組合化學(xué)方法及應(yīng)

組合化學(xué)方法及應(yīng)用

贛南師院主要內(nèi)容：發(fā)展史原理及方法應(yīng)用領(lǐng)域應(yīng)用舉例陳述發(fā)展史

組合化學(xué)是近幾十年來興起的一門新學(xué)科,其發(fā)展趨勢引起了世界科技界的關(guān)注。目前,組合化學(xué)已滲透到藥物、有機、材料、分析等諸多領(lǐng)域,隨著自動化水平的提高,組合化學(xué)已成為化學(xué)領(lǐng)域最活躍的部分之一。上世紀60年代初期,Merrifield建立的固相多肽合成法為組合化學(xué)方法的建立奠定了基礎(chǔ)。上世紀80年代中期,Geysen用96孔板在高分子鏈上首次合成多肽成功,標志著組合合成的開始。上世紀80年代末期,隨著分子生物學(xué)研究的突破,即高通量篩選技術(shù)的發(fā)展,新藥開發(fā)所需要的新分子實體的數(shù)目越來越多,科學(xué)家們把注意力從尋找天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)入合成大數(shù)目的化合物群(化學(xué)庫)。至上世紀90年代初,以合成小分子為主的平行單分子合成技術(shù)有了很大的發(fā)展,并成為組合合成的主要技術(shù)。1991年,混合裂分合成法的提出標志著組合化學(xué)的研究進入了一個飛速發(fā)展的階段。為了確定混合物的成分,合成物密碼標記和解密技術(shù)以及產(chǎn)物追蹤技術(shù)也逐漸地發(fā)展起來。上世紀90年代后期,組合化學(xué)技術(shù)被進一步推廣應(yīng)用于新材料和新型催化劑的研究。原理及方法組合化學(xué)的定義及原理

所謂組合化學(xué),亦稱同步多重合成化學(xué)或組合合成化學(xué),是一種將化學(xué)合成、組合理論、計算機輔助設(shè)計和機械手結(jié)為一體的技術(shù),屬于邊緣學(xué)科。藥物化學(xué)家可在短時間內(nèi)將購買的或自己合成的不同結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)模塊(buildingblock),通過化學(xué)合成或生物合成以共價鍵系統(tǒng)地、反復(fù)地進行連接,從而產(chǎn)生大批相關(guān)的化合物,總稱為化合物庫。

這一過程十分類似于自然界中的生物合成:原本數(shù)量有限的單糖、氨基酸、核苷酸等,通過種種鍵合形成了幾乎無限的糖類化合物、多肽、蛋白質(zhì)和核酸等。然后進行性能篩選，再證明具有目標性能（或活性）化合物的結(jié)構(gòu)，這樣就免除了化合物單獨合成及結(jié)構(gòu)性能測定，大大簡化了發(fā)現(xiàn)具有目標性能化和文的過程。

若按照傳統(tǒng)的化學(xué)合成模式,反應(yīng)起始物通常是兩兩相對,每一次合成反應(yīng)僅產(chǎn)生一個化合物,生成物經(jīng)過分離、純化后,作為中間體再進行第二步反應(yīng),如此反復(fù),直至獲得終產(chǎn)物。傳統(tǒng)化學(xué)合成模式的特點是一次合成一個產(chǎn)物,如：A+B

ABAB+CABC…ABC…M+NABC…MN若按照傳統(tǒng)的化學(xué)合成模式,若以兩組化合物作起始物,其中一組含M個不同的化合物,另一組含N個不同的化合物,當這兩組化合物同時進行交叉(組合)平行反應(yīng),僅一步反應(yīng)就會生成M個化合物[5],見下式:A1B1A1B1+A2B1+A3B1…AMB1A2B2A1B2+A2B2+A3B2…AMB2A3B3A1B3+A2B3+A3B3…AMB3………AMBNA1BN+A2BN+A3BN…AMBN顯然,按照組合化學(xué)原理,一步合成就可以制備出成千上萬種不同的化合物(見下表)。組合化學(xué)合成方法及其篩選組合合成的特點是用少數(shù)的幾步就可以得到數(shù)以萬計的化合物。從上表可看出,庫中分子數(shù)與模塊數(shù)成線形關(guān)系,與反應(yīng)步驟數(shù)成指數(shù)關(guān)系。組合化學(xué)的基本要求

從以上介紹可看出,組合原理很簡單,但并不是說,任何一個合成反應(yīng)都可用組合方法來實現(xiàn)。一般的組合合成要滿足以下幾個基本要求:(1)構(gòu)建模塊中的反應(yīng)物間能順序成鍵。(2)構(gòu)建模塊必須是多樣性且是可得到的,這樣才可能獲得一系列供研究的化合物庫。(3)模塊中反應(yīng)物進行的反應(yīng)速度要接近,且反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性要高。(4)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)有高的多樣性,以供研究,從中找出最佳結(jié)構(gòu)。(5)反應(yīng)條件能調(diào)整,操作過程能實現(xiàn)自動化。組合合成的技術(shù)所有的組合合成都包括化合物庫的制備、庫成份的檢測及目標化合物的篩選三個步驟。就合成技術(shù)而言,組合合成包括固相、液相兩種技術(shù)。固相合成是Merrifield利用樹脂作為載體合成多肽的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。反應(yīng)物A先接到帶有鏈接體(linker)的樹脂球載體上,然后再與另一反應(yīng)物B反應(yīng),生成連接在載體上的產(chǎn)物,最后經(jīng)過濾、洗滌,使產(chǎn)物與反應(yīng)液分離,再通過斷裂反應(yīng),得到所需化合物AB如下圖。固相反應(yīng)示意圖

所謂的液相技術(shù),顧名思義,所有的反應(yīng)物在液相中進行,根據(jù)體系的不同性質(zhì)選擇不同的檢測與篩選手段,以達到尋找目標產(chǎn)物的目的。目前液相組合化學(xué)主要通過可溶性載體、氟合成技術(shù)、離子液體以及固相輔助試劑的應(yīng)用來實現(xiàn),除了早期使用的液-液萃取、高效液相制備色譜、結(jié)晶等純化方法,發(fā)展了很多方便可行的方法.

固、液相技術(shù)各有優(yōu)缺點(表2),但總的說來,固相技術(shù)的優(yōu)點多于液相技術(shù),特別是液相技術(shù)難以實現(xiàn)自動化限制了其發(fā)展。到目前為止,大多數(shù)庫的合成都是通過固相技術(shù)現(xiàn)實的。固相技術(shù)與液相技術(shù)優(yōu)、缺點比較化合物庫的構(gòu)建方法

根據(jù)組合化學(xué)的定義,要快速的找到目標產(chǎn)物,關(guān)鍵的是要注意兩個“巧妙”,即庫的構(gòu)建方法的巧妙和檢測篩選手段的巧妙。庫的構(gòu)建方法,常見的有混-分法、平行溶液合成法(parallelsolutionmethod)、正交法等。其中以混-分法最具代表性,應(yīng)用也最多。混合—均分法就是將若干起始物先混合在一起,再等分為若干份,其中每一份都可看作為一個子庫。各子庫分別與不同的化合