《流行病學-藥物不良反應》

藥物不良反應

藥物不良反應的定義藥物不良反應

(adversedrugreactions，ADR)（WHO國際藥物監(jiān)測合作中心的規(guī)定）指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節(jié)生理功能時出現(xiàn)的任何有害的和與用藥目的無關的反應。因誤用和濫用藥物以及服藥自殺等所造成的后果，均不屬藥物不良反應。2藥品不良反應的具體范圍①所有危及生命、致殘直至喪失勞動能力或死亡的不良反應；②新藥投產(chǎn)使用后所發(fā)生的各種不良反應；③疑為藥品所致的畸形、突變、癌變；④各種類型的過敏反應；⑤非麻醉藥品產(chǎn)生的藥物依賴性；⑥疑為藥品間互相作用導致的不良反應；⑦其他一切意外的不良反應。3藥物不良反應的分類按與藥理作用有無關聯(lián)而分為兩類：A型和B型A型藥物不良反應(typeAadversedrugreactions)又稱為與劑量相關的不良反應(dose-relatedadversereactions)。該反應為藥理作用增強所致，常與劑量有關，可以預測，發(fā)生率高而死亡率低，如抗凝血藥物所致的出血等。B型藥物不良反應(typeBadversedrugreactions)又稱與劑量不相關的不良反應(non-dose-relatedadversereactions)。它是一種與正常藥理作用無關的異常反應，一般與劑量無關聯(lián)，難以預測，發(fā)生率低(據(jù)國外數(shù)據(jù)，占藥物不良反應的20％～25％)而死亡率高，如氟烷所致的惡性高熱、青霉素引起的過敏性休克等。4在藥物不良反應中，副作用、毒性反應、過度效應屬A型不良反應。首劑效應、撤藥反應、繼發(fā)反應等，由于與藥理作用有關也屬A型反應的范疇。藥物變態(tài)反應和異質反應屬B型不良反應。51966年，美國波士頓幾所醫(yī)院為了監(jiān)測藥物不良反應提出了一種分類法：超量投藥異常體質過敏癥超過預期的不良反應不能耐受藥劑的二次作用藥劑相互作用6此外，還可劃分為輕、中、重三種：輕度不良反應指一過性惡心、嘔吐和頭痛重度不良反應則為大量吐血和休克中間者為中度不良反應。

7藥物不良反應研究史1877年，英國醫(yī)學協(xié)會認為氯仿是一種危險藥物，大劑量可抑制呼吸，即使小劑量也會產(chǎn)生心臟毒性，從此開始了藥物不良反應的調查（19世紀中葉氯仿被廣泛應用于全身麻醉）。8自1900年以來，國際間曾先后發(fā)生過十幾起嚴重藥物不良反應事件。如1935年前后，在歐、美等地用二硝基酚作為減肥藥，服藥者先后出現(xiàn)皮疹、皮膚發(fā)黃、白細胞降低及大汗淋漓等不良反應，估計用藥人數(shù)約100萬，其中約有1萬人因患白內障而失明。（1937年禁用二硝基酚之后，白內障患者不斷減少到服用二硝基酚以前的水平）又如1950年，美國婦科醫(yī)師James發(fā)現(xiàn)一些女嬰或小女孩的外生殖器男性化，其原因都與其母親在妊娠期使用過孕激素(如黃體酮)等有關。9LynnEaton研究了1990～2000年英格蘭和威爾士因用藥錯誤和無法預料的藥物不良反應所致的死亡人數(shù)，見圖14—110國外因藥物不良反應而急癥入院者占3％左右；約15％～30％的患者在住院期間因產(chǎn)生藥物不良反應而延長住院期或死亡；1974年，美國因藥物不良反應住院或延長住院所造成的損失在45億美元以上；我國上海市部分醫(yī)院的內科和兒科，藥物不良反應的發(fā)生率分別為39％和12.9％；根據(jù)WHO調查，我國在人均用藥數(shù)、針劑、抗生素、基本藥物使用率等指標上與發(fā)達國家還有很大差距，例如人均用藥數(shù)，中國是2.6％～3％，瑞典不到1％，針劑用量后者為0。11藥物不良反應的危害藥物具有兩重性：一方面它可以用來防病治病，促進病人生理、生化功能的恢復；另一方面也可以引起生理、生化功能紊亂或結構變化等危害機體的不良反應。12(一)對機體的危害一般發(fā)生在用藥者本身可發(fā)生在機體的某個器官或某個系統(tǒng)也可累及機體的各個系統(tǒng)并造成不同程度的損害。發(fā)生在病人身上的不良反應可以誘發(fā)新的疾病或加重患者的病情，延長恢復期，甚至導致殘廢或死亡。據(jù)WHO的資料，全世界約有1／3的病人是死于不合理用藥而非疾病本身。

13(二)對社會的危害藥物常見不良反具有復發(fā)性、流行性和社會性。如：我國聾啞兒童人數(shù)以每年新增2萬~4萬人的速度上升，在致聾因素中60％~80％與使用氨基甙類抗生素有關。20世紀60年代發(fā)生的“反應?！笔录瞪艘蝗f多畸形兒，他們的生、老、病、死無疑對社會是一個極為沉重的負擔。近來發(fā)現(xiàn)再生障礙性貧血有增長的趨勢，繼發(fā)性占53.1％，其中75.4％有明顯的誘因，以化學藥物所致為最。自身免疫性溶血性貧血合并血小板減少性紫癜，與使用藥物有關。我國醫(yī)院病人中約有500萬人發(fā)生藥物不良反應，因此平均延長住院日6.6天，按住院醫(yī)療費約為45元／天計，每年總共可延長3300萬個住院日。為救治這些病人的ADR所花費的醫(yī)療費用將近15億元。14151617藥物不良反應的人群分布特征Melency等系統(tǒng)觀察了749例門診病人，為時2個月，共計應用2730種藥物，平均每人3.6種，最高者達16種，用藥隨年齡而增加。Eric.W.M報告ADR的發(fā)生率白人高于黑人，女性高于男性，50歲以上年齡組多于50歲以下年齡組，并隨著用藥量的增大和用藥時間的延長而增多。60年代末期，大量的報告是由口服避孕藥所引起，因此15～44歲年齡組女性比男性高8倍。而45～79歲女：男比例在1.7：1左右，85歲以上為2.5：l。18影響藥物不良反應發(fā)生發(fā)展的因素一、藥物因素(一)藥理作用藥物的屬性藥物自身的化學結構藥理活性病人的個體差異及疾病嚴重狀況1920(二)藥物雜質藥物在生產(chǎn)、制劑、貯存、使用過程中產(chǎn)生的雜質如青霉素引起過敏性休克的原因就是青霉烯酸和青霉噻唑酸。藥物在制劑過程中使用的添加劑如增溶劑、崩解劑、抗氧化劑、防腐劑、賦形劑、色素及各種包裝材料等。21(三)藥物生物利用度發(fā)生改變藥物生物利用度直接關系到藥物的體內血藥濃度和藥效，藥物生物利用度發(fā)生改變往往導致體內藥物濃度過高或過低，使得臨床出現(xiàn)中毒癥狀或治療失敗。如某藥因生產(chǎn)廠家不同，其生物利用度各不相同，高低之間可差幾倍。不同廠家生產(chǎn)的氯丙嗪其療效和不良反應均有明顯的差異。22（四）其他原因由于運輸、貯存、保管條件不當，或由于受到污染造成藥物質量發(fā)生變化也會導致不良反應。23二、機體因素(一)種族(二)性別(三)年齡兒童期一般對藥物排泄較快，但肝和腎功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及某些酶系統(tǒng)尚未成熟，用藥不當?？芍虏涣挤磻?，如“灰嬰綜合征”、“先天性聾啞”等，對影響水鹽代謝或硫酸代謝的藥物特別敏感，較成人易于中毒；中年期發(fā)生不良反應的比例相對較小，但由于中年期年齡跨度大，因此發(fā)生不良反應的總體人數(shù)也最多；老年期不良反應的發(fā)生較年輕人多見，且隨著年齡增加不良反應的比例增大。北京1993～1999年ADR報表分析顯示，51～60歲不良反應的發(fā)生率為14.4％；61～70歲為15.7％；71—80歲為18.3％；81歲以上為24％(見圖14-2)。2425(四)病理狀況一般來說，患有多臟器、多系統(tǒng)或嚴重疾病的患者用藥，其不良反應的發(fā)生率高于簡單疾病患者，就其發(fā)生的嚴重程度而言也是前者重于后者。

(五)遺傳因素①藥物代謝動力學缺陷，系指遺傳因素對藥物在體內吸收、分布、代謝和排泄的影響，并反映為藥效學上的差異；②影響藥物代謝的遺傳缺陷，乙酰化多態(tài)性、乙醇和乙醛脫氫酶多態(tài)性等；③藥物動力學缺陷，系指因效應器官、組織細胞或受體的遺傳性缺陷，使機體對藥物的反應產(chǎn)生量或質的變異。影響藥效動力學的遺傳缺陷有葡萄糖6—磷酸脫氫酶缺陷、高鐵血紅蛋白還原酶缺陷等。26三、給藥方法給藥方法不正確所造成的不良反應給藥途徑給藥間隔、時辰給藥劑量連續(xù)用藥時間體外配伍給藥速度等1999年北京ADR監(jiān)察中心報告119家醫(yī)院ADR情況，表明給藥途徑及服用劑量與藥物不良反應的關系見表14-5、14-6。272829四、藥物相互作用藥物在吸收、代謝及排泄過程中，均有可能發(fā)生藥物的相互作用。一種是同時并用一種以上藥物一種是相隔一段時間用藥任何兩種藥物都有機會并用，都有可能產(chǎn)生相互作用，這種作用導致藥物原有的理化性質、體內過程以及組織對藥物的敏感性發(fā)生改變。30并用藥品種類愈多，潛在的不良相互作用的發(fā)生率也愈高。如表14-7所示。

31藥物不良反應的判斷及測量指標

衛(wèi)生部制定的原則：

1．開始用藥時間與可疑藥物不良反應的出現(xiàn)有無合理的時間先后關系。

2．可疑藥物不良反應是否符合該藥品已知的藥物不良反應。

3．可疑藥物不良反應能否用藥物的藥理作用、病人的臨床狀況或其他療法的影響來解釋。

4．停藥或減量后可疑藥物的不良反應是否消失或減輕。

5．再次接觸同樣藥品后同樣的反應是否重新出現(xiàn)。32評分標準：≥9分者為肯定

5～8分一很可能

1～4分一可能≤0分一可疑3334瑞典國家ADR監(jiān)察中心制定的原則：①不良反應是在服藥后還是在服藥同時發(fā)生的；②是否符合該種藥物的不良反應類型；③停藥后是否有所改善；④再次使用時是否重復出現(xiàn)和得到再次治療；⑤反應能否用已知疾病的特征和其他治療解釋。將符合以上五項條件的多少，判斷為“肯定”、“很可能”、“可能”、“可疑”和“否定”3536判斷藥物不良反應的方法(一)泊松(Poisson)分布判斷法如果某種藥物不良反應的出現(xiàn)頻率小于1％，這時可用泊松(Poisson)分布來判斷某種不良反應究竟是否由某種藥物所引起。

37例如：用某種藥物治療40例病人，其中1人出現(xiàn)精神抑郁癥，這種抑郁癥既可能因藥物所引起，也可能在不吃藥物的人群中出現(xiàn)。判斷的方法是先假設這1例抑郁癥是在不吃藥物的人群中出現(xiàn)的，然后計算其概率有多大，再根據(jù)此概率的大小檢驗該假設是被接受還是被拒絕，就可得出結論。例如，據(jù)了解過去抑郁癥在人群中的發(fā)生率為0.1‰。，故本例可適用泊松分布來進行判斷。38利用泊松分布的概率密度函數(shù)：39然后以1-0.99600799＝0.00399201，此概率代表出現(xiàn)1例及以上的總概率。這個總概率<0.005，根據(jù)統(tǒng)計知識知道這個概率太小，說明這1例在不吃藥的人群中出現(xiàn)的概率太小，假設被拒絕。因而可以認為40例服藥人中出現(xiàn)1例抑郁癥與服藥有關，應停止臨床應用該藥物。40(二)橫斷面研究在某人群某時點上描述該人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應的分布狀態(tài)，其特點為不設對照組，依靠事件發(fā)生頻率與樣本量的優(yōu)勢提示為某種可能性，為進一步研究打下基礎。例如，要求處方者報告1個月內所見病例的詳細病情及所用藥物，以求同時發(fā)現(xiàn)用藥與出現(xiàn)病情的關系，并獲得“發(fā)生率”數(shù)據(jù)。上市后藥物監(jiān)測中，處方事件監(jiān)測(prescription-eventmonitoring)就屬于一種橫斷面研究，它要求醫(yī)師在一定時間內對使用某些藥的病例隨訪較長(如半年)時間，記錄一切病情與意外，然后再匯總分析。

41(三)病例對照研究用于某一藥物不良反應的發(fā)生頻率大大超過正常發(fā)生頻率和強度的情況下，可用病例對照研究方法分析藥物與反應之間的聯(lián)系。42抗精神病藥與髖部骨折有一定的聯(lián)系(OR＝2．05)，但為消除年齡的混雜因素影響，進行年齡分層分析比較見表14—11。

43經(jīng)年齡分層后，分析亦說明病例和對照抗精神病服藥史的差異有顯著性，提示服用抗精神病藥物和股骨近端骨折有關，且隨年齡增加OR值有下降趨勢。44(四)隊列研究適用于研究某暴露因素作用后短期內就出現(xiàn)不良反應的結局。Strom和Carson用回顧性隊列研究方法研究了非甾體類抗炎藥物(NSAID)和上消化道(UGZ)出血的關系(見表14－12)。在這類藥物上市前的研究中已知這類藥物可引起上消化道出血癥狀，但未進行這類藥物和臨床上明顯的上消化道出血之間關聯(lián)的研究。1980年進行了回顧性隊列研究，結果47136例服藥者中有155例出現(xiàn)上消化道出血，44634例未服藥者96例出現(xiàn)上消化道出血，RR為1.5。

45結果提示服用NSAID組患上消化道出血的發(fā)生率顯著高于未服藥組，差異有顯著性。46(五)再激發(fā)試驗當患者暴露于某種藥物出現(xiàn)了可疑的藥物不良反應時，為了驗證藥物和其不良反應之間的因果關系，可根據(jù)情況選用激發(fā)試驗(誘發(fā)試驗)，就是再給患者用一次藥，以觀察不良反應是否出現(xiàn)，這一過程叫做再暴露即再激發(fā)。驅蟲藥與腦炎的因果關系研究中就應用了激發(fā)試驗，對“腦炎”病例進行了長期的跟蹤隨訪，觀察再發(fā)情況。即在首次驅蟲藥性腦炎治療后，相隔若干年月后患者又自行服藥驅蟲，無意識地再暴露于驅蟲藥。結果發(fā)現(xiàn)202例已確認的驅蟲藥性腦炎病例中有17例次再發(fā)，其中16例屬于第二次激發(fā)，1例屬于第三次激發(fā)，再發(fā)比例為8．8％，再激發(fā)陽性率為100％。再發(fā)“腦炎”的臨床特征與初發(fā)“腦炎”基本相似。此現(xiàn)象等同于再激發(fā)試驗陽性結果(positiverechallengetest)，強烈支持“腦炎”的發(fā)病是由再激發(fā)陽性的驅蟲藥物所引起

47(六)干預試驗法干預試驗(interventiontest)可判斷藥物與不良反應的關系。如反應停在原聯(lián)邦德國，從1959年開始在市場銷售，1960年銷售量迅速上升。1960年底和1961年初出生短肢畸形的病例數(shù)亦隨之上升。兩條曲線相隔三個季度，反應停銷量曲線與這些病例發(fā)生數(shù)的曲線極為相似。1961年12月對反應停進行干預，從原聯(lián)邦德國市場撤消，停止出售反應停后，1962年下半年以后出生的兒童便很少發(fā)生這種畸形。4849藥物不良反應測量指標(一)ADR發(fā)生率是一種衡量藥物危險性較理想的指標，但是不易精確，以致ADR發(fā)生率在2％～25％之間。按國際醫(yī)學科學組織委員會(CLOMS)推薦的ADR發(fā)生率表示法介紹：十分常見(≥10％)；常見(1％～10％，含1％)；偶見(0.1％～1％，含0.1％)；罕見(0.01％～0.1％，含0.01％)；十分罕見(<0.01％)。

50(二)ADR死亡率可以表達藥物不良反應對人群生命的危害程度，可按其死因位序與其他疾病相比較。如美國1974年ADR死亡率為2．9％。，估計14萬人死于ADR，為死因的第4位。(三)ADR經(jīng)濟耗損的評價

51藥物不良反應的監(jiān)測藥品在上市前雖然已經(jīng)過動物實驗和臨床試驗，但這些試驗不足以保證藥物的安全性原因之一是動物與人存在種屬差異，人體上發(fā)生的不良反應有些在動物身上不能表現(xiàn)出來；其二，由于臨床試驗病例少、試驗過程短、對試驗對象的選擇和用藥條件控制嚴格以及試驗目的單純等，不易發(fā)現(xiàn)不良反應(ADR)發(fā)生率低(El％)及在特殊人群中才能發(fā)生的藥物不良反應。加強藥品上市后的安全性監(jiān)測，有利于及時發(fā)現(xiàn)各種類型的不良反應，特別是嚴重的罕見的不良反應及其發(fā)生頻率。所以，應強化上市藥品的安全性監(jiān)測，以保障公眾用藥安全。

52一、國際ADR日監(jiān)測中心情況國際ADR監(jiān)測(surveillanceofadversedrugreactions)源于20世紀60年代初爆發(fā)的震驚世界的“反應停事件”，收集和交流藥物不良反應報告，制定藥物不良反應報表、藥物不良反應術語、藥品目錄，并發(fā)展了計算機報告管理系統(tǒng)。53二、我國藥物不良反應監(jiān)測情況

1984年上海醫(yī)科大學藥學院及臨床藥理研究所進行試點，先后在上海9所醫(yī)院的選擇性病房對1200名住院病人進行3個月～1年的ADR監(jiān)測。

1985年5月，由中國藥學會、中華醫(yī)學會、中華護理學會等3個上海分會聯(lián)合召開了“上海市醫(yī)院ADR監(jiān)測專題討論會”。以后幾年中，上海華東、華山、兒科醫(yī)院分別召開了分科學術會，逐漸擴大、逐步網(wǎng)絡化。

1987年12月，衛(wèi)生部頒布“衛(wèi)生部ADR監(jiān)察試點工作方案”，指定上海、北京等10所醫(yī)院于1988年開展ADR監(jiān)察試點