第九章 發(fā)育毒性與致畸作用

第6章發(fā)育毒性與致畸作用

基本概念致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn)致畸作用機(jī)理外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評(píng)價(jià)

第一節(jié)發(fā)育毒性及其評(píng)定

第二節(jié)發(fā)育毒性及其評(píng)定

基本概念

發(fā)育毒性(developmentaltoxicity)

指出生前經(jīng)父體和(或)母體接觸外源性理化因素引起的在子代到達(dá)成體之前出現(xiàn)的有害作用。具體表現(xiàn)可分為:

生長(zhǎng)遲緩:即胚胎與胎仔的發(fā)育過程在外源化學(xué)物影響下，較正常的發(fā)育過程緩慢。

致畸作用:由于外源化學(xué)物干擾，活產(chǎn)胎仔胎兒出生時(shí)，某種器官表現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。

功能不全或異常:即胎仔的生化、生理、代謝、免疫、神經(jīng)活動(dòng)及行為的缺陷或異常。

胚胎或胎仔致死作用:某些外源化學(xué)物在一定劑量范圍內(nèi)，可在胚胎或胎仔發(fā)育期間對(duì)胚胎或胎仔具有損害作用，并使其死亡。

發(fā)育毒性及其評(píng)定畸形、畸胎和致畸物

畸形(malformation):器官形態(tài)的異常。

畸胎(terate):具有畸形的胚胎或胎仔。

致畸物或致畸原(teratogen):凡在一定劑量下，能通過母體對(duì)胚胎或胎兒正常發(fā)育過程造成干擾，使子代出生后具有畸形的化合物。

致畸試驗(yàn):評(píng)定外源化學(xué)物是否具有致畸作用的試驗(yàn)。

發(fā)育毒性及其評(píng)定基本概念

胚胎毒性作用(embryotoxicity)

外源化學(xué)物引起的胎仔生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和功能缺陷不全的損害作用。其中不包括致畸和胚胎致死作用。母體毒性作用(maternal

toxicity)

母體毒性作用是指外源化學(xué)物在一定劑量下，對(duì)受孕母體產(chǎn)生的損害作用。具體表現(xiàn)包括體重減輕、出現(xiàn)某些臨床癥伏、直至死亡。

發(fā)育毒性及其評(píng)定基本概念

母體毒性作用與致畸作用關(guān)系具有致畸作用，但無母體毒性出現(xiàn)。出現(xiàn)致畸作用的同時(shí)也表現(xiàn)母體毒性。不具有特定致畸作用機(jī)理，但可破壞母體正常生理穩(wěn)態(tài)。僅具有母體毒性，但不具有致畸作用。在一定劑量下，既不呈現(xiàn)母體毒性，也未見致畸作用。

發(fā)育毒性及其評(píng)定基本概念

畸形與變異在胚胎或胎兒出現(xiàn)器官形態(tài)結(jié)構(gòu)異常稱為畸形。機(jī)體的形態(tài)結(jié)構(gòu)或生理功能，在同一物種的子代與親代之間或子代的個(gè)體之間，有時(shí)出現(xiàn)不完全相同的現(xiàn)象，即為變異。

發(fā)育毒性及其評(píng)定基本概念

致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn)

器官發(fā)生期的胚胎對(duì)致畸物最為敏感劑量與效應(yīng)關(guān)系較為復(fù)雜劑量效應(yīng)關(guān)系復(fù)雜的表現(xiàn)及原因致畸作用的劑量反應(yīng)曲線較為陡峭致畸作用最大無作用劑量問題尚有不同意見

發(fā)育毒性及其評(píng)定物種差異以及個(gè)體差異在致畸作用中較為明顯在不同動(dòng)物并不一定都具有致畸作用，引起畸形的類型也不一致。種間差異即同一物種中不同品系之間存在的差異，在致畸作用中也極明顯。

發(fā)育毒性及其評(píng)定致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn)

致畸作用機(jī)理

Wilsom(1977)提出了畸形發(fā)生的9種機(jī)制，包括突變、染色體斷裂、有絲分裂改變、改變核酸完整性或功能、減少前體或底物的補(bǔ)給、減少能源支持、改變膜特性、滲透壓不平衡和酶抑制作用。近年來在分子水平的研究有很大的進(jìn)展，雖然胚胎有代償機(jī)制彌補(bǔ)外源性化學(xué)物的影響，但是，是否產(chǎn)生畸形依賴于在致病過程中的每個(gè)步驟在損傷和修復(fù)之間的平衡。

發(fā)育毒性及其評(píng)定干擾基因表達(dá)基因突變與染色體畸變損傷細(xì)胞和分子水平的翻譯細(xì)胞調(diào)亡干擾細(xì)胞通過胎盤毒性引起發(fā)育毒性干擾母體穩(wěn)態(tài)內(nèi)分泌干擾作用

發(fā)育毒性及其評(píng)定致畸作用機(jī)理

外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評(píng)價(jià)

傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗(yàn)動(dòng)物選擇劑量分組動(dòng)物交配處理胎仔檢查發(fā)育毒性及其評(píng)定動(dòng)物選擇:

致畸試驗(yàn)的動(dòng)物選擇，除參照毒性試驗(yàn)中選擇動(dòng)物的一般原則，即食性和對(duì)受試物代謝過程與人類接近