個(gè)性化醫(yī)學(xué)檢測(cè)項(xiàng)目簡(jiǎn)介

個(gè)性化醫(yī)學(xué)檢測(cè)工程簡(jiǎn)介與推廣

天津金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所陳岱

不同疾病類別藥物反響率比較CancerTypeBreastColonLung-Non-SmallCellEsophagusStomachMelanomaResponseRateMedianDurationofResponseMedianSurvival25-55%6-12months24-36months25-35%6-8months12-18months20-30%4-6months6-9months30-50%4-6months6-9months20-30%4-6months6-9months15-25%4-6months6-9monthsPancreas15-25%3-5months6-9monthsLiver(Hepatoma)5-15%2-4months6-9monthsBiliary(Cholangioca)5-15%2-4months6-9months不同腫瘤類別藥物療效比較與原有的醫(yī)療模式是否有關(guān)？循證醫(yī)學(xué)模式：以群體數(shù)據(jù)為依據(jù)反復(fù)嘗試，不斷摸索的醫(yī)學(xué)模式弊端：不能適合每個(gè)個(gè)體治療結(jié)果的出現(xiàn)--導(dǎo)致“試誤醫(yī)學(xué)〞

病人---A藥---ADR---B藥----ADR---把“試誤醫(yī)學(xué)〞當(dāng)成標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療模式是不完善的！

藥物不良反響(ADR)嚴(yán)重占據(jù)全球主要死亡原因第4-6位我國(guó)因藥物不良反響住院人數(shù)250萬(wàn)/年因藥物不良反響死亡人數(shù)約20萬(wàn)/年

如何完善現(xiàn)行醫(yī)學(xué)模式？補(bǔ)充模式應(yīng)運(yùn)而生：即個(gè)性化醫(yī)學(xué)模式：利用個(gè)人基因、蛋白和內(nèi)環(huán)境信息來(lái)預(yù)防、診斷或者治療疾病〔美國(guó)國(guó)家腫瘤中心定義〕

病人---分子診斷---目標(biāo)藥

已開展個(gè)性化醫(yī)學(xué)檢測(cè)工程藥物基因組相關(guān)檢測(cè)靶向治療藥物相關(guān)檢測(cè)腫瘤個(gè)性化治療綜合診斷方案〔MAPS〕藥物基因組相關(guān)檢測(cè)藥物基因組學(xué)〔pharmacogcnomics〕是從基因水平研究基因序列多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性的作用關(guān)系，研究遺傳因素對(duì)藥物效應(yīng)的影響，確定藥物的靶點(diǎn)，從表型到基因型的藥物反響個(gè)體多樣性的一門科學(xué)。

研究DNA如何影響藥物反響藥物基因組相關(guān)檢測(cè)意義通過對(duì)患者基因位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，能進(jìn)一步確定對(duì)特定藥物是否具有敏感性或抵抗性的患病人群，從而指導(dǎo)臨床開出適合不同個(gè)體的處方，使患者既能獲得最正確治療效果，又能防止藥物的不良反響，到達(dá)個(gè)體化用藥的目的。藥物個(gè)體差異的影響因素基因多態(tài)性身高體重性別年齡病程并發(fā)癥臟器功能環(huán)境因素〔飲食，吸煙，合并用藥〕化療藥物基因多態(tài)性檢測(cè)工程腫瘤化療藥物基因多態(tài)性檢測(cè)意義

預(yù)測(cè)鉑類藥物、5-FU類藥物、紫杉醇、蒽環(huán)類、伊立替康、依托泊苷、甲氨蝶呤、疏嘌呤各類藥物的療效、毒副作用。

UGT1A1預(yù)測(cè)Irinotecan毒性10%人群UGT1A1基因突變導(dǎo)致UGT1A1活性降低，增加了粒細(xì)胞減少的發(fā)生率Patientswith

SameDiagnosis(10%risk)PGxprofileforhigh

risk(50%):

treatwithalternativedrugordosePGxProfileformoderaterisk(12.5%):

treatwith

alternativedrugordosePGxProfileforlowrisk(0%):

treatwithconventionaldose藥物基因組標(biāo)本采集保存要求EDTA抗凝2-5ml全血室溫或2-8度保存72小時(shí)內(nèi)送達(dá)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)本不能冷凍分子靶向治療藥物相關(guān)檢測(cè)

分子靶向是靶向治療中特異性的最高層次，分子靶向治療是針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。腫瘤分子靶向治療優(yōu)勢(shì)具有很高的靶向性，因此針對(duì)性強(qiáng)，效果顯著具有非細(xì)胞毒性，因有效、低毒和好的耐受性具有很好的調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定性作用分子導(dǎo)向的靶向治療肺癌分子靶向治療藥物

吉非替尼〔易瑞沙〕：是一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑〔EGFR－TKI〕是第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的肺癌分子靶向藥物可延長(zhǎng)東方人、女性、不吸煙、肺腺癌患者的TTP〔從隨機(jī)化開始至出現(xiàn)疾病或死亡的時(shí)間〕和中位生存時(shí)間〔表示有且只有50%的個(gè)體可以活過這個(gè)時(shí)間〕具有EGFR突變和拷貝數(shù)高的病人療效較好肺癌分子靶向治療藥物

厄羅替尼〔特羅凱〕：是可選擇性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶與吉非替尼相似，腺癌和不吸煙的女性患者，在厄羅替尼治療中獲益較明顯EGFR基因拷貝數(shù)高的患者進(jìn)行厄羅替尼治療后生存明顯較撫慰劑組延長(zhǎng)肺癌分子靶向治療檢測(cè)

EGFR突變檢測(cè)〔18,19,20,21外顯子〕19和21號(hào)外顯子突變覆蓋突變的90%EGFR基因突變后能導(dǎo)致細(xì)胞功能的改變有EGFR基因突變的患者對(duì)于目前臨床應(yīng)用的靶向治療藥物EGFR酪氨酸激酶抑制劑〔如易瑞沙、特羅凱等〕的治療敏感肺癌分子靶向治療檢測(cè)

KRAS基因突變〔12,13外顯子〕KRAS蛋白處于EGFR信號(hào)通路的下游KRAS基因突變96%發(fā)生在第2號(hào)外顯子的12、13號(hào)密碼子K-ras突變型編碼異常的蛋白，刺激促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散；并且不受上游EGFR的信號(hào)影響，所以對(duì)抗EGFR治療效果差.K-ras基因突變見于20%的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其中肺腺癌占30%～50%乳腺癌分子靶向治療藥物曲妥珠單抗〔赫賽汀〕：是一種人源化單克隆抗體用于HER2過度表達(dá)晚期乳腺癌的治療用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體2〔HER2〕陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌在進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療之后使用赫賽汀，能將癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低46%。乳腺癌分子靶向治療藥物L(fēng)apatinib〔拉帕替尼〕：是一種口服的小分子表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑Lapatinib是第一個(gè)可以同時(shí)阻抑EGFR(ErbB1)和HER2(ErbB2)受體的酪氨酸激酶用于HER2過度表達(dá)晚期乳腺癌的治療對(duì)于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有一定的治療作用乳腺癌分子靶向治療檢測(cè)HER-2的FISH檢測(cè)：指導(dǎo)內(nèi)分泌治療：HER-2基因擴(kuò)增患者對(duì)內(nèi)分泌治療藥物易產(chǎn)生耐藥合理選擇輔助化療藥物：HER-2基因擴(kuò)增患者對(duì)CMF化療方案的反響性降低HER-2基因擴(kuò)增患者宜采用紫杉醇化療和高強(qiáng)度的蒽環(huán)類藥物篩選分子靶向藥物的適用者：HER-2基因擴(kuò)增患者適合使用靶向藥物赫賽汀〔herceptin〕治療。Her2基因檢測(cè)流程石蠟組織標(biāo)本IHC檢測(cè)再用FISH方法檢測(cè)—1+3+2+—+Herceptin治療+再用FISH方法檢測(cè)Herceptin治療FISH檢測(cè)+—再用FISH方法檢測(cè)+乳腺癌分子靶向治療檢測(cè)PIK3CA基因突變檢測(cè)：“PIK3CA〞的基因存在突變?cè)谌橄侔┗颊咧斜壤秊?％研究發(fā)現(xiàn)赫賽汀對(duì)PIK3CA基因突變?nèi)巳旱寞熜芳裀IK3CA基因突變檢測(cè)可為乳腺癌患者的合理用藥提供參考依據(jù)。乳腺癌分子靶向治療檢測(cè)EGFR基因擴(kuò)增：EGFR〔ErbB1〕屬人ErbB受體家族ErbB受體突變或過量表達(dá)與包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生、開展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移相關(guān)，且此類患者預(yù)后較差結(jié)直腸癌分子靶向治療藥物西妥昔單抗〔愛必妥〕：是人鼠嵌合IgG1單克隆抗體作用于EGFR信號(hào)通路，與EGFR的親和性遠(yuǎn)高于其天然配體西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物一線治療結(jié)直腸癌亦有明顯益處。西妥昔單抗治療的不良反響輕微，過敏反響可通過抗過敏處理來(lái)預(yù)防結(jié)直腸癌分子靶向治療藥物尼妥珠單抗〔泰欣生〕：我國(guó)正式上市的第一個(gè)人源化單克隆抗體藥物，作用機(jī)理與西妥昔單抗相同在正常組織中，幾乎不與EGFR結(jié)合，對(duì)正常組織損失較小臨床試驗(yàn)結(jié)果說明，尼妥珠單抗副作用均低于西妥昔單抗。結(jié)直腸癌分子靶向治療藥物帕尼單抗〔維克替比〕：最嚴(yán)重的副作用包括肺纖維化、由感染所并發(fā)的嚴(yán)重皮膚疹、藥物注射反響、腹痛、惡心、嘔吐和便秘對(duì)KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者效果佳結(jié)直腸癌分子靶向治療檢測(cè)KRAS基因突變〔12,13密碼子突變〕檢測(cè)：篩選出針對(duì)抗表皮生長(zhǎng)因子受體靶向治療藥物有效的大腸癌患者及時(shí)了解該基因的狀態(tài)，從而了解到病人的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)在歐美等興旺國(guó)家，KRAS檢測(cè)已經(jīng)成為結(jié)直腸癌患者內(nèi)科治療前的必做常規(guī)檢查已納入2021年中國(guó)大腸癌診療標(biāo)準(zhǔn)結(jié)直腸癌分子靶向治療檢測(cè)B-raf基因突變〔V600E)檢測(cè)：預(yù)測(cè)藥物：愛必妥〔西妥昔單抗〕療效B-raf基因處于ras基因下游，其基因突變會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)帕尼〔維克替比〕單抗或愛必妥〔西妥昔單抗〕治療均無(wú)效。在啟動(dòng)EGFR抗體靶向治療前，有必要同時(shí)檢測(cè)kras和braf突變結(jié)直腸癌分子靶向治療檢測(cè)PIK3CA基因突變檢測(cè)：PIK3CA基因在結(jié)直腸癌中存在高頻率突變,該基因的突變導(dǎo)致AKT1/2蛋白表達(dá)上調(diào),可能在結(jié)直腸癌進(jìn)展過程中起重要作用PIK3CA基因突變的多種結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)西妥昔單抗具有抵抗性32％結(jié)腸癌患者體內(nèi)“腫瘤PIK3CA〞的抑制基因存在突變PIK3CA基因突變是Ⅱ~Ⅲ期直腸癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)通過PIK3CA基因突變狀態(tài)檢測(cè)，篩選出低度危險(xiǎn)的直腸癌患者PIK3CA基因突變與腫瘤局部復(fù)發(fā)密切相關(guān)，而存在PIK3CA基因突變的患者在術(shù)后更易出現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌分子靶向治療檢測(cè)EGFR基因擴(kuò)增檢測(cè)：EGFR基因擴(kuò)增程度能夠作為KRAS野生型者接受西妥昔單抗治療的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)EGFR基因狀態(tài)是結(jié)直腸癌中度預(yù)后因素胃腸間質(zhì)瘤分子靶向藥物伊馬替尼〔格列衛(wèi)〕：抑制信號(hào)傳導(dǎo)，并可抑制與激酶活性相關(guān)的KIT突變(引起KIT受體活化)和野生型的KIT用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤〔GIST〕的成人患者2003年被FDA批準(zhǔn)用于治療胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)。胃腸間質(zhì)瘤診斷流程胃腸間質(zhì)瘤分子靶向治療檢測(cè)C-Kit基因突變檢測(cè)〔9,11,13,14,17,18外顯子突變〕：C-kit基因突變導(dǎo)致Kit蛋白的活化不需要配體SCF〔干細(xì)胞因子〕參與就能刺激腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖和抗凋亡信號(hào)的失控GIST中c-kit基因突變率約為90%11號(hào)外顯子Lys550-Val560區(qū)段的變異最為常見〔約占70-80%〕9號(hào)外顯子Ala502-Tyr503區(qū)段的6堿基重復(fù)突變約占5-10%c-kit基因的突變情況與格列衛(wèi)分子靶向治療的療效相關(guān)：存在11號(hào)外顯子突變患者的療效最好，存在9號(hào)外顯子突變的患者療效次之，而野生型GIST的療效最差胃腸間質(zhì)瘤分子靶向治療檢測(cè)PDGFRA基因突變檢測(cè)〔12,14,18外顯子〕在28%~67%無(wú)kit突變的GIST中檢出了PDGFRA突變,它與kit突變相互獨(dú)立PDGFRA18號(hào)外顯子突變病例對(duì)抑制劑反響不明顯,但仍有約30%對(duì)伊馬替尼敏感專家組推薦以下情況進(jìn)行〔GIST〕突變分析預(yù)測(cè)靶向治療藥物的療效指導(dǎo)臨床治療所有高危和轉(zhuǎn)移性GISTs預(yù)測(cè)靶向治療藥物的療效指導(dǎo)臨床治療初次診斷或手術(shù)時(shí)對(duì)疑難病例〔組織學(xué)、解剖符合GIST，但KIT免疫組化陰性〕應(yīng)進(jìn)行KIT或PDGFRA突變分析，以明確GIST的診斷鑒別家族性GIST，兒童GIST,NF1〔1型神經(jīng)纖維瘤〕分子靶向治療標(biāo)本采集與保存組織標(biāo)本：10%中性福爾馬林固定的蠟塊或蠟卷或白片，8-10微米厚，8-10片，常溫保存與運(yùn)輸基因突變檢測(cè)要求腫瘤細(xì)胞含量大于30%FISH標(biāo)本要求：10%中性福爾馬林固定6-48小時(shí)的蠟塊或4微米防脫切片〔8張，切片后兩周內(nèi)送檢〕，常溫保存送檢FDA批準(zhǔn)藥品說明書中相關(guān)個(gè)性化檢測(cè)工程要求檢測(cè)：EGFR表達(dá)等〔帕尼單抗，吉非替尼〕HER2/neu過度表達(dá)〔西妥昔單抗〕FDA批準(zhǔn)藥品說明書中相關(guān)個(gè)性化檢測(cè)工程推薦檢測(cè)〔在危險(xiǎn)人群中檢測(cè)〕：TPMT變異〔硫唑嘌呤〕UGT1A1變異〔伊立替康〕FDA批準(zhǔn)藥品說明書中相關(guān)個(gè)性化檢測(cè)工程有報(bào)告：C-Kit表達(dá)〔伊馬替尼〕UGT1A1(尼羅替尼〕EGFR表達(dá)〔埃羅替尼，吉非替尼〕藥品說明書中FDA確認(rèn)的基因多態(tài)性TPMT:硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、6-疏基嘌呤UGT1A1：伊立替康腫瘤個(gè)性化治療綜合診斷方案〔MAPS〕

1.全方位，多角度的綜合報(bào)告：包括了組織病理、免疫組化、靶向治療藥物的選擇、化療藥物選擇、預(yù)后判斷、遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)七項(xiàng)內(nèi)容2.美國(guó)MD.ANDERSON/克利夫蘭/匹茲堡的強(qiáng)有力的支持3.屬診斷報(bào)告而非技術(shù)報(bào)告和科研報(bào)告〔CSCO將有全國(guó)的主委或副主委簽發(fā)報(bào)告〕

四種MAPS綜合檢測(cè)報(bào)告肺癌MAPS報(bào)告腸道腫瘤MAPS報(bào)告乳腺癌MAPS報(bào)告胃、食管腫瘤MAPS報(bào)告?zhèn)€性化醫(yī)學(xué)檢測(cè)工程科室及工程腫瘤〔內(nèi)、外〕科：化療藥物基因檢測(cè)〔藥物基因組檢測(cè)〕各種分子靶向治療基因檢測(cè)四種MAPS報(bào)告

個(gè)性化醫(yī)學(xué)檢測(cè)工程科室及工程普外科：化療藥物基因檢測(cè)HER-2的FISH的檢測(cè)PIK3CA基因突變檢測(cè)胃、食管腫瘤MAPS報(bào)告

個(gè)性化醫(yī)學(xué)檢測(cè)工程科室及工程胸外科：化療藥物基因檢測(cè)EGFR基因突變檢測(cè)KRAS基因突變檢測(cè)肺癌MAPS報(bào)告?zhèn)€性化醫(yī)學(xué)檢測(cè)工程科室及