臨床藥理學(xué)(完整課件)

臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)第5版主編李俊第一章緒論3目錄臨床藥理學(xué)的概念、發(fā)展概況、研究內(nèi)容和職能臨床試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要內(nèi)容臨床藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要原理及方法臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)要求4藥理學(xué)科的分支，研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的交叉學(xué)科。以藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ),闡述藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）、毒副反應(yīng)及藥物相互作用的性質(zhì)、機(jī)制及規(guī)律。臨床藥理學(xué)(clinicalpharmacology)5

促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合基礎(chǔ)與臨床結(jié)合指導(dǎo)臨床合理用藥推動(dòng)醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)發(fā)展目標(biāo)6對(duì)新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評(píng)價(jià)通過治療藥物監(jiān)測，調(diào)整給藥方案，安全有效地使用藥物監(jiān)測上市后藥品不良反應(yīng)，保障用藥安全臨床合理使用藥物，改善治療主要任務(wù)7藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）作用、作用機(jī)制吸收、分布代謝、排泄藥物機(jī)體8靶點(diǎn)結(jié)合藥物機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化效應(yīng)藥理作用(action)

作用機(jī)制(actionmechanism)

興奮(exicitation)抑制(inhibition)9國內(nèi)外發(fā)展概況現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式對(duì)臨床藥理學(xué)的影響循證醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)第1節(jié)臨床藥理學(xué)發(fā)展概況1020世紀(jì)30年代，提出臨床藥理學(xué)概念1947年，美國首次授予臨床藥理學(xué)代表人物HarryCold教授為院士1954年，JohnHopkins大學(xué)建立第一個(gè)臨床藥理室1972年，瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學(xué)院附屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立的臨床藥理室接納各國學(xué)者進(jìn)修國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介111967年，意大利于在歐洲第一個(gè)成立了全國臨床藥理學(xué)會(huì)1971年，美國也正式成立了臨床藥理學(xué)會(huì)國際藥理聯(lián)合會(huì)(IUPHAR)為了促進(jìn)臨床藥理學(xué)的發(fā)展建立了臨床藥理專業(yè)組機(jī)構(gòu)建設(shè)及國際會(huì)議121980年在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議以后大約3年召開一次國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議13建立研究機(jī)構(gòu)建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng)建立藥物臨床研究基地我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡介141980年,衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立臨床藥理研究所1984年,衛(wèi)生部相繼建立臨床藥理培訓(xùn)中心1980年以來，在北京、上海、安徽、江蘇等先后建立了臨床藥理研究或教學(xué)機(jī)構(gòu)1.建立研究機(jī)構(gòu)151982年，在北京成立了“中國藥學(xué)會(huì)藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)”，現(xiàn)已成為中國藥理學(xué)會(huì)二級(jí)分會(huì)，即中國藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)2.建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng)16出版著作：《臨床藥理學(xué)》(徐叔云等主編)《臨床藥理學(xué)》(李家泰主編)衛(wèi)生部高等醫(yī)藥院校選修教材《臨床藥理學(xué)》(徐叔云主編)2.建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng)171985年，經(jīng)國家科委批準(zhǔn)《中國臨床藥理學(xué)雜志》創(chuàng)刊1979年以來，先后舉行了十多次全國性的臨床藥理學(xué)術(shù)研討會(huì)2.建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng)18衛(wèi)生部自1983年以來先后組建了多個(gè)衛(wèi)生部臨床藥理基地國家藥品監(jiān)督管理局組建后，逐步修訂完善原衛(wèi)生部藥政局建立的法規(guī)與技術(shù)指導(dǎo)原則，組建了藥品審評(píng)專家?guī)?.建立藥物臨床研究基地19國家藥物臨床研究基地的建立，匯集了藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)等相關(guān)學(xué)科的專業(yè)人員到臨床藥理的研究中來，形成了一支相當(dāng)活躍的專業(yè)隊(duì)伍3.建立藥物臨床研究基地20

循證醫(yī)學(xué)（evidence-basedmedicine）轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translationalmedicine）現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式對(duì)臨床藥理學(xué)的影響21以往評(píng)價(jià)藥物的治療效果多以經(jīng)驗(yàn)和推論為基礎(chǔ)，即根據(jù)某一藥物對(duì)某些臨床指標(biāo)的作用來推斷其對(duì)疾病的療效。

循證醫(yī)學(xué)（evidence-basedmedicine）22例如硝苯地平，過去經(jīng)臨床觀察能有效降低血壓，又無明顯的肝腎毒性，大多數(shù)患者也能耐受，因而被認(rèn)為是一種安全有效的降壓藥，從而被廣泛用于臨床，甚至被推廣用于治療不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死等。但近年經(jīng)過循證醫(yī)學(xué)的對(duì)照研究表明，該藥可能增加心肌梗死和死亡的危險(xiǎn)，而且用藥劑量越大，其危險(xiǎn)也越大。因而一種廣泛應(yīng)用了20多年的藥物，最終被發(fā)現(xiàn)可能存在安全問題。23循證醫(yī)學(xué)是遵循科學(xué)證據(jù)的醫(yī)學(xué)“慎重、準(zhǔn)確而明智地使用目前所能獲得的最佳證據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的價(jià)值和愿望，將三者統(tǒng)一起來，制定出患者的治療方案?！?4循證醫(yī)學(xué)（evidence-basedmedicine）循證醫(yī)學(xué)主要方法之一是對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，經(jīng)過薈萃分析（meta-analysis），將安全、有效和適用的方法篩選出來。25循證醫(yī)學(xué)（evidence-basedmedicine）循證醫(yī)學(xué)是評(píng)價(jià)臨床藥物療效科學(xué)、公正的方法。通過循證醫(yī)學(xué)研究，可使得臨床醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行藥物治療時(shí)堅(jiān)持科學(xué)態(tài)度，有證可循，從而充分保證臨床用藥方案更加高效、安全、經(jīng)濟(jì)、合理。26循證醫(yī)學(xué)（evidence-basedmedicine）長期以來，醫(yī)學(xué)研究中存在基礎(chǔ)研究和臨床研究嚴(yán)重脫節(jié)的現(xiàn)象。例如，在美國從1971年到現(xiàn)在用于腫瘤防治方面的研究經(jīng)費(fèi)已達(dá)2000多億美元，但癌癥死亡率幾乎沒有降低。盡管各國政府每年批撥大量經(jīng)費(fèi)用于醫(yī)學(xué)研究，但居民的健康和疾病防治仍然不盡如人意。原因之一是很多基礎(chǔ)研究脫離臨床實(shí)際，其成果在短期內(nèi)很難在臨床應(yīng)用。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translationalmedicine）

27國際醫(yī)學(xué)界近年興起一種嶄新的醫(yī)學(xué)研究模式。是循證醫(yī)學(xué)的延伸，在基礎(chǔ)和臨床研究之間架起橋梁，極大地促進(jìn)了醫(yī)學(xué)的發(fā)展。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translationalmedicine）

28目的：促進(jìn)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的成果向臨床實(shí)際應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，同時(shí)根據(jù)臨床醫(yī)學(xué)的要求提出前瞻性的應(yīng)用基礎(chǔ)研究方向，其基本特征是多學(xué)科交叉合作。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translationalmedicine）

29轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念的提出為臨床藥理學(xué)的發(fā)展提供了新的契機(jī)，能夠打破傳統(tǒng)藥理學(xué)研究中基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用之間的鴻溝，為新藥研發(fā)及研究新的藥物治療方法開辟新途徑。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translationalmedicine）30一方面，我們需要將藥理學(xué)基礎(chǔ)研究獲得的知識(shí)和成果轉(zhuǎn)化為臨床上的治療新方法，即實(shí)現(xiàn)“從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床（benchtobedside）”的轉(zhuǎn)化；另一方面，再從藥物在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)新問題，回到實(shí)驗(yàn)室，為基礎(chǔ)研究提供新的研究思路。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translationalmedicine）31第2節(jié)臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容藥效學(xué)研究藥動(dòng)學(xué)研究毒理學(xué)研究臨床試驗(yàn)藥物相互作用研究32定義：研究藥物對(duì)人體生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用機(jī)制。簡言之，即研究藥物對(duì)機(jī)體的影響。1.藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究33確定人體的治療劑量，在每個(gè)病人身上能得到最大的療效和最少的副作用。研究劑量、療程、不同給藥途徑與療效之間的關(guān)系，指導(dǎo)臨床合理用藥。藥效學(xué)研究目的34

lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatbloodplasma時(shí)量（效）曲線：藥物的血漿濃度（或藥效）隨時(shí)間的推移而發(fā)生變化的曲線。time35最高安全濃度最小有效濃度血藥濃度時(shí)間0369121518212436藥動(dòng)學(xué)：研究藥物在正常人與患者體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性。簡言之，即研究機(jī)體對(duì)藥物的處理。通常應(yīng)用數(shù)學(xué)模型定量描述。2.藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics)研究3738用藥代動(dòng)力學(xué)原理來研究和評(píng)價(jià)藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度，是評(píng)價(jià)一種制劑的有效性的常用指標(biāo)。藥物生物利用度常受藥物的劑型與患者對(duì)藥物的吸收和肝臟首關(guān)效應(yīng)的影響。生物利用度39分類：絕對(duì)生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑的曲線下面積之比相對(duì)生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服后的曲線下面積之比生物利用度4041定義：在研究藥物療效時(shí)應(yīng)同時(shí)觀察藥物可能發(fā)生的副作用、中毒反應(yīng)、過敏反應(yīng)和繼發(fā)性反應(yīng)等。在用藥過程中應(yīng)詳細(xì)記錄受試者的各項(xiàng)主、客觀癥狀，并進(jìn)行生化檢查，出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施。3.毒理學(xué)(toxicology)研究42評(píng)價(jià)新藥的療效和毒性，均必須通過臨床試驗(yàn)做出最后判斷我國1999年5月1日實(shí)施《藥品審批辦法》將我國新藥的臨床試驗(yàn)分為四期4.臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)4344新藥研發(fā)流程圖44Ⅰ期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；Ⅱ期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性做出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量；45Ⅲ期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性；Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng))。46定義：指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時(shí)，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。藥物相互作用可以是藥物作用的增強(qiáng)或減弱，作用時(shí)間延長或縮短，從而導(dǎo)致有益的治療作用，或者是產(chǎn)生有害的不良反應(yīng)。5.藥物相互作用(druginteraction)研究47注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。5.藥物相互作用(druginteraction)研究48強(qiáng)力結(jié)合藥被置換藥結(jié)果長效磺胺藥、水楊酸類、香豆素類磺酰脲類血糖過低保泰松、水楊酸類香豆素類凝血時(shí)間延長、出血乙胺嘧啶奎寧奎寧霉素性增強(qiáng)速效磺胺類、水楊酸類甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增強(qiáng)臨床上常見藥物相互作用49影響藥物吸收的相互作用pH胃排空、腸運(yùn)動(dòng)復(fù)合物形成較快或較慢不完全或更完全吸收機(jī)制結(jié)果DrugBDrugADrugB+DrugA50聯(lián)合用藥種類數(shù)量和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)2～546～101011～152816～205451新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)市場藥物的再評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作開展臨床藥理服務(wù)第3節(jié)臨床藥理學(xué)的職能52歷史發(fā)展20世紀(jì)80年代以來，西方發(fā)達(dá)國家先后制定“藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”(goodclinicalpractice，GCP)1991年以來，美國、歐盟和日本就如何統(tǒng)一各國規(guī)范問題，每隔2年舉行一次國際協(xié)調(diào)會(huì)議(internationalconferenceofharmonization，ICH)1993年WHO公布藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范1.新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)53我國1992年開始起草GCP，經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi)生部批準(zhǔn)頒布試行1999年國家藥品監(jiān)督管理局組織專家進(jìn)行修定，同年5月1日發(fā)布實(shí)施。54《藥品注冊(cè)管理審評(píng)辦法》將新藥臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必須獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)是臨床藥理學(xué)研究的重點(diǎn)55新藥的臨床研究必須遵循赫爾辛基宣言原則必須符合中國GCP的要求注意：最基本的要求是安全、有效及各項(xiàng)數(shù)據(jù)的可靠性，并應(yīng)正確地應(yīng)用合適的統(tǒng)計(jì)方法。新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)是臨床藥理學(xué)研究的重點(diǎn)56Applytoallphases5758評(píng)價(jià)已上市的藥品在社會(huì)人群中的不良反應(yīng)、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則藥物再評(píng)價(jià)的結(jié)果也是遴選國家基本藥物和非處方藥物的重要依據(jù)2.市場藥物的再評(píng)價(jià)59根據(jù)上市藥物已存在的問題，設(shè)計(jì)臨床研究方案進(jìn)行對(duì)比研究是進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對(duì)再評(píng)價(jià)品種的安全有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)市場藥物的再評(píng)價(jià)工作分類60要合理、安全、有效地用藥，首先必須對(duì)藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)(adversedrugreactions，ADRs)譜有明確的認(rèn)識(shí)由于新藥臨床前各種因素的制約，對(duì)其ADRs譜的認(rèn)識(shí)非常局限，必須通過藥物的上市后監(jiān)察，完成對(duì)一個(gè)新藥的全面評(píng)價(jià)3.藥物不良反應(yīng)監(jiān)測6120世紀(jì)60年代西方國家發(fā)生沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國、美國等西方國家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報(bào)告藥物不良反應(yīng)制度全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息藥物不良反應(yīng)監(jiān)測歷史發(fā)展62近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件年代藥品中毒事件1935—1937用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）1937—1939用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女嬰600多例生殖器官男性化（美）1954—1956有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)1959—1961反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）1966—1972氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴(yán)重?cái)?shù)千例至萬余例的亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變(日本)其他甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制，阿司匹林(應(yīng)用39-50)確證可致胃出血，氯霉素應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)髓抑制。63我國自1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，試點(diǎn)進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)察，取得了豐富的經(jīng)驗(yàn)1997年10月正式加入該組織，承擔(dān)起藥物安全性監(jiān)測的國際義務(wù)64在醫(yī)學(xué)生臨床教學(xué)階段，接受正規(guī)的臨床藥理學(xué)系統(tǒng)教育，掌握理論與研究方法。加強(qiáng)臨床醫(yī)生的臨床藥理學(xué)培訓(xùn)。4.承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作65安徽醫(yī)科大學(xué)經(jīng)過多年的努力，在全國率先開設(shè)了臨床藥理本科專業(yè)，已有臨床藥理專業(yè)的學(xué)士、碩士、博士畢業(yè)。對(duì)臨床醫(yī)生、藥理教師和藥學(xué)研究人員進(jìn)行臨床藥理學(xué)培訓(xùn)，促進(jìn)了我國臨床藥理學(xué)水平的提高。66承擔(dān)新藥的臨床藥理研究任務(wù)開展治療藥物監(jiān)測協(xié)助臨床研究人員制訂藥物治療的研究計(jì)劃臨床藥理會(huì)診，指導(dǎo)臨床合理用藥5.開展臨床藥理服務(wù)67概念第4節(jié)新藥的臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)新藥指我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。68新藥臨床前研究包括制備工藝（中藥制劑包括原藥材的來源、加工及炮制）、理化性質(zhì)、純度、檢驗(yàn)方法、處方篩選、劑型、穩(wěn)定性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥理、毒理、動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)等研究新藥研究的內(nèi)容包括臨床前研究和臨床研究69新藥研究的內(nèi)容包括臨床前研究和臨床研究新藥臨床研究指臨床前一系列規(guī)定的研究內(nèi)容完成后，向衛(wèi)生行政部門申請(qǐng)并獲得批準(zhǔn)的以人（病人或健康志愿者）作為受試對(duì)象，在一定條件的控制下，科學(xué)考察和評(píng)價(jià)新藥對(duì)特定疾病的治療或預(yù)防、診斷的有效性及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)的過程，它和臨床前的基礎(chǔ)研究及上市常規(guī)應(yīng)用后的監(jiān)測一起構(gòu)成了新藥研發(fā)的全過程。70只有通過臨床藥理研究階段，才能確定新藥是否安全有效發(fā)現(xiàn)新藥或老藥新用途和某些罕見不良反應(yīng)是藥政管理部門批準(zhǔn)新藥的最終依據(jù)臨床藥理研究階段是新藥研究的關(guān)鍵階段71Ⅰ期臨床試驗(yàn)人體進(jìn)行新藥研究的起始期目的是研究人對(duì)新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，提出新藥安全有效的給藥方案我國的新藥臨床試驗(yàn)分四期72我國的新藥臨床試驗(yàn)分四期Ⅱ期臨床試驗(yàn)隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)，由藥物臨床基地組織有條件的醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)?zāi)康氖谴_定藥物的療效適應(yīng)證，了解藥物的毒副反應(yīng)，對(duì)該藥的有效性安全性作出初步評(píng)價(jià)73Ⅲ期臨床試驗(yàn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的延續(xù)目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行新藥療效和安全性評(píng)價(jià)要求在Ⅱ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上除增加臨床試驗(yàn)的病例數(shù)之外，還應(yīng)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)單位多中心臨床試驗(yàn)單位應(yīng)在臨床藥理基地中選擇，一般不少于3個(gè)。每個(gè)中心的病例數(shù)據(jù)不得少于20例各項(xiàng)要求與Ⅱ期基本相似，但一般不要求雙盲法74Ⅳ期臨床試驗(yàn)也稱上市后監(jiān)察(postmarketingsuneillance)目的在于進(jìn)一步考查新藥的安全有效性，即在新藥上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對(duì)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療方案可進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，以期對(duì)新藥的臨床應(yīng)用價(jià)值做出進(jìn)一步評(píng)價(jià)，進(jìn)一步了解的療效、適應(yīng)證與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥。75擴(kuò)大臨床試驗(yàn)特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)：針對(duì)特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：重點(diǎn)是適應(yīng)證的有效性觀察或不良反應(yīng)考察Ⅳ期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容76

志愿書簽署合格的研究人員道德委員會(huì)批準(zhǔn)

臨床問題統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)有效解決按計(jì)劃草案執(zhí)行藥物質(zhì)量檢驗(yàn)證明

不良反應(yīng)報(bào)告質(zhì)量保證資料收集與核實(shí)

準(zhǔn)確的總結(jié)

可靠的統(tǒng)計(jì)分析研究草案開發(fā)計(jì)劃上市銷售申請(qǐng)?jiān)囼?yàn)監(jiān)督I-Ⅲ期試驗(yàn)記錄準(zhǔn)確研究報(bào)告書7778發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床試驗(yàn)平均約15年79

投資高周期長風(fēng)險(xiǎn)高利潤高競爭激烈新藥研發(fā)特點(diǎn)80

新藥（化合物）的開發(fā)過程產(chǎn)品監(jiān)督臨床試驗(yàn)（人體）臨床前試驗(yàn)(動(dòng)物)合成檢驗(yàn)與篩選研究階段產(chǎn)品介紹注冊(cè)年12-55-1010-20化合物10,000–30,000化合物1211109876543210Source:PMAⅡ期Ⅲ期Ⅳ期I期81臨床試驗(yàn)中影響試驗(yàn)結(jié)果的因素疾病本身的變異性同時(shí)患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物病人和研究者的偏因，即主觀性因此，臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中必須遵循Fisher提出的“重復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照”三項(xiàng)基本原則。臨床試驗(yàn)方法學(xué)82設(shè)置對(duì)照是為受試新藥提供可以比較的參比值對(duì)照組必須做到與受試藥組同時(shí)、同地和同條件1.對(duì)照83疾病的自愈傾向--感冒、哮喘等對(duì)照的必要性--沒有比較就沒有鑒別100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況？84感冒的例子200名感冒患者服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解不服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解隨機(jī)服藥組100人不服藥組100人治療前癥狀差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義治療1天時(shí)體溫差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義1天后體溫降至正常3天后體溫降至正常分析：設(shè)計(jì)：結(jié)論：85安慰劑:沒有藥理活性的物質(zhì)（如乳糖、淀粉等）制成與試驗(yàn)藥劑型、大小、顏色、重量、氣味及口味相同的制劑，作為臨床對(duì)照試驗(yàn)中的陰性對(duì)照物。安慰劑(placebocontrol)86安慰劑對(duì)照作用:（1）最大限度地減少受試者和研究者由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰作用；（2）消除疾病自然進(jìn)展的影響，分離出由于試驗(yàn)藥物所引起的真正的不良反應(yīng)，從而直接量度在試驗(yàn)藥和安慰劑之間的差別。安慰劑(placebocontrol)87注意：（1）如果已有有效藥物能給受試者帶來益處，這時(shí)再用安慰劑對(duì)照就存在倫理問題，一般不宜采用。（2）不能用于危、重、急性病人；不能因?yàn)槭褂冒参縿?duì)照而延誤病情。8889陽性藥物對(duì)照：指采用已知的有效藥物作為試驗(yàn)藥的對(duì)照。陽性對(duì)照藥應(yīng)選已知的對(duì)所研究的適應(yīng)癥最為有效安全的藥物。陽性藥物對(duì)照(activecontrol)90陽性藥物試驗(yàn)應(yīng)該是隨機(jī)雙盲的。陽性對(duì)照藥物使用的劑量和給藥方案必須是該藥的最優(yōu)劑量和最優(yōu)方案，否則可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論。陽性藥物對(duì)照(activecontrol)91劑量-反應(yīng)對(duì)照:試驗(yàn)藥設(shè)計(jì)為幾個(gè)劑量，將受試者隨機(jī)分入一個(gè)劑量組。臨床試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要內(nèi)容臨床試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要內(nèi)容。劑量反應(yīng)對(duì)照(dose-responsecontrol)92劑量反應(yīng)對(duì)照也可以包括安慰劑對(duì)照（即零劑量）或一個(gè)/多個(gè)劑量組的陽性對(duì)照藥對(duì)照。劑量-反應(yīng)對(duì)照能為最優(yōu)劑量提供信息，也比安慰劑對(duì)照更符合倫理性。劑量反應(yīng)對(duì)照(dose-responsecontrol)93空白對(duì)照:臨床試驗(yàn)中選定的對(duì)照組未加以任何對(duì)照藥物稱為空白對(duì)照。其作用及優(yōu)缺點(diǎn)和安慰劑對(duì)照很近似，但不同在于空白對(duì)照并未給予任何藥物，因此是不盲的，從而可能影響試驗(yàn)結(jié)果的正確評(píng)價(jià)?？瞻讓?duì)照(no-treatmentcontrol)94適于：（1）試驗(yàn)藥的不良反應(yīng)非常特殊，以至于無法使研究者處于盲態(tài)。（2）處理手段特殊，安慰劑盲法試驗(yàn)執(zhí)行困難，如實(shí)驗(yàn)組為放射治療或外科手術(shù)燈?？瞻讓?duì)照(no-treatmentcontrol)95外部對(duì)照：也稱為歷史對(duì)照（historicalcontrol），是使用研究者本人或他人過去的研究結(jié)果與試驗(yàn)藥進(jìn)行對(duì)照比較。適用：當(dāng)所研究的疾病是嚴(yán)重的或特別稀有的，目前還沒有滿意的治療藥物。缺點(diǎn)：可比性差，應(yīng)用有限。外部對(duì)照(externalcontrol)96目的：將患者均勻地分配到各組而不受試驗(yàn)者主觀意志或客觀條件的影響。注意：隨機(jī)并非隨意，但有時(shí)絕對(duì)隨機(jī)并非能滿足設(shè)計(jì)需要。2.隨機(jī)97最簡便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。隨機(jī)數(shù)字表法也是常用的單純隨機(jī)化方法。其使用方法是預(yù)先規(guī)定各組數(shù)碼，將病人按出現(xiàn)的數(shù)碼順序分配到各組。單純隨機(jī)抽樣

98又稱分層隨機(jī)。其原則是先將易控且對(duì)實(shí)驗(yàn)影響大的因素人為地使各組達(dá)到均衡一致。而對(duì)那些難控且對(duì)實(shí)驗(yàn)影響小的因素隨機(jī)處理。均衡隨機(jī)99主要特點(diǎn)：可使主要因素得到均衡處理，次要因素隨機(jī)處理，增加了可比性，減少了主觀性。具體方法：先將可能影響試驗(yàn)的一些主要因素(如病情、病程、年齡、性別等)進(jìn)行均衡處理，其他次要因素(如體重、體質(zhì)、職業(yè)等)僅作記錄，不作為分組依據(jù)。然后依照病人就診(入院)順序依次按均衡的層次交替進(jìn)行分組。均衡順序隨機(jī)100Randomization101Stratification102盲法指：按試驗(yàn)方案的規(guī)定，不讓參與研究的受試者、研究者以及其他有關(guān)工作人員知道病人所接收到是何種處理（試驗(yàn)藥或?qū)φ账帲?。從而避免?duì)試驗(yàn)結(jié)果的人為干。3.盲法103單盲：僅受試者不知道接受何種處理。雙盲：受試者和研究者都不知道采用何種處理，以避免受試者病人及醫(yī)務(wù)人員主觀偏因?qū)υ囼?yàn)結(jié)果的影響。3.盲法1043.盲法現(xiàn)在一般雙盲臨床試驗(yàn)泛指參與研究的所有人（受試者、研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計(jì)分析人員）均不知道病人采用了何種處理。

臨床試驗(yàn)中以雙盲法作為優(yōu)先選擇的方法。105盲法在雙盲臨床試驗(yàn)中要自始至終貫穿試驗(yàn)。從病人入組、研究者對(duì)療效的觀察及評(píng)價(jià)、記錄病例報(bào)告表、監(jiān)查員的檢查，數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)輸入及管理，直至統(tǒng)計(jì)分析都需保持盲態(tài)。在統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后才能在監(jiān)視下揭盲。3.盲法106雙盲試驗(yàn)需要嚴(yán)格遵守操作規(guī)范，防止盲底編碼的擴(kuò)散。試驗(yàn)過程中，一旦破盲，試驗(yàn)將被視為無效，需重新實(shí)施新的試驗(yàn)。3.盲法107第5節(jié)臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)要求確保試驗(yàn)資料的科學(xué)性和可靠性能。必須對(duì)受試者的個(gè)人權(quán)益給予充分保障。108《紐倫堡法典》：國際上關(guān)于人體試驗(yàn)第一份正式文件。《赫爾辛基宣言》：1964年芬蘭赫爾辛基第十八屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)通過，指導(dǎo)人體試驗(yàn)的權(quán)威性、綱領(lǐng)性的國際醫(yī)德規(guī)范。109《赫爾辛基宣言》強(qiáng)調(diào)指出:“開始每一項(xiàng)在人體中進(jìn)行的生物醫(yī)學(xué)研究之前，均須仔細(xì)評(píng)估受試者可能預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)和利益。對(duì)受試者利益的關(guān)注應(yīng)高于出自科學(xué)與社會(huì)意義的考慮”。110我國SFDA頒布的GCP規(guī)定所有以人為對(duì)象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。111根據(jù)宣言原則，臨床研究人員必須做到：堅(jiān)持符合醫(yī)學(xué)目的的科學(xué)研究保護(hù)受試者的權(quán)益知情同意的原則貫穿整個(gè)臨床試驗(yàn)發(fā)揮倫理委員會(huì)的重要作用提高臨床試驗(yàn)人員的數(shù)字112正確診斷理想療效合理方案113本章幻燈作者：李俊黃曉暉(安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院)臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)第5版主編李俊第二章臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)117目錄第1節(jié)概述第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程第3節(jié)藥動(dòng)學(xué)的基本原理118臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)的概念

(clinicalpharmacokinetics)

應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律，研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系。第1節(jié)概述119臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理和數(shù)學(xué)模型闡明藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律。吸收、分布、代謝、排泄以數(shù)學(xué)模型與公式定量描述120第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程

一、吸收吸收的概念藥物由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收(absorption)。不同給藥途徑吸收快慢依次為：氣霧吸入>腹腔注射>吸入給藥>舌下給藥>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>直腸給藥>皮膚給藥。121

（一）消化道內(nèi)吸收

口服給藥(peros，po)

影響藥物經(jīng)胃腸道吸收的因素藥物方面：藥物的理化性質(zhì)(脂溶性、解離度等)、劑型(包括藥物粒徑的大小、賦形劑種類等)機(jī)體方面胃腸內(nèi)pH胃排空速度和腸蠕動(dòng)胃腸內(nèi)容物首關(guān)效應(yīng)122首關(guān)效應(yīng)（first-passeffect）概念：指某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟時(shí)被其中的酶代謝，致使進(jìn)入體循環(huán)的藥物量減少的現(xiàn)象。首關(guān)效應(yīng)的特點(diǎn)：首關(guān)效應(yīng)主要決定于腸黏膜及肝臟的酶活性，所以這種現(xiàn)象是劑量依賴性的。降低首關(guān)效應(yīng)的方法：改變給藥途徑（如舌下、直腸給藥）CinCout代謝硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水楊酸、哌醋甲酯、噴他佐辛、哌替啶、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂定、利多卡因等都有明顯的首過效應(yīng)123舌下給藥(sublingual)直腸給藥(perrectum)直腸給藥與首關(guān)效應(yīng)的關(guān)系部分藥物可避開肝臟的首關(guān)效應(yīng)124（二）消化道外吸收從皮膚黏膜吸收從注射部位吸收從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收125二、分布分布(distribution)指藥物吸收后隨血液循環(huán)到各組織器官的過程。血漿蛋白結(jié)合率126藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)1.結(jié)合機(jī)制為范德華力、氫鍵或離子鍵結(jié)合，結(jié)合為疏松、可逆的，結(jié)合率因藥而異。

2.游離型(free)藥物和結(jié)合型(bound)藥物處于動(dòng)態(tài)平衡4.只有游離型藥物才有藥理學(xué)活性

3.只有游離型藥物才能透過細(xì)胞膜5.有飽和現(xiàn)象6.有競爭性抑制現(xiàn)象（藥物相互作用）平衡透析法127藥物與血漿蛋白結(jié)合的臨床意義競爭血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)置換作用置換作用僅對(duì)蛋白結(jié)合率高的藥物有臨床意義：華法令蛋白結(jié)合率為97％，游離型3％；用蛋白結(jié)合率99.8％的藥物置換華法令，若置換出3％華法令的抗凝作用，則加倍置換作用對(duì)蛋白結(jié)合率低的藥物臨床意義不大。128

與藥物結(jié)合的血漿蛋白種類白蛋白（albumin)特點(diǎn)1.主要與酸性藥物結(jié)合2.占血漿蛋白的55%3.分子量69000a1酸性糖蛋白（a1acidglycoprotein,AGP）主要與堿性藥物結(jié)合，分子量44100脂蛋白（lipoprotein)主要與脂溶性藥物結(jié)合129體液pH值和解離度器官血流量與膜的通透性器官血流量膜的通透性與藥物的分布速度成正比130藥物與組織的親和力藥物在組織中分布的選擇性取決于藥物對(duì)組織細(xì)胞中某成分的親合力細(xì)胞膜屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)BBB的作用：防護(hù)功能，阻止大分子、水溶性或解離型藥物通過胎盤屏障(placentalbarrier)血-眼屏障(blood-eye-barrier)131藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體奎尼丁和咯哌丁胺合用引起呼吸抑制(A)及咯哌丁胺血藥濃度升高(B)132

三、代謝

代謝（metabolism）是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，也被稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。133生物轉(zhuǎn)化的方式與步驟I相II相氧化還原水解結(jié)合羥化，脫硫氧化，環(huán)氧化等硝基還原，偶氮化合物還原酯鍵，酰胺鍵水解，蛋白酶水解特點(diǎn)：1.需要能量2.體內(nèi)提供結(jié)合物質(zhì)3.結(jié)合后一般極性增高意義：1.解毒2.易于排泄結(jié)合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽等134生物轉(zhuǎn)化的部位及其催化酶肝內(nèi)代謝催化酶專一性酶特點(diǎn)：專一性強(qiáng)，選擇性高AChE，單胺氧化酶（MAO）非專一性酶肝細(xì)胞的微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)（肝藥酶）135細(xì)胞色素P450（cytochromeP450,CYP)代謝酶性質(zhì)：血紅素鐵蛋白質(zhì)，分子量約50000還原型與一氧化碳結(jié)合形成黃色復(fù)合體，在450nm有最大吸收峰在肝微粒體內(nèi)含量豐富遺傳多態(tài)性（polymorphism）自然界中同種生物群體某些特征存在兩種以上不同類型的現(xiàn)象136基因超家族細(xì)胞色素P450的表示法根據(jù)基因編碼的蛋白質(zhì)氨基酸序列的相似程度分類

CYP3A4基因家族亞家族酶個(gè)體（基因號(hào)碼）人肝臟中常見細(xì)胞色素P450的比例CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6137（1）遺傳因素（2）環(huán)境因素

①酶的誘導(dǎo)

②酶的抑制概念:促進(jìn)或抑制肝藥酶的活性，促進(jìn)或減慢自身或其他藥物的代謝速率2.有種屬差異性1.有一定的特異性特點(diǎn):藥物誘導(dǎo)原形藥代謝物藥物抑制原形藥代謝物藥效增強(qiáng)藥效減弱藥效增強(qiáng)

影響生物轉(zhuǎn)化的因素138（3）生理因素與營養(yǎng)狀態(tài)

遺傳因素（種屬、種族、個(gè)體差異）異煙肼的慢乙?；硇兔绹?0%，亞洲人5%～10%環(huán)境因素晝夜節(jié)律性夜間肝藥酶活性高，白天肝藥酶活性低139（3）生理因素與營養(yǎng)狀態(tài)食物與營養(yǎng)狀態(tài)藥物因素光學(xué)異構(gòu)體、給藥量等年齡與性別新生兒，老年人肝藥酶活性低,對(duì)藥物反應(yīng)敏感140（4）病理因素疾病狀態(tài)能影響藥酶活性。如肝炎患者的葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)和硫酸結(jié)合反應(yīng)受阻，有研究發(fā)現(xiàn)肝炎患者對(duì)乙酰氨基酚的半衰期比正?；颊唛L33％。

141肝外代謝胃腸道小腸上皮細(xì)胞的CYP3A4含量是肝臟CYP3A4的50%腎臟在腎臟可進(jìn)行I，II相生物轉(zhuǎn)化肺臟腦腦內(nèi)CYP含量是肝臟CYP的3%～10%皮膚142生物轉(zhuǎn)化的意義滅活(inactivation):轉(zhuǎn)化為活性低或無活性代謝產(chǎn)物活化(activation):轉(zhuǎn)化為有活性代謝產(chǎn)物毒性:轉(zhuǎn)化為有毒性代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)向:將活性藥物轉(zhuǎn)化為其他活性物質(zhì)多數(shù)脂溶性藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后其產(chǎn)物極性增大，水溶性增強(qiáng)，易排泄143四、排泄（excretion)概念：藥物及其代謝物通過排泄器官被排出體外的過程稱排泄。藥物消除（Elimination)：排泄+生物轉(zhuǎn)化腎排泄144

腎小球?yàn)V過

人腎血流量：1700～1800L，占心輸出量的24%

每日腎小球?yàn)V過量：1700～1800L的30%=510～540L

游離型藥物或代謝物才能從腎小球?yàn)V過

影響藥物從腎小球?yàn)V過的因素

1.腎小球?yàn)V過率

2.藥物與血漿蛋白結(jié)合程度

3.分子量

分子量69000的白蛋白不能從腎小球?yàn)V過

腎小球?yàn)V過率

僅從腎小球?yàn)V過，不與血漿蛋白結(jié)合，分子量小的inulin可用來測腎小球?yàn)V過率145腎小管分泌

腎小管分泌的特點(diǎn)

1）主要在近端腎小管進(jìn)行

2）是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

載體（+），飽和現(xiàn)象（+）

轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的分泌

丙磺舒競爭性地抑制青霉素經(jīng)腎小管有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OAT）的分泌，使青霉素分泌減少，血中濃度升高、療效增強(qiáng)。146腎小管再吸收

影響藥物從腎小管再吸收的因素

1）藥物的理化性質(zhì)

（1）極性水溶性藥物再吸收少，易排泄

（2）解離度解離型藥物不容易通過生物膜，再吸收少

（3）分子量分子量大藥物不容易通過生物膜，再吸收少

2）機(jī)體生理學(xué)的改變

（1）尿量尿量

（2）尿pH決定藥物的解離度

梯度再吸收排泄

147弱酸性藥物弱堿性藥物非解離型酸化尿液堿化尿液pHpH非解離型?再吸收?排泄?非解離型?再吸收?排泄?非解離型?再吸收?排泄?非解離型?再吸收?排泄?148

膽汁排泄149影響藥物從膽汁排泄的因素藥物的分子量人：>500；大鼠：>325；狗：>350；猴：>500

藥物的極性極性藥物易從膽汁排泄150膽汁排泄與肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）藥物入血肝臟膽汁十二指腸小腸糞排泄肝腸循環(huán)的臨床意義延長藥物的作用時(shí)間前提：藥物從膽汁的排出量多151問題：1.肝腸循環(huán)明顯的藥物，口服后其血藥濃度曲線特征？

2.如何設(shè)計(jì)一個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)某藥有肝腸循環(huán)？152乳汁排泄（pH7.0）153其他途徑排泄腸道排泄唾液排泄糞便排泄肺排泄汗腺排泄淚液排泄排泄途徑尿液膽汁糞便肺臟汗腺乳汁154藥物的體內(nèi)過程155第3節(jié)藥動(dòng)學(xué)的基本原理

一、藥動(dòng)學(xué)房室模型開放性一室模型X1V1tLogCk藥物K/2.303積分后logCt=logC0-ke2.303t取對(duì)數(shù)C0K：消除速率常數(shù)t156

開放性二室模型中央室Ke(k10)藥物周邊室k12k21中央室血液、細(xì)胞外液、血流豐富的心、肝、肺，脾、腎周邊室血流貧乏的肌肉、脂肪、皮膚等假定：藥物僅從中央室消除157藥動(dòng)學(xué)的房室模型158概念：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物量或濃度的關(guān)系概念：藥物在某房室或某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位藥物量或濃度的1次方成正比LogC算術(shù)多數(shù)藥物屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，因多數(shù)藥物按被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的簡單擴(kuò)散進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)ttK/2.303積分后二、消除速率過程

線性動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程（線性動(dòng)力學(xué)過程）(定比轉(zhuǎn)運(yùn)）159概念：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物量或濃度的關(guān)系一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程的特點(diǎn)1.單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)率不變，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)呈指數(shù)衰減。2.清除率，速率常數(shù)，分布容積，半衰期恒定，不因劑量而改變。3.AUC與所給劑量成正比。LogCt二、消除速率過程

線性動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程（線性動(dòng)力學(xué)過程）(定比轉(zhuǎn)運(yùn)）160零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程（zero-orderkineticsprocess）（定量轉(zhuǎn)運(yùn)過程）概念：單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物按恒定的量消除，藥物自某房室或某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該房室或該部位藥量或濃度的零次方成正比。LogC算術(shù)tt非線性動(dòng)力學(xué)161零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程的特點(diǎn)1.轉(zhuǎn)運(yùn)速度與劑量或濃度無關(guān)，藥物按恒量轉(zhuǎn)運(yùn)。2.清除率，速率常數(shù)，分布容積，半衰期不恒定，因劑量而改變。3.AUC與所給劑量不成正比。原因：代謝酶，轉(zhuǎn)運(yùn)載體，蛋白結(jié)合等飽和過程零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程的代表藥物酒精，阿斯匹林，苯妥英鈉等非線性動(dòng)力學(xué)162

算術(shù)縱座標(biāo)對(duì)數(shù)縱座標(biāo)按一級(jí)和零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程消除藥物的血漿藥物濃度曲線163米-曼氏速率過程（Michaelis-Mentenrateprocess）特點(diǎn)：混合型動(dòng)力學(xué)過程（1級(jí)+0級(jí)）藥物消除速率米-曼氏速率常數(shù)Vmax：最大速率常數(shù)低濃度時(shí)：一級(jí)過程，C<<Km

高濃度時(shí)：0級(jí)過程，C>>Km

積分后Ct=C0-e（）t積分后164米-曼氏速率過程與血漿藥物濃度變化165低濃度(<10mg/L)：一級(jí)高濃度(>10mg/L)：零級(jí)混合速率動(dòng)力學(xué)苯妥英鈉劑量苯妥英鈉血清濃度166藥物代謝動(dòng)力學(xué)的主要參數(shù)獲得過程給藥采生物樣品測定藥物濃度藥時(shí)曲線動(dòng)力學(xué)參數(shù)房室模型消除速率類型三、主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其臨床意義167半衰期(half-life，t1/2）概念:藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡狀態(tài)后血漿藥物濃度降低一半所需的時(shí)間意義:表述藥物在體內(nèi)消除快慢的速度k:消除速率常數(shù)給藥后5個(gè)半衰期，幾乎血漿中全部藥物(96.875％）被消除臨床意義:1.有助于設(shè)計(jì)最佳給藥間隔2.預(yù)計(jì)停藥后藥物從體內(nèi)消除的時(shí)間3.預(yù)計(jì)連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間零級(jí)消除動(dòng)力學(xué):t1/2=0.5

C0/k168表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)概念：是指體內(nèi)藥物總量按血漿藥物濃度推算時(shí)所需的體液總?cè)莘e。為假想的容積，并不代表真正的生理性容積。

Vd=投與藥物量靜注后的初濃度tCC0=X/C0X單位C0mg/kgmg/LVdL/kg舉例：血漿濃度＝0.1mg/ml甲狀腺濃度＝100mg/g（ml）與血漿濃度相等時(shí)甲狀腺要有1000ml容積169血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積

areaundertheconcentration-timecurve，AUCtimeCpAUC的意義與吸收后進(jìn)入體循環(huán)的藥量成正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量2.AUC=1.梯形法計(jì)算計(jì)算方法0Cdt∞170生物利用度(bioavailability,F）概念:藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入體循環(huán)的

程度和速度意義:評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。Ｆ（％）＝ＡＵＣｅｖＡＵＣｉｖ×100絕對(duì)生物利用度Ｆ（％）＝ＡＵＣ受試制劑ＡＵＣ標(biāo)準(zhǔn)制劑×

100相對(duì)生物利用度吸收相對(duì)數(shù)量用ＡＵＣ來計(jì)算吸收速度用達(dá)峰時(shí)間來計(jì)算tcCmaxtmax171藥物生物利用度計(jì)算的模式圖

172總體清除率(totalbodyclearance,TBCL)概念：單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血中所含的藥物被機(jī)體清除。意義：表示機(jī)體清除藥物的速率。CLtot＝Vd

×ke

=DAUCVd:表觀分布容積(L/kg)Ke：消除速率常數(shù)(min-1)D：給藥劑量（體內(nèi)藥物量）CLtot:L/min/kg(Totalclearance,CLtot),(Plasmaclearance,CLp)

總體清除率＝體內(nèi)諸消除器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積173穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasmaconcentration,Css)與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度坪值(plateau)靶濃度（targetconcentration）Peaklevel峰濃度Troughlevel谷濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度174負(fù)荷量（loadingdose）血藥濃度100200300802460002468100200300時(shí)間（半衰期）10020030002460ABC8MTCMEC三種不同給藥方案對(duì)穩(wěn)態(tài)濃度的影響A.縮短給藥時(shí)間B.增加給藥劑量C.負(fù)荷量給藥縮短給藥時(shí)間和增加給藥劑量都不能加速到達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間給藥方式與到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間的關(guān)系175四、生理藥動(dòng)學(xué)模型生理藥動(dòng)學(xué)模型（Q表示血流速率）生理藥動(dòng)學(xué)模型（physiologicallybasedpharmacokineticmodel），是建立在機(jī)體的生理、生化、解剖和藥物熱力學(xué)性質(zhì)基礎(chǔ)上的一種整體模型。生理藥動(dòng)學(xué)模型概述176利用生理學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型，藥物的肝清除率用下式表示：

CLH＝Q×fu×CLint/(Q+fu×CLint)

（式1）Q為肝血流量、fu是血漿游離藥物濃度與總藥物濃度的比例分?jǐn)?shù)、CLint為內(nèi)在清除率（intrinsicclearance）CLint反映了肝臟藥物代謝、排泄的能力。

定義為藥物在消除臟器中的消除速度與從該臟器流出血液中游離藥物濃度的比值

當(dāng)fu×CLint>>Q時(shí)，根據(jù)式1，

CLH＝Q

即藥物的肝清除率與肝血流速度相等。符合這種條件的藥物被稱為肝血流限速藥物（flow－limiteddrug）

當(dāng)fu×CLint<<Q時(shí)，根據(jù)式1，CLH＝fu×CLint

符合這種條件的藥物被稱為肝代謝能力限速藥物（capacity－limiteddrug）

利用生理藥動(dòng)學(xué)模型計(jì)算肝清除率177肝血流速度、藥物的肝攝取比與藥物肝清除率的關(guān)系

178生理藥動(dòng)學(xué)模型的臨床意義肝血流對(duì)肝清除率的影響（實(shí)線代表正常時(shí)，虛線代表肝血流速度減少時(shí)。條件：假設(shè)肝內(nèi)在清除率不變。）利多卡因華法林179五、統(tǒng)計(jì)矩理論統(tǒng)計(jì)矩的概念統(tǒng)計(jì)矩(statisticalmoment)屬于概率統(tǒng)計(jì)范疇，

系以矩(moment)來表示隨機(jī)變量的某種分布特征。非室分析(non-compartmentanalysis)非室分析與前述室分析比較具有以下優(yōu)點(diǎn)：①不依賴房室模型，克服了室分析時(shí)判斷模型的隨意性，只要藥物在體內(nèi)的過程符合線性過程即可；②計(jì)算簡單，不需要大型計(jì)算機(jī)計(jì)算。180統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)及其在藥動(dòng)學(xué)中的意義零階矩將血藥濃度-時(shí)間曲線下時(shí)間從零到無窮大的面積（AUC∞）定義為零階矩S0。

S0＝與室分析中AUC的概念相同，S0是反映藥物進(jìn)入體內(nèi)量的函數(shù)。181一階矩藥物體內(nèi)平均駐留時(shí)間（MeanResidenceTime，MRT）為統(tǒng)計(jì)矩中的一階矩。

AUMC（areaunderthemomentcurve）為血藥濃度與時(shí)間乘積對(duì)取樣時(shí)間作圖所得的曲線下面積。藥物分子的體內(nèi)停留時(shí)間長短不一，MRT反映其平均水平。與AUC不同，MRT是一個(gè)反映藥物進(jìn)入體內(nèi)速度的函數(shù)。182用統(tǒng)計(jì)矩計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

1.半衰期

2.表觀分布容積183藥動(dòng)學(xué)的研究內(nèi)容總結(jié)1841.影響口服藥物從消化道吸收的因素有哪些？試舉例說明。2.利用生理藥動(dòng)學(xué)模型，分別計(jì)算肝血流限速藥物和肝代謝活性限速藥物的肝清除率。3.簡述線性速率過程和非線性速率過程，一級(jí)動(dòng)力學(xué)和零級(jí)動(dòng)力學(xué)各有哪些特點(diǎn)？4.主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有哪些？試述其臨床意義。復(fù)習(xí)思考題185本章幻燈作者：劉克辛(大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院)臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)第5版主編李俊第三章治療藥物監(jiān)測和給藥個(gè)體化189治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是在藥動(dòng)學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用靈敏快速的分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒性間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案臨床上同樣的給藥方案在不同患者可能獲得不同的療效，而達(dá)到同樣療效所需要的藥物劑量在患者個(gè)體間也存在明顯的差異血藥濃度與療效的相關(guān)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥物劑量與療效的相關(guān)性第1節(jié)治療藥物監(jiān)測190血藥濃度與藥效的關(guān)系191在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進(jìn)行TDM。血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，就不必進(jìn)行血濃監(jiān)測。一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。TDM的臨床指征192注意:并不是所有的情況下都要進(jìn)行TDM即使那些需要TDM的藥物也沒有必要進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測TDM有其臨床指征，具體的指征因藥因人而異決定是否進(jìn)行TDM的原則193病人使用了適合其病癥的最佳藥物但療效不佳或出現(xiàn)毒副反應(yīng)藥效不易于判斷血藥濃度-藥效間的關(guān)系與病情相吻合以下情況需作TDM194藥動(dòng)學(xué)參數(shù)因病人內(nèi)在的變異或其他干擾因素而不可預(yù)測療程較長，病人在治療期間可受益于TDM血藥濃度測定的結(jié)果可顯著改變臨床決策以下情況需作TDM195血藥濃度與藥效學(xué)關(guān)系密切者治療指數(shù)低、毒性反應(yīng)強(qiáng)者地高辛、茶堿、抗心律失常藥、氨基苷類、抗癲癇藥、甲氨蝶呤、鋰鹽等需進(jìn)行TDM的藥物196有效治療濃度明確者具非線性動(dòng)力學(xué)特性者苯妥英、普萘洛爾、阿司匹林等毒性反應(yīng)與疾病癥狀難區(qū)分者（如地高辛）需進(jìn)行TDM的藥物197防治慢性疾病難以判斷療效者茶堿、抗癲癇藥、抗心律失常藥等治療失敗會(huì)帶來嚴(yán)重后果者患有心、肝、腎和胃腸道疾患，明顯影響藥物體內(nèi)過程者必須確定用藥依從性者需進(jìn)行TDM的藥物198強(qiáng)心苷類抗心律失常藥抗癲癇藥三環(huán)類抗抑郁藥抗燥狂藥抗哮喘藥氨基苷類抗生素等抗腫瘤藥免疫抑制劑抗風(fēng)濕藥需進(jìn)行TDM的藥物199提出申請(qǐng)取樣測定數(shù)據(jù)處理結(jié)果的解釋DMT流程200MECMTCCmax201Css-minCss-maxCss202調(diào)整前后均應(yīng)在Css采血一般在穩(wěn)態(tài)后給藥前（偏谷濃度）懷疑劑量偏低：Css-min采血懷疑出現(xiàn)毒性反應(yīng)：Css-max采血t1/2長、緩釋制劑兩次給藥間隔任何時(shí)候均可采血取樣時(shí)間203光譜法費(fèi)用低廉、易于推廣，但靈敏度低、專一性較差色譜法分離度好、靈敏度高、專屬性強(qiáng)，但樣品處理較為復(fù)雜，耗時(shí)較長；氣質(zhì)聯(lián)用（GC/MS）和液質(zhì)聯(lián)用(LC/MS)則兼有色譜的分離能力強(qiáng)和質(zhì)譜靈敏度高的優(yōu)勢常用血藥濃度檢測方法204免疫法靈敏度高，所需樣品量少、操作方便，但僅限于檢測具有完全抗原或半抗原性質(zhì)的藥物其中放免法具有放射性污染等毛細(xì)管電泳法操作簡單、精確度高、分析速度快，可同時(shí)檢測生物樣品中多種藥物、代謝物和手性藥物的濃度205原型藥物游離藥物活性或毒性代謝產(chǎn)物對(duì)映體檢測內(nèi)容206血藥濃度是否在安全窗范圍內(nèi)與給藥方案和給藥量的關(guān)系患者生理病理狀況和疾病及用藥情況的影響結(jié)果分析207一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒苷14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地高辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L安定0.5～2.5μg/L撲米酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲喹酮5mg/L乙琥胺30～50mL/l奎尼丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙咪嗪50～160μg/L

208借助TDM手段,通過測定體液中的藥物濃度，計(jì)算出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，然后設(shè)計(jì)出針對(duì)患者個(gè)人的給藥方案，包括：①給藥劑量和劑型②給藥間隔③預(yù)期達(dá)到的血藥濃度④藥物過量中毒的救治方法等個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)第2節(jié)給藥個(gè)體化209以治療窗作為個(gè)體化給藥的目標(biāo)值和調(diào)整血藥濃度、設(shè)計(jì)給藥方案的基本依據(jù)。影響因素：患者的年齡、體重與身高合并用藥劑量、服藥時(shí)間和采血時(shí)間病史、用藥史、肝腎功能、血漿蛋白含量病人的依從性……影響血藥濃度的因素210給藥個(gè)體化的步驟治療決策處方初劑量設(shè)計(jì)調(diào)劑投藥觀察血藥濃度監(jiān)測藥動(dòng)學(xué)處理調(diào)整給藥方案醫(yī)師/臨床藥師醫(yī)師/臨床藥師醫(yī)師/臨床藥師藥師護(hù)師/藥師醫(yī)師/臨床藥師/護(hù)師臨床藥師/檢驗(yàn)師臨床藥師/醫(yī)師醫(yī)師/臨床藥師211給藥方案應(yīng)設(shè)計(jì)成維持血藥濃度在治療窗范圍內(nèi)維持劑量（DM)：反復(fù)用藥體內(nèi)藥物蓄積達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度后，攝入量等于消除量，此時(shí)攝入量即為DM負(fù)荷劑量(DL)：要迅速達(dá)到治療有效濃度，必須增加初始用藥劑量，為維持劑量與給藥間隔末體內(nèi)殘留量之和根據(jù)血藥濃度制定與調(diào)整給藥方案212τ的確定--根據(jù)半衰期一般按t1/2半衰期特短：τ>t1/2

峰谷差異較大，需注意毒性反應(yīng)后效應(yīng)（如普萘洛爾、麥角胺）與抗菌后效應(yīng)半衰期特長:將總劑量分次服用，qd為宜給藥方案設(shè)計(jì)-確定給藥間隔213τ的確定--根據(jù)治療窗例如：血藥濃度范圍為10～20μg/ml，τ應(yīng)≤半衰期血藥濃度范圍為2～20μg/ml，τ應(yīng)≈3個(gè)半衰期給藥方案設(shè)計(jì)-確定給藥間隔214首劑加倍：大多數(shù)抗菌藥物或τ≈t1/2的藥物靜滴前靜推第一個(gè)t1/2

給藥量的1.44倍其他方法：Dl=Vd×預(yù)期血藥濃度（初次用藥）Dl=Vd×預(yù)期血藥濃度－原有血藥濃度（正在用藥）

Vd為群體表觀分布容積

給藥方案設(shè)計(jì)-設(shè)計(jì)負(fù)荷劑量215峰-谷濃度法穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法重復(fù)一點(diǎn)法Bayesian反饋法利用血藥濃度調(diào)整給藥方案216給藥方案調(diào)整：峰-谷濃度法測定血藥濃度結(jié)果與預(yù)期達(dá)到血藥濃度比較峰濃度谷濃度建議調(diào)整方案

劑量給藥間隔預(yù)期預(yù)期不變不變高高減少或不變延長低高增加延長低低增加或不變縮短高低減少縮短高預(yù)期減少不變低預(yù)期增加不變預(yù)期高不變或增加延長預(yù)期低不變或減少縮短217以群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為基礎(chǔ)，取群體中個(gè)體病人1～4(2)點(diǎn)血藥濃度進(jìn)行參數(shù)估計(jì)，以此設(shè)計(jì)給藥方案每個(gè)體均取較早和較晚各一個(gè)點(diǎn)省時(shí)、經(jīng)濟(jì)、準(zhǔn)確在樣本數(shù)足夠大時(shí)，個(gè)體參數(shù)可反饋和修改群體參數(shù)給藥方案調(diào)整:NONMEN-Bayes法

218給藥方案設(shè)計(jì):NONMEN-Bayes法

零散數(shù)據(jù)群體數(shù)據(jù)庫NONMEN程序群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Bayes參數(shù)估計(jì)個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)個(gè)體給藥方案設(shè)計(jì)219條件：血藥濃度與劑量成線性關(guān)系采血時(shí)間：達(dá)Css后，給藥前（偏谷濃度）方法：根據(jù)目標(biāo)濃度與實(shí)測濃度之比，調(diào)整給藥方案

D′=D×茶堿治療哮喘，若100mg,q8h(t1/2=7.7h),兩天后測偏谷濃度為4.2μg/ml,應(yīng)調(diào)整為190（200）mg,q8h給藥方案調(diào)整-穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法

C′CD′校正劑量C′目標(biāo)濃度220兩次給藥，每次給藥后在消除相同一時(shí)間采血一次，準(zhǔn)確測血藥濃度，求算Ke和Vd給藥方案調(diào)整-重復(fù)一點(diǎn)法Ke

=lnC1C2-C1τVd=De-kτC1C：血藥濃度值D：實(shí)驗(yàn)劑量τ：給藥間隔時(shí)間如：D為100mg,τ為6h,C1和C2分別為1.65和2.5μg/ml,求得Ke為0.111/h,Vd為31.14L221腎衰者藥物的Ke和t1/2增大，易蓄積中毒Ke的修正

K′＝K〔(Clcr腎衰/Clcr正常-1)×藥尿排泄分?jǐn)?shù)〕Clcr(肌酐清除率）的測定收集患者24h尿測定Cockroft-Gault公式Clcr,m=(140-年齡)×體重(kg)/72×血清肌酐(mg/dl)Clcr,f＝Clcr,m×0.9或＝Clcr,m－Clcr,m×15%給藥方案調(diào)整-腎衰時(shí)的調(diào)整222血藥濃度＝游離型＋結(jié)合型弱酸性藥物與白蛋白結(jié)合，弱堿性藥物與α1-酸性糖蛋白（AGP）結(jié)合與AGP結(jié)合的常用藥物利多卡因、奎尼丁、β阻滯劑、丙吡胺、丙米嗪、紅霉素、美散痛等給藥方案調(diào)整-考慮血漿蛋白結(jié)合223應(yīng)測定游離藥物濃度疾病狀態(tài)影響AGP數(shù)量，影響游離藥物濃度合用藥物競爭蛋白結(jié)合，升高游離藥物濃度用平衡透析法或超濾法分離結(jié)合型與游離型藥物給藥方案調(diào)整-考慮血漿蛋白結(jié)合224群體藥動(dòng)學(xué)分析的依據(jù)群體典型值，其中群體值指藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的平均值，典型值為有代表性的、能表征群體特征（或某一亞群特征）的參數(shù)固定效應(yīng)(確定性變異)，指個(gè)體的生理和病理因素)對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響隨機(jī)效應(yīng)，包括個(gè)體間變異和個(gè)體自身變異

群體藥動(dòng)學(xué)的方法學(xué)第3節(jié)群體藥動(dòng)學(xué)225數(shù)據(jù)的收集與整理動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)由給藥方案數(shù)據(jù)和濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)構(gòu)成人口學(xué)數(shù)據(jù)即影響因素?cái)?shù)據(jù)，如年齡、體重、身高、性別、種族、肝腎等主要臟器功能、疾病狀況及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒、生化及血液學(xué)指標(biāo)等群體藥動(dòng)學(xué)的方法學(xué)226模型建立基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)模型：即傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)模型，如房室模型、非線性模型和生理模型等。固定效應(yīng)模型：用于估算固定效應(yīng)，在群體標(biāo)準(zhǔn)值的基礎(chǔ)上，將各種固定效應(yīng)和固定效應(yīng)參數(shù)考慮進(jìn)去，對(duì)群體典型值進(jìn)行擬合與量化。隨機(jī)效應(yīng)模型：又稱統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，用于估算隨機(jī)效應(yīng)。

群體藥動(dòng)學(xué)的方法學(xué)

227數(shù)據(jù)分析方法單純聚集法：將所有個(gè)體同一時(shí)間點(diǎn)的濃度數(shù)據(jù)先計(jì)算其平均值，然后將平均血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)擬合到適當(dāng)?shù)膭?dòng)力學(xué)模型，從而求得參數(shù)二階段法（兩步法）：首先根據(jù)不同個(gè)體的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)擬合適當(dāng)?shù)膭?dòng)力學(xué)模型，求出相應(yīng)個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；再根據(jù)上述個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的平均值、方差和協(xié)方差，估算受試者的群體參數(shù)群體藥動(dòng)學(xué)的方法學(xué)228數(shù)據(jù)分析方法非線性混合效應(yīng)模型(nonlinearmixedeffectmodel，NONMEM)程序法群體藥動(dòng)學(xué)的方法學(xué)

229治療藥物監(jiān)測優(yōu)化個(gè)體化給藥方案通過反饋修正，可快速、準(zhǔn)確地獲得個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)尤其適用于老年人、新生兒、兒童、孕婦和危重病情等特殊患者的給藥個(gè)體化

群體藥動(dòng)學(xué)在治療藥物監(jiān)測中的應(yīng)用230本章幻燈作者：李慶平（南京醫(yī)科大學(xué)）臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)第5版主編李俊第四章臨床藥效學(xué)234目錄第1節(jié)藥物對(duì)機(jī)體的作用第2節(jié)藥物作用“量”的規(guī)律第3節(jié)藥物特異性作用機(jī)制第4節(jié)生物標(biāo)志物第5節(jié)影響藥物作用的因素第6節(jié)合理用藥的原則235興奮（excitation）

抑制（inhibition）

衰竭（failure）

選擇性（selectivity）

兩重性（dualism）：治療作用（therapeuticaction）；不良反應(yīng)（untowardreaction）

第1節(jié)

藥物對(duì)機(jī)體的作用

236量效關(guān)系（dose-effectrelationship）量效曲線（dose-effectcurve）量反應(yīng)（gradedresponse）質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）第2節(jié)藥物作用“量”的規(guī)律237最小有效量（minimaleffectivedose）：閾劑量（thresholddose）最大效應(yīng)（maximaleffect）效能（efficacy）效價(jià)強(qiáng)度（potency）（一）量反應(yīng)的量效曲線2381.半數(shù)有效量（medianeffectivedose，ED50）

半數(shù)中毒量（mediantoxicdose，TD50）半數(shù)致死量（medianlethaldose，LD50）2.治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）：LD50/ED50，TI越大，越安全（二）質(zhì)反應(yīng)的量效曲線239時(shí)效曲線（time-effectcurve）

起效時(shí)間：潛伏期最大效應(yīng)時(shí)間療效維持時(shí)間作用殘留時(shí)間二、時(shí)效關(guān)系與時(shí)效曲線

240非特異性作用特異性作用一、受體的基本性質(zhì)受體（receptor）

配體（

ligand）

結(jié)合力第3節(jié)藥物特異性作用機(jī)制

241靈敏性（sensitivity）特異性（specificity）飽合性（saturability）可逆性（reversibility）多樣性（multiple-variation）（一）受體特性242離子通道受體G蛋白耦聯(lián)受體

酶活性受體

核內(nèi)受體（二）受體類型243親和力（affinity）內(nèi)在活性（intrinsicactivity）

1．受體激動(dòng)藥（agonist）

2．受體拮抗藥（antagonist）（1）競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）

（2）非競爭性拮抗藥（non-competitiveantagonist）

二、作用于受體的藥物2443．部分激動(dòng)藥（partialagonist）

4．反向激動(dòng)藥（reverseagonist）受體構(gòu)型變化，引起與原來激動(dòng)藥相反的效應(yīng)。

245二、作用于受體的藥物儲(chǔ)備受體與沉默受體占領(lǐng)學(xué)說（occupationtheory）

儲(chǔ)備受體（sparereceptor）

沉默受體（silentreceptor）

受體特異