第二十章腫瘤免疫

腫瘤免疫第二十章tumorimmunity教學(xué)大綱掌握腫瘤抗原的分類和特征。熟悉機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答；腫瘤的免疫逃逸機(jī)制。了解腫瘤的免疫診斷和治療。概述一、概念：1、腫瘤免疫學(xué)（tumorimmunology）是研究腫瘤抗原和機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相互關(guān)系，以及腫瘤免疫學(xué)診斷和預(yù)防的一門科學(xué)。20世紀(jì)初期，科學(xué)家們采用同種移植地方法尋找和正式腫瘤抗原的存在，但所用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物遺傳背景不同，因而無法解釋排斥作用的確切機(jī)制，導(dǎo)致研究進(jìn)展緩慢。20世紀(jì)中期，純系動(dòng)物研制成功?？茖W(xué)家們利用純系小鼠移植模型，首次證實(shí)了化學(xué)致癌劑甲基膽蒽（methylchoanthrene,MCA）誘發(fā)小鼠產(chǎn)生的肉瘤可表達(dá)腫瘤特異性抗原、巨噬細(xì)胞和腫瘤特異性細(xì)胞毒性抗體均具有抗腫瘤效應(yīng)。20世紀(jì)80年代以來，隨著分子生物學(xué)、分子免疫學(xué)和遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，人們對(duì)腫瘤抗原及其相關(guān)基因、機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制和腫瘤逃逸免疫監(jiān)視機(jī)制等內(nèi)容有了更深入的認(rèn)識(shí)，并采用基因工程技術(shù)，制備了大量可供臨床應(yīng)用的細(xì)胞因子和抗體，上述研究成果大大推動(dòng)了腫瘤免疫學(xué)理論的發(fā)展，也促進(jìn)了腫瘤免疫診斷和免疫治療的應(yīng)用。第一節(jié)腫瘤抗原一、概念：腫瘤抗原（tumorantigen）是指細(xì)胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原（neoantigen）或過度表達(dá)的抗原物質(zhì)。目前，科學(xué)家們已在自發(fā)性、實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型和人類腫瘤細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了多種腫瘤抗原，二、分類：分類方法有多種，介紹以下兩種。根據(jù)腫瘤抗原特異性，可將其分為兩類。1．腫瘤特異性抗原（tumorspecificantigen,TSA）：

是指腫瘤細(xì)胞所特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而不存在于正常組織細(xì)胞的新抗原。此類抗原是通過在純系動(dòng)物（遺傳背景相同）間進(jìn)行腫瘤移植后產(chǎn)生移植排斥反應(yīng)證實(shí)的，故又稱之為腫瘤特異性移植抗原（tumorspecifictransplantationantigen,TSTA）

或腫瘤排斥抗原（tumorrejectionantigen,TRA）。

上述試驗(yàn)方法敏感性較低，只能檢出腫瘤表面免疫原性較強(qiáng)的腫瘤特異性抗原，而無法檢出免疫原性較弱的腫瘤抗原。（一）根據(jù)腫瘤抗原特異性分類2．腫瘤相關(guān)抗原（tumorassociatedantigen,TAA）：是指腫瘤細(xì)胞和正常組織細(xì)胞均可表達(dá)的抗原物質(zhì)，只是在細(xì)胞癌變時(shí)其表達(dá)量明顯增高。此類抗原只表現(xiàn)出量的變化而無嚴(yán)格腫瘤特異性，胚胎抗原是其中的典型代表。（二）根據(jù)腫瘤抗原誘發(fā)和產(chǎn)生情況分類1．化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原：化學(xué)致癌劑（如甲基膽蒽、二乙基亞硝酸等）或物理因素（如紫外線、X射線等）可隨機(jī)誘發(fā)某些基因突變而導(dǎo)致腫瘤形成，表達(dá)相應(yīng)的腫瘤抗原。此類腫瘤抗原具有高度異質(zhì)性，特異性高而免疫原性弱，即用同一化學(xué)致癌劑或物理方法誘發(fā)的腫瘤，在不同的宿主體內(nèi)，甚至在同一宿主不同部位，其抗原特異性和免疫原性各不相同。此種特點(diǎn)為該腫瘤的免疫學(xué)診斷和治療帶來了極大的困難。但人類很少暴露于這種強(qiáng)烈化學(xué)、物理的誘發(fā)環(huán)境中，因此大多數(shù)人類腫瘤抗原不是此種抗原。2．病毒誘發(fā)的腫瘤抗原：某些病毒，尤其是逆轉(zhuǎn)錄病毒感染機(jī)體后，可將其DNA或RNA整合到宿主細(xì)胞基因組DNA中，從而誘導(dǎo)細(xì)胞癌變并表達(dá)相應(yīng)突變基因的產(chǎn)物-病毒誘導(dǎo)的腫瘤抗原。此類腫瘤抗原與理化因素誘發(fā)的抗原不同，即有同一種病毒誘發(fā)的腫瘤，不論其來源或類型，均表達(dá)相同的腫瘤抗原。病毒誘發(fā)的腫瘤抗原免疫原性較強(qiáng)，可刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。此類腫瘤抗原由病毒基因編碼，但又與病毒自身抗原有所區(qū)別，因此又稱為病毒相關(guān)的腫瘤抗原。目前已知：EB病毒與B細(xì)胞淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)生有關(guān)；人乳頭瘤病毒與人宮頸癌的發(fā)生有關(guān)；乙型肝炎病毒與原發(fā)性肝癌有關(guān)；人嗜T淋巴細(xì)胞病毒1與成人T細(xì)胞白血病的發(fā)生有關(guān)。3．自發(fā)性腫瘤的抗原：自發(fā)性腫瘤是指一些無明確誘發(fā)因素、發(fā)生機(jī)制尚未闡明的腫瘤，大多數(shù)人類腫瘤屬于此類。在基因突變產(chǎn)生的自發(fā)性腫瘤中，有些與理化因素誘發(fā)的腫瘤類似，具有各自獨(dú)特的腫瘤抗原特異性，彼此間很少或幾乎完全沒有交叉反應(yīng)；有些則類似于病毒誘發(fā)的腫瘤，具有共同的抗原性。4．胚胎抗原（fetalantigen）：是在胚胎發(fā)育階段由胚胎組織細(xì)胞產(chǎn)生的正常成分，在胚胎后期減少，出生后逐漸消失或極微量存在；當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)，此類抗原可重新合成或大量表達(dá)。胚胎抗原有兩種表達(dá)方式：①分泌方式表達(dá)，如肝細(xì)胞癌變時(shí)產(chǎn)生的甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）；②膜結(jié)合形式表達(dá)，此類胚胎抗原疏松地結(jié)合在細(xì)胞表面，容易脫落，如結(jié)腸癌細(xì)胞產(chǎn)生的癌胚抗原（carcinoembryonicantigen,CEA）。AFP和CEA是人類腫瘤中研究最為深入的兩種胚胎抗原。此類抗原曾在胚胎期出現(xiàn)，宿主對(duì)之已經(jīng)形成免疫耐受性，因此不能誘導(dǎo)宿主免疫系統(tǒng)對(duì)其產(chǎn)生免疫應(yīng)答。但胚胎抗原的檢測(cè)可作為某些腫瘤臨床免疫學(xué)診斷的指標(biāo)。第三節(jié)腫瘤免疫逃逸機(jī)制機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，但是許多腫瘤仍能在機(jī)體內(nèi)進(jìn)行性生長(zhǎng)，這表明腫瘤具有逃避免疫監(jiān)視和攻擊的能力。此種作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，涉及腫瘤細(xì)胞本身和宿主免疫系統(tǒng)的多個(gè)方面，雖有多種學(xué)說，但迄今尚無完全令人滿意的解釋。一、腫瘤細(xì)胞自身因素1．腫瘤抗原免疫原性微弱、抗原缺失和抗原調(diào)變：某些腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原與體內(nèi)正常表達(dá)的蛋白差異很小、免疫原性微弱，無法誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答；有些免疫原性較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞可通過抗原調(diào)變逃逸免疫殺傷作用。抗原調(diào)變（antigenicmodulation）：

是指腫瘤抗原特異性抗體與腫瘤細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合后，腫瘤細(xì)胞將其表面抗原-抗體復(fù)合物內(nèi)吞，導(dǎo)致其表面抗原減少或丟失的作用。腫瘤細(xì)胞通過抗原調(diào)變可逃避免疫細(xì)胞對(duì)它的攻擊。2．腫瘤細(xì)胞的“漏逸”：“漏逸”（sneakingthrough）是指由于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，超越了機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)的限度，致使宿主免疫系統(tǒng)不能有效清除腫瘤細(xì)胞的作用?！奥┮荨钡哪[瘤細(xì)胞通常是免疫原性弱的腫瘤細(xì)胞。3．腫瘤細(xì)胞表面MHCⅠ類分子表達(dá)低下或缺失：某些腫瘤細(xì)胞表面MHC-Ⅰ類分子表達(dá)缺失或低下，導(dǎo)致抗原提呈功能喪失，不能有效激活CD8+CTL細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤免疫效應(yīng)。4．腫瘤細(xì)胞表面共刺激分子表達(dá)低下或缺失：某些腫瘤細(xì)胞雖可表達(dá)腫瘤抗原肽-MHCⅠ類分子復(fù)合物，具有一定免疫原性，可提供T細(xì)胞活化第一信號(hào)；但其表面B-7等共刺激分子表達(dá)低下或缺失，不能為T細(xì)胞活化提供第二信號(hào)，因此不能對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生有效的細(xì)胞免疫應(yīng)答。5．腫瘤細(xì)胞抗凋亡和誘導(dǎo)免疫效應(yīng)細(xì)胞凋亡：腫瘤細(xì)胞表面可高表達(dá)bcl-2等抗凋亡基因產(chǎn)物而不表達(dá)Fas及Fas相關(guān)信號(hào)分子，從而使其腫瘤細(xì)胞能夠?qū)姑庖咝?yīng)細(xì)胞通過表達(dá)FasL介導(dǎo)的殺傷作用。某些腫瘤細(xì)胞可表達(dá)FasL，而活化的腫瘤特異性T細(xì)胞可高表達(dá)Fas，二者結(jié)合后可通過FasL-Fas途徑誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞凋亡。6．腫瘤細(xì)胞分泌抑制性細(xì)胞因子：某些腫瘤細(xì)胞可通過分泌TGF-β和IL-10等抑制性細(xì)胞因子，降低機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答能力。二、宿主自身的因素1．宿主免疫功能狀態(tài)：宿主免疫功能低下或缺陷時(shí)，腫瘤發(fā)生率增高。如患者因病情需要接受大劑量化療、放療或免疫抑制劑時(shí)，可因機(jī)體免疫功能降低而產(chǎn)生腫瘤；艾滋病患者因免疫缺陷，易發(fā)淋巴瘤和Kaposi肉瘤。2．免疫忽視狀態(tài)：大部分腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原表達(dá)低下，雖然體內(nèi)存在相應(yīng)腫瘤抗原特異性淋巴細(xì)胞，但它們不能有效識(shí)別此種表達(dá)低下的腫瘤抗原，即處于免疫忽視狀態(tài)，使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)失控。3．免疫細(xì)胞和免疫分子保護(hù)腫瘤作用：不是所有的免疫細(xì)胞和免疫分子都有抗腫瘤的效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答較強(qiáng)時(shí)，具有抗腫瘤效應(yīng)；較弱時(shí)，則可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。在某些情況下，腫瘤特異性抗體與腫瘤表面抗原結(jié)合后，可阻礙特異性T細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別，干擾T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。這種具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)作用的抗體被稱為增強(qiáng)抗體

（enhancingantibody）第四節(jié)腫瘤的免疫診斷和治療一、腫瘤的免疫診斷通過生化和免疫學(xué)技術(shù)檢測(cè)腫瘤抗原或其他腫瘤標(biāo)志物，將有助于腫瘤患者的診斷及其免疫功能狀態(tài)的評(píng)估。目前最常用的腫瘤免疫診斷方法如下：①AFP檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞性癌有診斷價(jià)值；②CEA檢測(cè)有助于直腸、結(jié)腸癌的診斷；③CA199有助于胰腺癌的診斷。除上述血清或其他體液中腫瘤抗原或標(biāo)志物外，對(duì)細(xì)胞表面腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)也在臨床得到應(yīng)用，例如采用單抗免疫組化或流式細(xì)胞儀分析對(duì)淋巴瘤和白血病細(xì)胞表面CD的檢測(cè)，已用于淋巴瘤、白血病的診斷和組織分型，為治療提供有價(jià)值的線索。此外，將放射性核素與抗腫瘤單抗結(jié)合后，從靜脈或腔內(nèi)注入體內(nèi)可使放射性核素集中到腫瘤所在部位，借助γ照相機(jī)可以顯示清晰的腫瘤影像，此種放射免疫顯像法已試用于臨床診斷，是一種有較好前景的腫瘤診斷技術(shù)。二、腫瘤的免疫治療腫瘤的免疫治療是通過激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。免疫療法只能清除少量擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞，對(duì)晚期的實(shí)體腫瘤療效有限。故常將其作為一種輔助療法，與手術(shù)、化療、放療等常規(guī)