洛索洛芬鈉的藥理、臨床及不良反應(yīng)研究進(jìn)展

洛索洛芬鈉的藥理、臨床及不良反應(yīng)研究進(jìn)展

洛可洛芬鈉由日本三共研究會(huì)于1986年7月在日本上市。這是第一種雙螺線(xiàn)管的非體抗炎藥物。口服后，它將代謝到身體的前列腺素代謝，從而抑制前列腺素的生物合成。其鎮(zhèn)痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生強(qiáng)10~20倍,起效迅速且具強(qiáng)效、均衡的鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用;使用更安全,前體藥物消化道不良反應(yīng)發(fā)生率低,可長(zhǎng)期服用,副作用小;應(yīng)用范圍廣,用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、腰痛、肩周炎、頸肩腕綜合征以及手術(shù)、拔牙后的疼痛,急性上呼吸道炎癥等病癥。本文就洛索洛芬鈉的藥理、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等方面的研究進(jìn)展作一介紹。1微生物酶抑制酶NSAIDs大多數(shù)是通過(guò)抑制體內(nèi)前列腺素(PG)的合成,即通過(guò)與環(huán)氧化酶結(jié)合,掩蓋酶的活性中心,從而阻斷該酶催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PG的代謝,發(fā)揮鎮(zhèn)痛、消炎和解熱作用。洛索洛芬鈉作為新型的NSAIDs,與其他藥物不同的是該藥是一個(gè)前體藥物,本身沒(méi)有活性,經(jīng)肝臟迅速轉(zhuǎn)化成trans-OH體以后才有活性,因此可減少對(duì)胃腸道的損害。1.1單次給藥后大鼠的鎮(zhèn)痛作用在Randall-Selitto法(炎癥足加壓法:大鼠口服)試驗(yàn)中,洛索洛芬鈉的ED50值為0.13mg/kg,比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)10~20倍。在大鼠熱炎癥性疼痛法(大鼠口服)試驗(yàn)中,洛索洛芬鈉的ID50值為0.76mg/kg,鎮(zhèn)痛作用與萘普生相同,比吲哚美辛、酮洛芬的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)3~5倍。在大鼠慢性佐劑關(guān)節(jié)炎疼痛法(大鼠口服)試驗(yàn)中,洛索洛芬鈉的ED50值為0.53mg/kg,比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)4~6倍。本品的鎮(zhèn)痛作用部位為末梢,屬外周性的。1.2抗炎作用洛索洛芬鈉對(duì)角叉菜膠浮腫(大鼠)、佐劑關(guān)節(jié)炎(大鼠)等的急性及慢性炎癥,顯示出與酮洛芬及萘普生幾乎同等的抗炎作用。1.3解熱作用洛索洛芬鈉對(duì)酵母引起的發(fā)熱(大鼠),顯示與酮洛芬及萘普生幾乎等同、吲哚美辛的約3倍的解熱作用。2藥物的生物利用度洛索洛芬鈉具有吸收、轉(zhuǎn)化快的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),因此進(jìn)一步減少弱酸性原形藥與胃腸黏膜的直接接觸。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,口服本品后迅速吸收,血中除有洛索洛芬(原型)之外,還有trans-OH體(活性代謝物)。16例健康成人口服60mg洛索洛芬鈉時(shí),藥物迅速吸收,血液中除有洛索洛芬鈉原型藥物外,還存在活性代謝物洛索洛芬鈉的trans-OH體。血藥濃度達(dá)峰時(shí)間,洛索洛芬鈉約為30min,trans-OH體約為50min,半衰期均為約1.25h。洛索洛芬Cmax為5.04μg/mL,Tmax是0.45h,T1/2為1.22h。trans-OH體的Cmax為0.85μg/mL),Tmax為0.79h,T1/2為1.31h。5例成人受試者口服60mg洛索洛芬鈉,1h后洛索洛芬鈉及trans-OH體的血漿蛋白結(jié)合率分別為97.0%和92.8%;本品迅速通過(guò)尿液排泄,大部分以洛索洛芬鈉或trans-OH體的葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式排泄。服用8h后,約50%排出體外;5例健康成人口服洛索洛芬鈉,每次60mg,一天3次,連續(xù)服用5d,與1次口服時(shí)相比均無(wú)明顯差異,未見(jiàn)蓄積性。李可欣等選取20例健康受試者按體重指數(shù)進(jìn)行分層隨機(jī)服用洛索洛芬鈉,用高效液相色譜法測(cè)定血漿中洛索洛芬鈉的濃度。結(jié)果主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)都符合要求,相對(duì)生物利用度為(101.2±17.4)%?？姾＞冗x取18例健康志愿者單劑量口服60mg洛索洛芬鈉片,采用高效液相層析法測(cè)定血漿中洛索洛芬鈉藥物濃度。獲得主要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)t1/2、Cmax、Tmax、AUC0~8h分別為(121.4±23.4)min、(3.69±0.77)μg/mL、(30.8±7.1)min、(397.4±68.4)μg·min/mL)。結(jié)果證明本品口服吸收快,消除半衰期短。張蓓蓓等建立犬血漿中洛索洛芬鈉濃度的LC-UV定量分析方法,測(cè)定其在犬體內(nèi)的血藥濃度經(jīng)時(shí)過(guò)程,評(píng)價(jià)緩釋試驗(yàn)片和普通參比片的生物等效性,結(jié)果與普通片相比,緩釋片的t1/2、Tmax延長(zhǎng),Cmax降低,相對(duì)生物利用度為(95.2±19.0)%。緩釋片與普通片的吸收程度生物等效,且具有明顯的緩釋特征。3臨床療效結(jié)果本品臨床適用于:1)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、腰痛癥、肩周炎、頸肩臂綜合征的消炎和鎮(zhèn)痛:2)手術(shù)后、外傷后及拔牙后的鎮(zhèn)痛和消炎;3)急性上呼吸道感染(包括伴有急性支氣管炎的急性上呼吸道感染)的解熱和鎮(zhèn)痛。徐朱顏等采用開(kāi)放性試驗(yàn),受試者口服樂(lè)松,對(duì)比治療前后患者晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、握力、關(guān)節(jié)功能、血沉等指標(biāo)變化,結(jié)果是治療前后均有顯著改善(P<0.01),進(jìn)步率達(dá)85.7%,僅2例有輕度胃腸道反應(yīng)。李勝光等選擇114例膝骨關(guān)節(jié)炎患者,口服洛索洛芬鈉,觀(guān)察休息時(shí)痛、活動(dòng)痛指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)活動(dòng)度這5項(xiàng)指標(biāo),完成療程、資料齊全的患者共106例,結(jié)果顯示,患者5項(xiàng)療效指標(biāo)均有明顯改善(P<0.01)。黃烽等選擇52例活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者,口服洛索洛芬鈉,經(jīng)過(guò)4wk的治療,總有效率為92.42%,其中對(duì)各主要療效指標(biāo)均有明顯改善(P<0.05)。耐受性較好,不良反應(yīng)發(fā)生率僅為8%。施冶青等選擇骨關(guān)節(jié)炎患者40例,采用對(duì)照法與試驗(yàn)組(口服洛索洛芬鈉片)比較在治療前后組內(nèi)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)痛、15m行走時(shí)間、日?；顒?dòng)能力及綜合評(píng)估等指標(biāo),均顯示有顯著性差異;而組間比較均無(wú)顯著性差異。童培建等選取膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者150例,分為洛索洛芬鈉組和布洛芬組,分別口服洛索洛芬鈉片和布洛芬緩釋膠囊,比較兩組在治療前后組內(nèi)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)痛、15m行走時(shí)間、日?；顒?dòng)能力及綜合評(píng)估等方面的指標(biāo),均顯示無(wú)顯著性差異。俞永林等選擇124例膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者接受洛索洛芬鈉口服治療和膝關(guān)節(jié)功能訓(xùn)練,結(jié)果顯示,口服洛索洛芬鈉結(jié)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練治療膝骨關(guān)節(jié)炎能有效改善關(guān)節(jié)功能,與單純口服洛索洛芬鈉比較,關(guān)節(jié)功能改善更明顯。4藥學(xué)工作者的研究方向NSAIDs的不良反應(yīng)主要有消化道損傷、腎臟損害、凝血障礙和誘發(fā)哮喘等。在長(zhǎng)期使用NSAIDs的患者中,胃潰瘍發(fā)生率為12%~30%,十二指腸潰瘍發(fā)生率為2%~19%。胃潰瘍的不良反應(yīng)已經(jīng)成為臨床用藥的最大障礙,而減少胃潰瘍不良反應(yīng)已成為藥學(xué)工作者的一個(gè)重要的研究方向。本品與其它NSAIDs一樣,主要不良反應(yīng)也表現(xiàn)在胃腸道。在共計(jì)13486例病例中,統(tǒng)計(jì)洛索洛芬鈉的不良反應(yīng)(本項(xiàng)包含不能計(jì)算頻度的不良反應(yīng)報(bào)告)。結(jié)果有副作用的有409例(占3.03%)。主要有消化系統(tǒng)癥狀(胃及腹部不適感、胃痛、惡心及嘔吐、食欲不振等2.25%)、浮腫及水腫(0.59%)、皮疹及蕁麻疹等(0.21%)、嗜睡(0.10%)等報(bào)告。消化系統(tǒng)的損傷之所以低于其它NSAIDs,是因?yàn)槁逅髀宸意c是前體型NSAIDs,口服后在體內(nèi)代謝成trans-OH型藥物而發(fā)揮療效,對(duì)胃腸的刺激性減小。黃桂生在2001年報(bào)道1例洛索洛芬誘發(fā)癲癇發(fā)作的病例,劉宏在2004報(bào)道1例顏面水腫的病例,楊平等在2005年報(bào)道1例洛索洛芬引起腎衰的病例。5藥物的作用機(jī)