對(duì)毒理學(xué)量效關(guān)系模型的思考

對(duì)毒理學(xué)量效關(guān)系模型的思考

事實(shí)上，包括所有應(yīng)用劑量-反應(yīng)關(guān)系的生物學(xué)科，在確定低劑量范圍內(nèi)的劑量-反應(yīng)關(guān)系的性質(zhì)方面經(jīng)歷了歷史的變化。近5~10年毒理學(xué)界對(duì)毒物興奮-抑制量效關(guān)系模型(Hormesis或hormeticdose-responsemodel)的認(rèn)可和接受,使統(tǒng)治毒理學(xué)長達(dá)近一個(gè)世紀(jì)之久的閾值量效模型受到了巨大挑戰(zhàn)。2002年,Calabrese和Baldwin將毒物興奮-抑制效應(yīng)(hormesis)定義為:hormesis是一種適應(yīng)性反應(yīng),其特征是雙向劑量效應(yīng),刺激反應(yīng)可直接誘導(dǎo),也可能是穩(wěn)態(tài)遭到破壞后代償?shù)纳飳W(xué)過程。反應(yīng)的幅度及范圍一般具有相似的定量特征。hormetic效應(yīng)是機(jī)體重建和維持穩(wěn)態(tài)時(shí),在一定的范圍內(nèi)調(diào)整資源分配常用的進(jìn)化策略。Hormesis的特征是低劑量興奮、高劑量抑制,量效曲線呈倒置的U型或J型。Hormesis廣泛、頻繁出現(xiàn)于各類生物模型、研究終點(diǎn)和受試化學(xué)物質(zhì)、物理因素,hormesis量效關(guān)系對(duì)非致癌物和致癌物的高度一致性使毒理學(xué)家看到了統(tǒng)一非致癌物和致癌物危險(xiǎn)評(píng)價(jià)程序的曙光,而接受Hormesis假說將會(huì)對(duì)毒理學(xué)家?guī)硎裁礃拥奶魬?zhàn),對(duì)危險(xiǎn)評(píng)價(jià)程序、毒理試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)帶來什么樣的影響,是值得關(guān)注的問題。本文就毒理學(xué)中量效關(guān)系的歷史變革、默認(rèn)量效關(guān)系模型選擇的標(biāo)準(zhǔn)、接受Hormesis所引發(fā)的問題及目前對(duì)Hormesis提出的異議作一介紹。1低劑量測(cè)量的危險(xiǎn)閾值:來自試驗(yàn)的一個(gè)物過去一個(gè)世紀(jì),毒理學(xué)家、藥理學(xué)家及其他科學(xué)家普遍認(rèn)為量效關(guān)系的基本特征是閾值,暴露量超過閾值即引起效應(yīng),低于閾值則不出現(xiàn)作用。閾值量效關(guān)系模型源于許多生物學(xué)現(xiàn)象,量效曲線呈S型,在極端處不對(duì)稱地接近0或100%。1933年Gadum創(chuàng)造了概率量效關(guān)系模型,對(duì)S型量效關(guān)系進(jìn)行改進(jìn),使之適于實(shí)際應(yīng)用。后來Bliss又進(jìn)行了改良,使之在生物亞學(xué)科中得以廣泛應(yīng)用,成為20世紀(jì)毒理學(xué)及其相關(guān)學(xué)科量效關(guān)系框架演變的最重要的基礎(chǔ)。量效關(guān)系的核心——閾值,影響著毒理學(xué)研究的目的、毒理實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)、生物模型、終點(diǎn)觀察指標(biāo)及樣本量的選擇,以及如何將高劑量數(shù)據(jù)外推到低劑量和臨床試驗(yàn)的性質(zhì)。但在評(píng)估低劑量致癌物暴露的危險(xiǎn)閾值時(shí),量效關(guān)系模型遇到了挑戰(zhàn)。此時(shí),國際顧問委員會(huì)和美國管理機(jī)構(gòu)(如EPA、FDA)普遍不再采用閾值模型而傾向于采用低劑量線性模型(linearnothreshold,LNT)。LNT模型以保護(hù)主義者的公共衛(wèi)生倫理學(xué)(LNT模型完全從保護(hù)人類健康出發(fā),認(rèn)為致癌物的暴露劑量越低越好,而不考慮達(dá)到這些暴露劑量的經(jīng)濟(jì)成本)為基礎(chǔ),但實(shí)際上無論是用嚙齒類動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)室研究還是流行病學(xué)研究,都無法證實(shí)LNT模型的預(yù)測(cè)性。過去幾年中,越來越多的生物醫(yī)學(xué)毒理學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道了毒物興奮-抑制量效關(guān)系模型。該模型的特征是低劑量產(chǎn)生興奮效應(yīng)(刺激反應(yīng)),而高劑量時(shí)產(chǎn)生抑制效應(yīng),根據(jù)測(cè)定終點(diǎn)的不同,曲線呈倒置的U形或J形。其實(shí),早在1887年,Schulz就發(fā)現(xiàn)了雙向量效關(guān)系,1943年,Southan等才創(chuàng)造了hormesis這個(gè)名詞來定義這一現(xiàn)象,但直到現(xiàn)在,hormesis才受到廣泛關(guān)注。Hormesis長期被忽視的原因有:hormesis與順勢(shì)療法密切相關(guān),毒理學(xué)者及管理部門長期關(guān)注毒物高劑量下的作用,試圖在傳統(tǒng)的危害評(píng)價(jià)程序中確定未觀察到有害作用的劑量(NOAEL)和觀察到有害作用的最低劑量(LOAEL)。這種高劑量的毒理學(xué)觀念也滲透到實(shí)驗(yàn)程序中,使研究者只需采用幾個(gè)劑量(多數(shù)研究只設(shè)對(duì)照組、2個(gè)或3個(gè)劑量組)。由于劑量數(shù)有限,重點(diǎn)又在于得出NOAEL和LOAEL,因此絕大多數(shù)量效關(guān)系由于研究設(shè)計(jì)不周而無法體現(xiàn)hormetic效應(yīng)。此外,NOAEL及低于NOAEL的鄰近劑量常出現(xiàn)低水平的毒性作用,但這些反應(yīng)較弱,與對(duì)照比較無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些因素共同促使在過去一個(gè)世紀(jì)里,毒理學(xué)家錯(cuò)誤地認(rèn)為最基本的量效關(guān)系模型是閾值模型而非hormetic模型。2缺陷量效關(guān)系模型的選擇2.1計(jì)算量效關(guān)系模型缺省(默認(rèn))量效關(guān)系模型一般是各管理機(jī)構(gòu)在推算毒性物質(zhì)(非致癌物或致癌物)的可允許暴露量時(shí),在無確鑿證據(jù)證明相反的情況下,通常采用的量效關(guān)系模型。在美國,EPA采用閾值量效關(guān)系模型估計(jì)非致癌物的暴露量,采用低劑量多階段線性模型估計(jì)致癌物的暴露危險(xiǎn)。由于受社會(huì)價(jià)值因素的影響,在決策制定的過程中,傾向于采用估計(jì)低劑量下的高危險(xiǎn)的默認(rèn)模型,由此導(dǎo)致產(chǎn)生相對(duì)于其它模型來說更為保守的暴露標(biāo)準(zhǔn)。2.2horetic量效關(guān)系模型的普遍應(yīng)用缺省(默認(rèn))模型應(yīng)該既具有全面的理論基礎(chǔ),又具有實(shí)驗(yàn)室或經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。具體應(yīng)該考慮以下8個(gè)方面:(1)該模型在生物模型、觀察終點(diǎn)、各種化學(xué)物質(zhì)和物理因素等方面的涵蓋性涵蓋性是選擇默認(rèn)模型時(shí)考慮的最重要的因素,因?yàn)橹挥羞@樣的模型才能為預(yù)測(cè)提供最廣泛、最可信的框架。而Hormesis就是根據(jù)滿足評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的成千上萬個(gè)量效關(guān)系提出來的。(2)毒理學(xué)文獻(xiàn)中各種模型出現(xiàn)的頻率一般毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)所設(shè)劑量組很少,不可能區(qū)分是閾值模型還是線性模型,尤其在致癌實(shí)驗(yàn)中,低劑量外推模型占主導(dǎo)地位。同一實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)常常既符合線性模型又符合閾值模型。因此難以回答各模型在毒理學(xué)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的頻率。Calabrese和Baldwin創(chuàng)建的HoremesisDatabase和HormesisFrequencyDatabase數(shù)據(jù)庫對(duì)hormetic量效關(guān)系在毒理學(xué)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的頻率作了估計(jì)。數(shù)據(jù)庫對(duì)BulletinofEnvironmentalContaminationandToxicology、EnvironmentalPollution、LifeSciences3種期刊上的文獻(xiàn)作了評(píng)估,這3種期刊上發(fā)表的許多文章與生態(tài)毒理學(xué)和人類相關(guān)毒理學(xué)有關(guān)。分析發(fā)現(xiàn)hormetic效應(yīng)在經(jīng)過專家評(píng)審的文獻(xiàn)中常見,與所發(fā)表的期刊、研究時(shí)間、生物模型、觀察終點(diǎn)、受試化學(xué)物質(zhì)的種類無關(guān)。說明hormetic量效關(guān)系模型在毒理學(xué)文獻(xiàn)中是一種普遍現(xiàn)象。但由于研究設(shè)計(jì)不周密(如劑量組數(shù)不夠、劑量間距不適、缺乏時(shí)間因素)、所選擇的觀察終點(diǎn)背景發(fā)生率、統(tǒng)計(jì)學(xué)效力等多種可能的因素,人們并未經(jīng)常發(fā)現(xiàn)hormetic量效關(guān)系的存在。Calabrese和Baldwin就毒理學(xué)文獻(xiàn)中hormetic量效關(guān)系出現(xiàn)頻率的檢索結(jié)果向閾值模型和線性模型提出了巨大挑戰(zhàn)。檢索數(shù)據(jù)表明,低于NOAEL的劑量引發(fā)的效應(yīng)并非像閾值模型預(yù)測(cè)的那樣隨機(jī)分布在對(duì)照值以上和以下,而是以與hormetic模型高度一致的方式非隨機(jī)分布。提示hormetic模型確實(shí)較常見的閾值模型出現(xiàn)得更為頻繁。這一結(jié)果對(duì)EPA等管理機(jī)構(gòu)選擇默認(rèn)量效關(guān)系模型有較大影響,因?yàn)閿?shù)據(jù)庫所用數(shù)據(jù)直接來源于3種毒理學(xué)雜志,研究的物質(zhì)是大家普遍認(rèn)為的環(huán)境污染物,其中許多是EPA管理的污染物。(3)量效模型在危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)相關(guān)終點(diǎn)中的應(yīng)用危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)所用的觀察終點(diǎn)常與器官特異毒性、腫瘤形成、行為改變、呼吸道刺激、呼吸功能下降等有關(guān)。如果對(duì)照組疾病發(fā)生率低,則不可能發(fā)現(xiàn)hormetic效應(yīng),此時(shí)閾值模型可能占主導(dǎo)地位。如果因?yàn)樯鲜鲈虿荒茉诩膊“l(fā)生率背景值很低的生物模型中證明Hormesis,而在疾病發(fā)生率背景值較高的生物模型中采用同樣的觀察終點(diǎn)令人信服地證明了Hormesis的存在,則仍可接受hormetic模型是可行的量效模型。(4)量效模型評(píng)估假陽性、假陰性的能力Calabrese和Baldwin就hormesis量效頻率假陽性、假陰性的絕對(duì)值和相對(duì)值作了估計(jì)。發(fā)現(xiàn)假陽性、假陰性的絕對(duì)值均很低,假陰性率(9.7%)約為假陽性率(3.5%)的3倍。鑒于假陽性、假陰性的絕對(duì)值均較低,那么對(duì)hormetic頻率的估計(jì)似乎應(yīng)該是穩(wěn)定的。(5)量效模型對(duì)危害評(píng)價(jià)研究要求的影響傳統(tǒng)的危害評(píng)價(jià)方法(如動(dòng)物模型,研究設(shè)計(jì)因素包括樣本量、劑量組數(shù)、劑量間隔、觀察時(shí)間和測(cè)定終點(diǎn)等)的設(shè)計(jì)常采用有限的幾個(gè)劑量值來估計(jì)LOAELs、NOAELs,以獲得非致癌物的參考劑量(RfDs)或模擬低劑量下的致癌效應(yīng)。hormetic模型可像其他競(jìng)爭(zhēng)模型一樣利用這些危險(xiǎn)評(píng)價(jià)信息提供危險(xiǎn)評(píng)估。因此,無需改變現(xiàn)有的危害評(píng)價(jià)方法以適應(yīng)默認(rèn)的hormetic量效模型。如果研究者想在低于NOAEL的劑量下證實(shí)hormetic模型的存在,則有必要修改。hormetic量效關(guān)系模型是基于大量確定hormetic刺激反應(yīng)定量特征的數(shù)據(jù)提出來的。這些數(shù)據(jù)為在hormetic水平作出毒理學(xué)預(yù)測(cè)提供了基礎(chǔ)。大多數(shù)政府強(qiáng)制實(shí)施的危害評(píng)價(jià)研究設(shè)計(jì)因劑量組數(shù)不夠、普遍缺乏時(shí)間因素而不足以評(píng)價(jià)hormesis。但要求現(xiàn)行的危害評(píng)價(jià)方案作出大的改動(dòng)以發(fā)現(xiàn)是否在每個(gè)試驗(yàn)都存在hormesis,也是耗財(cái)、耗時(shí)的。依據(jù)有關(guān)hormetic量效關(guān)系的大量的、高質(zhì)量的數(shù)據(jù),可以預(yù)測(cè)低于NOAEL時(shí)的生物學(xué)效應(yīng),必要時(shí),可用其它方法進(jìn)行驗(yàn)證。根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù),通過hormetic模型的預(yù)測(cè)應(yīng)該較其他模型(線性模型、閾值模型)為優(yōu)。(6)用推薦的量效模型進(jìn)行危險(xiǎn)評(píng)估的可靠性用hormetic量效模型估計(jì)非致癌物和致癌物的可能危險(xiǎn)及可接受的暴露水平,不存在大的技術(shù)挑戰(zhàn)。已有幾篇文章報(bào)道了聯(lián)邦機(jī)構(gòu)如EPA如何將hormesis概念用于傳統(tǒng)的不確定系數(shù)(UF)的計(jì)算方法以推導(dǎo)非致癌物的RfD值的過程。Calabrese和Baldwin也剖析了hormesis概念會(huì)對(duì)NOAEL推導(dǎo)(尤其是在基準(zhǔn)劑量推導(dǎo))產(chǎn)生多大的影響。(7)證實(shí)危險(xiǎn)評(píng)估的能力hormetic量效模型提供的在可見范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)無需外推,這是hormetic量效模型的重要特征。因?yàn)閔ormetic曲線已經(jīng)為常規(guī)的實(shí)驗(yàn)研究所證實(shí)。(8)危險(xiǎn)評(píng)價(jià)評(píng)估在公共衛(wèi)生中的應(yīng)用據(jù)Calabrese估計(jì),hormetic效應(yīng)較閾值效應(yīng)更為常見,其發(fā)生率為閾值效應(yīng)的2.5倍。評(píng)價(jià)非致癌物的危險(xiǎn)性時(shí),使用hormetic量效模型、而不采用閾值模型對(duì)危險(xiǎn)評(píng)估產(chǎn)生的影響取決于低于NOAEL時(shí)的效應(yīng)(即hormetic刺激)是有益的、中性的還是有害的。如果是潛在有害的,則有必要在毒物興奮效應(yīng)帶(hormeticzone)的起始點(diǎn)推導(dǎo)一個(gè)新的NOAEL。很多情況下低于NOAEL的hormetic效應(yīng)被認(rèn)為是有害的,包括組織增生如前列腺增大導(dǎo)致尿流速度減慢、免疫改變?nèi)缱陨砜贵w合成、內(nèi)分泌改變,腫瘤細(xì)胞或炎性因子增生等。這種情況下,對(duì)于公共衛(wèi)生來說,hormetic量效模型較低估危險(xiǎn)的閾值模型有明顯的優(yōu)越性。如果hormetic刺激反應(yīng)是中性反應(yīng),則hormetic效應(yīng)的重要意義與觀察終點(diǎn)的性質(zhì)、變化幅度有關(guān)。此時(shí),傳統(tǒng)的NOAEL可以繼續(xù)保留。如果低于NOAEL時(shí)的效應(yīng)可能有益,危險(xiǎn)管理者將面臨多種更復(fù)雜的選擇,這時(shí)就需考慮對(duì)不同的人群亞群的有益作用和危險(xiǎn)作用之間的平衡。無論這3種假設(shè)情況最終如何處理,hormetic量效模型都較傳統(tǒng)的閾值模型提供更多的見解和選擇。2.3horetic量效關(guān)系在過去10年中,日本學(xué)者在利用雄性F344大鼠(美國NationalToxicologyProgram在慢性試驗(yàn)中所用的標(biāo)準(zhǔn)嚙齒類動(dòng)物)評(píng)價(jià)化學(xué)物誘導(dǎo)的肝癌的慢性試驗(yàn)中專門引入了hormesis概念。他們對(duì)許多腫瘤啟動(dòng)子如苯巴比妥、完全致癌物如DDT的致癌性作了評(píng)價(jià),并在動(dòng)物模型中證實(shí)了hormesis現(xiàn)象。此外,日本學(xué)者還進(jìn)行了大量的機(jī)制研究,以解釋其研究中發(fā)現(xiàn)的U型量效曲線或hormetic效應(yīng)。他們的研究證明,hormetic現(xiàn)象可以重復(fù),可以從機(jī)制上得到解釋,可以預(yù)測(cè)性地用于其他受試物和其他同樣被證明為癌癥發(fā)生過程的部分終點(diǎn)(包括病灶和腫瘤形成)的hormetic量效關(guān)系研究。設(shè)計(jì)良好的慢性試驗(yàn)也證實(shí)了多種組織(肺、乳腺、卵巢、骨骼、胰腺、甲狀腺、膀胱、睪丸和血液系統(tǒng)等)的癌癥發(fā)生存在hormetic效應(yīng)。肺部腫瘤中,已證實(shí)一些眾所周知的致癌物(包括一些PAHs、輻射)具有hormetic量效關(guān)系。其中對(duì)輻射的研究尤為突出。大量致突變物的研究也表明存在hormetic效應(yīng)。此類致突變物多種多樣,包括環(huán)境污染物,可能還有治療藥物。許多以在致癌過程中起重要作用的免疫指標(biāo)作觀察終點(diǎn)的研究中,hormetic作用也非常常見。研究表明,將正常情況下侵襲性非常高的腫瘤細(xì)胞注入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi),使用極低劑量的輻射暴露進(jìn)行預(yù)防和治療,可以減少腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。不同生物模型、觀察終點(diǎn)、化學(xué)物理因素的量效關(guān)系的特征高度一致地強(qiáng)烈支持hormesis概念的廣泛存在。與非致癌性觀察終點(diǎn)相似,構(gòu)成致癌過程一部分的觀察終點(diǎn)的量效關(guān)系的定量特征(hormetic效應(yīng)的幅度和寬度及其與NOAEL的關(guān)系)與hormesis假說一致。非致癌物和致癌物呈現(xiàn)hormesis量效關(guān)系的高度一致性提示機(jī)體對(duì)所暴露的化學(xué)物和物理因素有潛在的、相似的生物學(xué)策略,采用hormetic模型闡述低劑量帶的量效關(guān)系可統(tǒng)一非致癌物和致癌物的危險(xiǎn)評(píng)價(jià)程序。基于以上分析,Calabrese提出,hormetic模型應(yīng)成為危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)中缺省(默認(rèn))的量效關(guān)系模型,統(tǒng)一非致癌物和致癌物的危險(xiǎn)評(píng)價(jià)程序。3中毒激勵(lì)-抑制量效關(guān)系模型對(duì)中毒藥理學(xué)家的影響3.1不同低劑量結(jié)構(gòu)危險(xiǎn)的量效關(guān)系模型首先,毒理學(xué)界由政府設(shè)定全國和國際性的毒理學(xué)議程,該議程中,研究設(shè)計(jì)和結(jié)果闡釋均與現(xiàn)行的危險(xiǎn)評(píng)價(jià)框架相適應(yīng)。政府的控制作用決定了毒理學(xué)研究的方向和科研資金的流向。第二,管理機(jī)構(gòu)擔(dān)心接受hormesis量效關(guān)系模型,就意味著承認(rèn)一些(更可能是許多)毒物可能在低劑量產(chǎn)生有益作用,如延長壽命、降低疾病發(fā)生率等。這種擔(dān)心導(dǎo)致強(qiáng)烈的情感傾向,進(jìn)而防礙毒理學(xué)數(shù)據(jù)的客觀評(píng)價(jià)。此外,會(huì)給社會(huì)大眾帶來觀念上的混亂。第三,20世紀(jì)早期至中期,閾值模型根深蒂固,為科學(xué)界和政府公共衛(wèi)生管理機(jī)構(gòu)廣為接受,閾值概念貫穿美國FDA、EPA和其他國家相應(yīng)機(jī)構(gòu)的危險(xiǎn)評(píng)價(jià)管理程序,19世紀(jì)70年代閾值概念得以擴(kuò)充,以適應(yīng)致癌物的低劑量線性模型。這種法典化的政府危險(xiǎn)評(píng)價(jià)程序遇到挑戰(zhàn)時(shí)不易改變,即使有大量數(shù)據(jù)證明了修改的必要性。第四,雖然hormesis具有廣泛的可歸納性,且真實(shí)存在,但在現(xiàn)實(shí)中,如果毒理學(xué)家認(rèn)為毒物興奮-抑制量效關(guān)系假說合理、應(yīng)該成為危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)中缺省的量效關(guān)系模型,則這一模型將對(duì)現(xiàn)有研究、研究假說、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、動(dòng)物模型和觀察終點(diǎn)的選擇產(chǎn)生明顯影響。更確切地說,毒理學(xué)者將接受評(píng)估整個(gè)量效關(guān)系譜(包括NOAEL下可能存在的量效關(guān)系)的挑戰(zhàn)。研究設(shè)計(jì)可能變得使統(tǒng)計(jì)學(xué)上更不均衡——與高劑量時(shí)的樣本量比,低劑量帶的樣本量更大,這將提高低于NOAEL的劑量所引發(fā)的效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)效率;Hormesis假說也使得有必要將劑量-時(shí)間(設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀察)納入實(shí)驗(yàn)中,因?yàn)槎疚锱d奮-抑制效應(yīng)反映了對(duì)機(jī)體穩(wěn)態(tài)破壞的一種適度補(bǔ)償;研究者應(yīng)選擇相應(yīng)疾病有適當(dāng)背景發(fā)生率的動(dòng)物模型,并對(duì)背景值中不確定因素進(jìn)行定量評(píng)估,以便更好地估計(jì)可能出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差,并對(duì)實(shí)驗(yàn)的重復(fù)性有更高要求。因此,為了研究可能存在的毒物興奮-抑制效應(yīng),研究者需要:根據(jù)觀察終點(diǎn)背景值選擇生物(如動(dòng)物)模型,評(píng)估NOAELsLOAELs,經(jīng)常開展采用適宜數(shù)量的、低于NOAEL劑量組的跟蹤實(shí)驗(yàn),并充分考慮這些劑量的間距、統(tǒng)計(jì)效力和時(shí)間分析。由此造成的人力、物力、精力方面的額外要求,對(duì)研究者開展實(shí)驗(yàn)確實(shí)是不利因素。Sielken和Stevenson就接受Hormesis概念對(duì)低劑量致癌危險(xiǎn)的生物統(tǒng)計(jì)模型產(chǎn)生的影響提出了以下見解,認(rèn)為Hormesis會(huì)對(duì)定量危險(xiǎn)度評(píng)估產(chǎn)生以下影響:量效關(guān)系模型需要有更大柔韌性以適應(yīng)所觀察到的量效關(guān)系曲線的形狀;這些模型的建立不應(yīng)該要求低劑量時(shí)的效應(yīng)總是呈線性降低;危險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)增加發(fā)現(xiàn)量效關(guān)系曲線中hormetic部分的機(jī)會(huì);應(yīng)該采用新劑量制,劑量應(yīng)隨年齡或時(shí)間而改變,而不是一生都采用相同的平均日劑量,或較短的時(shí)間內(nèi)給予相當(dāng)于一生暴露的量;低劑量危險(xiǎn)識(shí)別應(yīng)考慮并包括如下可能:有益作用,一個(gè)劑量水平下沒有可測(cè)得的有害健康效應(yīng);暴露評(píng)估應(yīng)充分確定實(shí)際暴露劑量的分布,而不是只考慮暴露上限;不確定度確定時(shí)應(yīng)包括上限和下限;危險(xiǎn)度確定應(yīng)根據(jù)劑量對(duì)健康的凈作用而不是單一劑量對(duì)單一疾病終點(diǎn)的作用(如總的死亡率而不是特定的致死性疾病)。第五,低劑量刺激反應(yīng)相當(dāng)微弱,如果研究者本身反對(duì)hormesis、否認(rèn)其存在、拒絕應(yīng)用,則多數(shù)研究甚至不能評(píng)價(jià)hormesis的事實(shí)強(qiáng)化了研究者的反對(duì)傾向。第六,hormesis的潛在機(jī)制尚不清楚。第七,hormesis量效模型適用于突變和致癌作用研究的證據(jù)不足。而且對(duì)致癌物的評(píng)價(jià)和管理方法作出修改,不是一個(gè)簡(jiǎn)單的數(shù)據(jù)推倒的過程,更多的是受到與社會(huì)風(fēng)俗、信仰等有關(guān)的客觀性較小的標(biāo)準(zhǔn)的影響。3.2中毒領(lǐng)域?qū)τ卸舅幬餄舛?反應(yīng)關(guān)系模型的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中存在爭(zhēng)議近兩年來,關(guān)于Hormesis在公共衛(wèi)生評(píng)價(jià)中的作用出現(xiàn)了不同的聲音。3.2.1hormesis,指標(biāo)學(xué)和量效關(guān)系和危險(xiǎn)評(píng)價(jià)的主Thayer等評(píng)價(jià)了采用Hormesis作為默認(rèn)模型評(píng)估人類健康危險(xiǎn)的方法及制定相關(guān)政策的優(yōu)、缺點(diǎn)。他們認(rèn)為,hormesis缺乏機(jī)制基礎(chǔ),hormetic數(shù)據(jù)的闡釋存在問題,hormesis倡導(dǎo)者低估了人群對(duì)外來物暴露反應(yīng)的復(fù)雜性和多樣性。Thayer等認(rèn)為,采用非單向量效關(guān)系(nonmonotonicdoseresponse,NMDR)描述雙向量效關(guān)系,較定義為“低劑量刺激和高劑量抑制”的hormesis而言,更為恰當(dāng)。Hormesis倡導(dǎo)者用“Hormesis”這個(gè)名詞,將人們的注意力從生物系統(tǒng)NMDR的發(fā)生頻率、含義這些更廣泛、更重要的問題轉(zhuǎn)移開來。在將NMDR曲線用于評(píng)估人類健康危險(xiǎn)之前,必須保證對(duì)其發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)及其產(chǎn)生的后果有足夠的了解。hormesis的概念大部分是基于經(jīng)驗(yàn)觀察,沒有充分地考慮其發(fā)生機(jī)制。Horrmesis一般是適應(yīng)性反應(yīng)的假說,過分簡(jiǎn)化了復(fù)雜的生物學(xué)過程。Calabrese和Baldwin分析Hormesis時(shí)納入量效關(guān)系的標(biāo)準(zhǔn)存在一些不當(dāng)之處,某些情況下,動(dòng)物研究中報(bào)道的hormetic反應(yīng)很大程度上是不當(dāng)評(píng)價(jià)方法造成的人為假象。關(guān)于Hormesis在危險(xiǎn)評(píng)價(jià)中的應(yīng)用,Calabrese和Baldwin認(rèn)為:如果低劑量刺激反應(yīng)被認(rèn)為是有益的,決策者可以認(rèn)為hormesis對(duì)社會(huì)有益,因此可以估計(jì)一個(gè)最佳的人群暴露標(biāo)準(zhǔn)。Thayer等認(rèn)為,暴露人群存在易感性(遺傳、健康狀況)、暴露狀況(暴露時(shí)所處的生命階段、暴露水平)多樣性的個(gè)體差異,社會(huì)大眾一般暴露于混合物,其中的毒性物質(zhì)可以相互作用、影響多階段疾病發(fā)生過程的不同階段。其它的化學(xué)物甚至可能通過相似或不同的機(jī)制作用于相同的靶器官而影響具有hormesis效應(yīng)的物質(zhì)在低劑量下的效應(yīng),即使是同一種物質(zhì),也可能在低劑量下出現(xiàn)一種有益作用的同時(shí),在同一劑量下,在不同的組織或不同的物種誘發(fā)有害的作用。不同個(gè)體、生命的不同階段對(duì)同一種毒物的易感性不同,因此很難在人群中確定有益的hormetic暴露水平。許多內(nèi)源性和外源性的因素影響個(gè)體對(duì)毒物的易感性,對(duì)一個(gè)亞群(如健康青年男性)有益的劑量可能危害另一個(gè)亞群(如兒童、老人、免疫力低下人群)的健康。這種情況下,基于hormetic量效曲線制定的衛(wèi)生政策可能導(dǎo)致人群中的敏感亞群出現(xiàn)更多的健康危害。此外,將有益的hormetic效應(yīng)納入危險(xiǎn)評(píng)價(jià)的倡導(dǎo)者未能意識(shí)到由于環(huán)境、職業(yè)暴露的原因,人類每天暴露于很多種化合物。這些化合物可能產(chǎn)生交叉毒性作用?；谝陨戏治?Thayer認(rèn)為,即使某些低劑量反應(yīng)有時(shí)被認(rèn)為是有益的,也不應(yīng)該影響管理部門的決策而提高毒物和致癌物的暴露標(biāo)準(zhǔn)。3.2.2hormesis的標(biāo)準(zhǔn)無獨(dú)有偶,Mushak也對(duì)Hormesis的定義、特征、普遍性、機(jī)制、驗(yàn)證產(chǎn)生了質(zhì)疑,進(jìn)而對(duì)Hormesis在目前毒物危險(xiǎn)評(píng)價(jià)和管理政策制定中的作用持懷疑態(tài)度。針對(duì)2002年Calabrese和Baldwin對(duì)hormesis的定義,Mushak認(rèn)為,hormesis缺乏穩(wěn)定的定義。定義的形成有特定的過程,隨著時(shí)間的推移需要不斷地反饋和補(bǔ)充,hormesis概念的形成不應(yīng)靠假說驗(yàn)證,而應(yīng)通過不懈地尋找和分析現(xiàn)有的數(shù)據(jù)。該定義主要由推測(cè)形成,目前很難在實(shí)踐中驗(yàn)證。其形成未經(jīng)專家委員會(huì)通過客觀、安全的方法,按照標(biāo)準(zhǔn)程序在相關(guān)學(xué)科取得多數(shù)人的一致意見。hormesis的普遍性也受到質(zhì)疑。Mushak認(rèn)為,Calabrese和Baldwin提出的hormesis長期被忽視的原因是無稽之談。定義一種現(xiàn)象必須制定識(shí)別、確定、歸納這一現(xiàn)象的標(biāo)準(zhǔn),尤其需要確定該現(xiàn)象具有的生物學(xué)和毒理學(xué)意義。Calabrese和Baldwin判定已發(fā)表的研究論文中是否存在hormesis效應(yīng)所采用的標(biāo)準(zhǔn)缺乏科學(xué)界的共識(shí)。在建立Hormesis頻率數(shù)據(jù)庫時(shí),已發(fā)表的文獻(xiàn)是否涵蓋了含有hormesis效應(yīng)的所有文獻(xiàn),數(shù)據(jù)庫納入的文獻(xiàn)是否涵蓋了所發(fā)表的文獻(xiàn),也就是說Hormesis頻率計(jì)算的分母和分子是否確切,也是重要問題。關(guān)于“普遍性(generalizable)”的最小頻率也缺乏定義。Calabrese和Baldwin采用模糊的詞語“廣泛獨(dú)立可見(widelyandindependentlyobserved)、經(jīng)常遇到(frequentlyencountered)、遍在的(ubiquitous)”來描述,這與字典中普遍性(generalizable)的解釋不一致。Divis和Svendsgaard1994年對(duì)一個(gè)預(yù)選的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)可以清楚地顯示U形或倒置U形曲線的hormesis效應(yīng)發(fā)生的頻率約為12%~24%。Calabrese的評(píng)價(jià)方法顯示37%的研究符合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),低于NOAEL的1089個(gè)劑量中,19.5%符合統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)?？梢?由于為特定目標(biāo)而確定的篩選標(biāo)準(zhǔn)具有主觀性,導(dǎo)致出現(xiàn)不同頻率,由于方法缺乏標(biāo)準(zhǔn)化,很難從數(shù)字上反映判定Hormesis的普遍性。Hormesis的另外一個(gè)重要問題是它在人群中的存在及特征。Hormesis為科學(xué)和衛(wèi)生決策提供理論基礎(chǔ)之前,有必要建立一個(gè)流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫對(duì)Hormesis進(jìn)行評(píng)估。人類Hormesis研究的主要問題在于:人類暴露于很多化學(xué)污染物,其中很多污染物在高劑量下有毒性;人群本身存在遺傳和生理的多樣性,Hormesis研究困難,尤其是對(duì)毒物高度敏感的人群。目前存在的大量的有關(guān)放射致癌和化學(xué)物毒性的人群流行病學(xué)資料仍然支持傳統(tǒng)的LNT或閾值量效關(guān)系。最近有關(guān)hormesis的文章大都沒能證實(shí)hormesis可以減輕環(huán)境毒物對(duì)人類胚胎和或胎兒的影響,減輕出生前暴露對(duì)出生后發(fā)育的影響。關(guān)于hormetic現(xiàn)象的潛在機(jī)制:很少有試驗(yàn)專門設(shè)計(jì)研究hormesis的生物動(dòng)力學(xué)本質(zhì)?，F(xiàn)有的關(guān)于hormesis機(jī)制的闡述通常是推測(cè)、描述性的,不是源于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),大多是從外來化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化、被認(rèn)為有潛在保護(hù)性的物質(zhì)間的相互作用、必需營養(yǎng)素的作用借鑒過來的。此外,單一觀察終點(diǎn)的hormesis不能包含多個(gè)毒性終點(diǎn)、靶器官及毒性機(jī)制。目前的hormesis文獻(xiàn)絕大部分是基于多個(gè)劑量的獨(dú)立、單一觀察終點(diǎn)的研究。然而,毒物經(jīng)常通過多個(gè)觀察終點(diǎn)、多種機(jī)制產(chǎn)生多部位毒性,需要研究確定毒性最敏感的觀察終點(diǎn),而后以此為觀察終點(diǎn),確定量效關(guān)系及hormetic現(xiàn)象。在整體動(dòng)物,低劑量下多種效應(yīng)、多種機(jī)制重疊發(fā)生,可能導(dǎo)致產(chǎn)生hormesis存在的錯(cuò)誤結(jié)論。基于以上分析,Mushak提出:目前人們對(duì)Hormesis在人類發(fā)生的時(shí)間、機(jī)制、遺傳、危險(xiǎn)易感性等方面所知甚少,在通過新的、特異的設(shè)計(jì)方案對(duì)Hormesis進(jìn)行嚴(yán)格的研究之前,hormesis的特征仍然是推測(cè)性的?，F(xiàn)有證據(jù)不支持將Hormesis作為默認(rèn)模型,用于低劑量人類健康危險(xiǎn)評(píng)價(jià)和衛(wèi)生政策制定,尤其對(duì)于潛在有害的外來化合物。3.2.3危險(xiǎn)評(píng)價(jià)中的作用機(jī)理: