二氫吡啶類藥物的分析課件

第九章

二氫吡啶類通道阻滯藥物的分析二氫吡啶類〔dihydropyridines，DHP〕鈣通道阻滯劑，也稱鈣拮抗劑〔calciumantagonist〕,是目前臨床上特異性最高、作用最強(qiáng)的一類鈣拮抗劑，廣泛應(yīng)用于缺血性心血管疾病、高血壓、腦血管疾病等的治療。第一個(gè)DHP類的代表藥物硝苯地平第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)苯基-1,4-二氫吡啶母核為活性必需，變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)活性消失。3,5位酯基為必要基團(tuán)，酯基中烷氧基不同時(shí)，活性增大，同時(shí)具有立體選擇性4位為苯環(huán)取代，苯環(huán)鄰位或間位有吸電子基團(tuán)時(shí)，活性增加。常見二氫吡啶類藥物的結(jié)構(gòu)與物理性質(zhì)苯磺酸氨氯地平Amlodipine

BesylateC20H25ClN2O5·C6H6O3S567.05白色或類白色粉末。在甲醛或N,N-二甲基甲酰胺中易溶，在乙醇中略溶。非洛地平FelodipineC18H19Cl2NO4384.25白色至淡黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭；遇光不穩(wěn)定。在丙酮、甲醇或乙醇中易溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)141～145

伊拉地平

IsradipineC9H21N3O5

371.39白色結(jié)晶性粉末。在丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)約168℃

拉西地平LacidipineC26H33NO6455.6白色至淡黃色結(jié)晶性粉末。在丙酮中易溶，在無水乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)約178℃鹽酸尼卡地平

Nicardipine

HydrochlorideC26H29N3O6·HCl515.99淡黃綠色結(jié)晶性粉末。在甲醇和冰醋酸中易溶，在乙醇中略溶，在水、乙腈和醋酐中微溶。遇光不穩(wěn)定。熔點(diǎn)：167～171℃硝苯地平

Nifedipine

C17H18N2O6346.34黃色結(jié)晶性粉末；無臭；遇光不穩(wěn)定。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)

171～175℃尼伐地平

NilvadipineC19H19N3O6385.37黃色結(jié)晶性粉末。在乙腈中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)

167～171℃尼莫地平NimodipineC21H26N2O7418.45淡黃色結(jié)晶性粉末或粉末；無臭；遇光不穩(wěn)定。在丙酮、三氯甲烷或乙酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中幾乎不溶熔點(diǎn)

124～128℃尼索地平NisoldipineC20H24N2O6388.41黃色結(jié)晶性粉末；無臭；遇光不穩(wěn)定。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)

148～152℃尼群地平

NitrendipineC18H20N2O6360.37黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭；遇光易變質(zhì)。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)157～161℃二、主要理化性質(zhì)1、二氫吡啶環(huán)的復(fù)原性二氫吡啶類藥物分子中有二氫吡啶環(huán)，具有復(fù)原性。

可用氧化復(fù)原反響鑒別或氧化復(fù)原滴定法進(jìn)行含量測(cè)定。2、硝基的氧化苯環(huán)上大多有硝基，硝基具有氧化性，可被復(fù)原為芳伯氨基，進(jìn)一步用重氮化-偶合反響鑒別。3、二氫吡啶環(huán)氨基質(zhì)子解離性與堿作用時(shí),二氫吡啶環(huán)1,4-位氫均可發(fā)生解離,形成p-π共軛而發(fā)生顏色變化,利用該類反響可鑒別本類藥物

。4、光不穩(wěn)定性二氫吡啶類化合物遇光極不穩(wěn)定，易發(fā)生光化學(xué)歧化作用，因此二氫吡啶類藥物的分析應(yīng)該避光操作，同時(shí)應(yīng)檢查引入的特殊雜質(zhì)。5、旋光性二氫吡啶環(huán)的C4位多為手性碳原子，具有旋光性，如“左氨氯地平〞。但是臨床藥物大多為消旋體。6、吸收光譜特性含苯環(huán)，在紫外光區(qū)有吸收具特征紅外吸收IR第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、化學(xué)鑒別法㈠與亞鐵鹽反響二氫吡啶類藥物苯環(huán)上硝基具有氧化性，可將氫氧化亞鐵氧化為紅棕色氧化鐵沉淀。ChP2021鑒別尼莫地平：㈡與氫氧化鈉試液反響二氫吡啶類藥物丙酮溶液與氫氧化鈉試液反響顯橙紅色。ChP2021鑒別硝苯地平：㈢沉淀反響1,4-二氫吡啶的結(jié)構(gòu)可與重金屬鹽類形成沉淀尼莫地平+氯化汞白色沉淀↓尼群地平+碘化鉍鉀橙紅色沉淀↓ChP2021鑒別尼莫地平注射液：㈣重氮化-偶合反響苯環(huán)硝基+鋅粉H+芳伯氨基重氮化偶合反響B(tài)P2021鑒別硝苯地平：取本品25mg，加10ml鹽酸-水-乙醇混合溶液〔1.5：3.5:5〕，微熱，參加鋅粒0.5g，放置5分鐘，過濾，濾液加亞硝酸鈉溶液〔10mg/L〕5ml，放置2分鐘，再參加氨基磺酸銨溶液〔50g/L〕2ml，搖勻，參加鹽酸萘乙二胺溶液〔5g/L〕2ml，即顯紅色〔持續(xù)5分鐘以上〕二、分光光度法㈠紫外分光光度法本類藥物均具有芳環(huán)，在紫外區(qū)有特征吸收尼群地平軟膠囊的鑒別〔ChP2021〕：鹽酸尼卡地平〔JP16〕：取本品及其對(duì)照品，分別加乙醇〔99.5%〕溶解并稀釋制成每1ml中含10μg的供試品溶液和對(duì)照品溶液，照紫外-可見分光光度法測(cè)定，供試品溶與對(duì)照品溶液在相同波長(zhǎng)處的吸收光譜一致。㈡紫外分光光度法尼群地平片的鑒定〔ChP2021〕:三、色譜法㈠高效液相色譜法尼莫地平片的鑒別〔ChP2021〕:㈡薄層色譜法苯磺酸氨氯地平的鑒定〔ChP2021〕:取本品與苯磺酸氨氯地平對(duì)照品，分別加甲醇溶解并稀釋制成每1ml中含氨氯地平約5mg的溶液，作為供試品溶液與對(duì)照品溶液。照薄層色譜法〔通那么0502〕試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲基異丁基酮-冰醋酸-水〔2:1:1〕的上層液作為展開劑，展開后，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液，供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的位置和顏色應(yīng)與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)的位置和顏色相同。第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)與檢查二氫吡啶類藥物遇光極不穩(wěn)定，易發(fā)生光化學(xué)歧化作用，引入雜質(zhì)因此各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)中均規(guī)定在避光條件下進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查，大多采用HPLC，亦可采用TLC。一、硝苯地平中有關(guān)物質(zhì)的檢查硝苯地平在光照和氧化劑存在條件下分別產(chǎn)生兩種降解氧化產(chǎn)物雜質(zhì)Ⅰ硝苯地平雜質(zhì)Ⅱ〔主要〕對(duì)人體極為有害第四節(jié)含量測(cè)定一、鈰量法利用二氫吡啶類藥物的復(fù)原性，可用鈰量法測(cè)定含量。也稱硫酸鈰法，是以Ce(SO4)2為標(biāo)準(zhǔn)溶液的氧化復(fù)原滴定法。由于酸度較低時(shí)Ce4+易水解，故本滴定在強(qiáng)酸條件下進(jìn)行。Ce4+具有黃色，Ce3+為無色，故Ce4+自身可作指示劑，但不夠靈敏，常用鄰二氮菲作指示劑，終點(diǎn)敏銳。本法特別適合于糖漿劑、片劑等制劑的測(cè)定。硝苯地平的含量測(cè)定〔ChP2021〕硝苯地平與硫酸鈰反響的摩爾比為1:2.用鄰二氮菲指示液指示終點(diǎn)。終點(diǎn)時(shí)微過量的Ce4+將指示液中的Fe2+氧化成Fe3+，使橙紅色消失，以指示終點(diǎn)。鄰二氮菲指示液應(yīng)臨用新制。二、紫外-可見分光光度法本類