癌(60％)也有較高表達。

糖蛋白抗原:是由于細胞膜成分異常糖基化而形成的抗原。

糖蛋白抗原CA50：是一種唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常組織中一般不存在，當細胞惡變時，糖基化酶被激活，造成細胞表面糖基結(jié)構(gòu)改變而成為CA50標志物。正常血＜20μg/L，許多惡性腫瘤患者血中皆可升高，如66．6％的肺癌、88．2％的肝癌、68．9％的胃癌、88．5％的卵巢或子宮頸癌、94．4％胰或膽管癌，其他如直腸癌、膀臟癌等皆有70％以上是升高的。

2.2CA125：最初認為是卵巢癌特異的，但深入研究，它也是一種廣譜的標志物。正常值以35U／ml為界，82．2％卵巢癌、58％胰腺癌、32％肺癌，及其他非婦科腫瘤皆有不同程度的升高，但作為卵巢癌的輔助診斷是個重要的標志物，與病程有關(guān)。

CA19-9：CAl9-9為唾液酸化的乳-N-巖藻戊糖II，是一種類粘蛋白的糖蛋白成分，與Lewis血型成分有關(guān)。血清內(nèi)正常值＜37U／mL(＞95％)，異常升高也是在多種腫瘤出現(xiàn)，如79%胰腺癌、58%結(jié)腸癌、49％肝癌、67％胃癌、67如膽囊癌、肺癌、乳腺癌皆有10％左右是升高的。

CA549：CA549也是乳腺癌的標志物，它是一種酸性糖蛋白，大部分健康女性＜11U／ml，異常升高者比例并不高，可見于50％乳腺癌、卵巢癌、40%前列腺癌、33％肺癌患者。由此，作為乳腺癌的早期診斷，CA則還較欠缺，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用其它TM。

CA72-4：CA72-4是一種高分子量糖蛋白，正常人血清中含量＜6U／ml，異常升高在各種消化道腫瘤、卵巢癌均可產(chǎn)生。對于胃癌的檢測特異性較高，以＞6U／ml為臨界值。良性胃病僅＜1％者升高，而胃癌升高者比例可達42．6％，如與CAl9-9同時檢測，陽性率可達56％。

蛋白質(zhì)抗原:細胞角蛋白19:細胞角蛋白是細胞體的中間絲，根據(jù)其分子量和等電點不同可分為20種不同類型，其中細胞角蛋白19在肺癌診斷中有很大價值，是小細胞肺癌的重要標志物。在肺癌的血清濃度閾值為2．2μg/L，其敏感性、特異性及準確性分別為57．7％、91．9％和64．9％。從組織學(xué)角度看，鱗癌的敏感性(76．5％)較腺癌(47．8％)為高，也高于SCC對兩者的診斷率。

酶類

神經(jīng)原特異性烯醇化酶(NSE)：血清NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標志，如神經(jīng)母細胞瘤、甲狀腺髓質(zhì)癌和小細胞肺癌(70％升高)。正常人血清NSE水平＜12．5U／ml目前，NSE已作為小細胞肺癌重要標志物之一。

前列腺酸性磷酸酶：主要用于診斷前列腺癌，但診斷價值不及PSA。

激素類

β-HCG：是一存在于胎盤中的糖蛋白激素，分于量為45000，當懷孕時血與尿中水平上升，正常血中只含微量。以特殊的免疫試驗可測定HCG的β亞單位。由于60％以上的非精原細胞瘤患者體內(nèi)HCG上升，所以β-HCG的測定可監(jiān)視非精原細胞瘤的治療反應(yīng)及復(fù)發(fā)狀況，