藥物制劑設(shè)計(jì)1

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥DosageFormDesignandClinicUse1主要內(nèi)容藥物劑型設(shè)計(jì)的原則藥物劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)可能引起安全問題的劑型/工藝因素劑型設(shè)計(jì)的一般程序質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）:新概念2藥物劑型設(shè)計(jì)的原則四大基本原則

Safety：血濃/分布改變，ADME/TEfficacy：血濃/分布改變，PK/PDControllability：可控性（透徹理解）

（Stability）：穩(wěn)定性/有效期Compliance：途徑/用法用量/大小形狀/色/味/價(jià)格根本目的：安全、有效、質(zhì)量可控、方便藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥3劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)1.藥物生物學(xué)性質(zhì)吸收的速度和程度：藥物的治療窗：消除速度：GI中不穩(wěn)定性;

體內(nèi)分布情況等:

毒性或刺激性等:

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥4劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)1.藥物的生物學(xué)性質(zhì)：劑型因素對(duì)吸收的影響包括劑型、給藥途徑、處方、工藝藥物→崩解→溶出→吸收→體內(nèi)→靶點(diǎn)→療效液體制劑>固體制劑水溶液>油溶液溶液型>膠體型>乳劑型>混懸型口崩片>膠囊劑>片劑(速溶>普通>包衣)>SR/CRiv>im>po（BA=？可以口服？其它非注射給藥？）藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥5劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)藥物的生物學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）溶出度好，生物膜透過性好：

溶出度差，生物膜透過性好：體內(nèi)外相關(guān)性好溶出度好，生物膜透過性差：體內(nèi)外相關(guān)性差溶出度差，生物膜透過性差：

*體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）：體外溶出與體內(nèi)吸收藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥6劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)2.藥物的理化性質(zhì)物理狀態(tài)：固體制劑穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)、生產(chǎn)效率高、使用方便，口服固體制劑占70%

溶解度：溶出速率：難溶性/溶出慢，取決于制劑手段分子量：pKa：未解離型易吸收；藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥7劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)2.藥物的理化性質(zhì)分配系數(shù)：適當(dāng)?shù)闹苄杂欣谖斩嗑停喝芙狻⑷艹?、穩(wěn)定、吸收（可的松5種晶型）揮發(fā)性：微囊化/軟膠囊/乳劑型等粉體學(xué)：粒度，形態(tài)，流動(dòng)性，可壓性，吸濕性等熔點(diǎn):

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥Yalkowsky-Valvani溶解度方程：logSw=0.5—0.01×(MP—25)—logKo/w藥物熔點(diǎn)(MP)越高，油水分配系數(shù)(K)越大，溶解度越小。8劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)2.藥物的理化性質(zhì)：穩(wěn)定性對(duì)胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定：首過性代謝問題：化學(xué)穩(wěn)定性：物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑生物穩(wěn)定性：配伍問題(復(fù)方、輔料)：藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥9劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)3.臨床治療的需要全身起效/局部起效急癥、重癥速效、長(zhǎng)效？（口崩，緩釋/控釋）治療、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）長(zhǎng)期用藥、短期用藥、一次性用藥？特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達(dá)特殊病種：治療腫瘤時(shí)對(duì)安全性要求可能適當(dāng)降低藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥10劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)3.臨床治療的需要：用藥的順應(yīng)性一般特殊味覺的藥長(zhǎng)期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多長(zhǎng)期用藥每日次數(shù)不宜太多長(zhǎng)期用藥不宜注射長(zhǎng)期用藥不宜特殊途徑：栓劑/眼部用藥不包衣以白色為好藥物的外觀；性價(jià)比？藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥11劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)4.其它方面：市場(chǎng)因素等市場(chǎng)需求，市場(chǎng)容量開發(fā)難度，可行性，創(chuàng)新性開發(fā)成本主要依據(jù)：藥物生物學(xué)性質(zhì)、理化性質(zhì)、臨床需求

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥12劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)劑型的選擇普通制劑-DDS給藥途徑-具體劑型口服給藥（占70%以上）：溶出度較高：口服吸收好：口服吸收不太，長(zhǎng)期用藥：用于胃腸道給藥：使用方便、安全、自然：盡可能首選藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥13劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)劑型的選擇注射給藥：水溶性好/同時(shí)？口服吸收不好：在胃腸道中不穩(wěn)定：急救（搶救）：重癥（如腫瘤）：速效（如麻醉）：不能口服的病人：長(zhǎng)效（如微球）：特殊情況（如植入劑）：藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥14劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)劑型的選擇皮膚/粘膜給藥用于不同的局部：作用持久而穩(wěn)定（如貼劑）：使用方便、安全：口服給藥首過作用強(qiáng)（舌下、直腸等）：發(fā)揮速效作用（如吸入、舌下）：其它給藥途徑不方便時(shí)（如小兒直腸給藥）：藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥15藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥16劑型設(shè)計(jì)的問題舉例

頭孢類抗生素制成注射液或大輸液？紅霉素可制成普通固體制劑？某藥物溶液與玻璃瓶有相互作用，現(xiàn)要求做注射劑？肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧，有胃刺激性，做成普通片劑？喹諾酮類抗生素，為濃度依賴型，做成常規(guī)緩釋制劑？塞克硝唑口服吸收近100%，做成靜脈給藥？劑量大、味差的藥，開發(fā)口崩片？吲哚美辛滴眼劑有一定的眼部毒性，做成脂質(zhì)體滴眼液？藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥17可能引起安全問題的劑型因素

輔料的種類（性質(zhì)）/用量/來源/型號(hào)：藥物的溶出行為（疏水變?yōu)橛H水輔材料）釋控釋制劑中藥物的釋放速度和模型（緩釋材料，滲透壓物質(zhì)，致孔劑等）藥物的吸收速度與程度（疏水變?yōu)橛H水輔材料）透皮吸收（吸收促進(jìn)劑）藥物的安全性（牛海綿狀腦病BSE的動(dòng)物源輔料，乳糖）抑菌劑的抑菌效果制劑的其它特性：可壓性，流動(dòng)性等

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥18可能引起安全問題的劑型因素

其它常見劑型因素

結(jié)藥途徑：局部/口服/全身劑型的規(guī)格，形狀，尺寸等：主藥/輔料的比例，重量，體積主藥：性狀，理化性質(zhì)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)地，儲(chǔ)存條件，有效期，生產(chǎn)原料藥的溶劑，試劑和中間體及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包裝：包材種類，遮光，防潮功能，容器大小形狀，單劑量/多劑量，普通/預(yù)填式，安瓿/帶塞玻瓶，瓶/泡罩，玻瓶/PE瓶/輸液