河北科技大學(xué)物理藥劑學(xué)2劑型的物態(tài)分類(lèi)體系及特征

第二章劑型的物態(tài)分類(lèi)體系及特征10/13/2023第一節(jié)概述劑型（dosageform)：藥物，患者需要的給藥形式。成品藥10/13/2023藥物的劑型分類(lèi)按形態(tài)分類(lèi)——液體制劑：溶液劑、水針劑氣體制劑：氣霧劑、噴霧劑固體制劑：片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑半固體制劑：軟膏劑、凝膠劑10/13/2023一、體系與相1.體系：一部分物質(zhì)從其余物質(zhì)之中劃分出來(lái)。熱力學(xué)變量廣度性質(zhì)m、V、內(nèi)能等

（extensive

properties）物質(zhì)的量強(qiáng)度性質(zhì)T、P、ρ、η等（intensive

properties）體系特性研究和評(píng)價(jià)劑型特征和成型因素的指標(biāo)表征體系的物理量10/13/20232.相：物理化學(xué)性質(zhì)完全相同、均勻一致的部分。相變：物理變化（溶解、熔化、蒸發(fā)、蒸餾、濃縮、冷凝、結(jié)晶、升華等）。單相（均相）體系：一個(gè)相，穩(wěn)定多相體系：≥兩個(gè)相常見(jiàn)：二元體系/三元體系3.分散體系或分散系（dispersedsystem):一種或幾種物質(zhì)分散在均勻介質(zhì)中形成的體系。被分散物質(zhì)/分散相/不連續(xù)相均勻介質(zhì)/分散介質(zhì)/連續(xù)相10/13/2023（一）二元體系固-液（藥物理化性質(zhì)/溶劑性質(zhì)/溫度）液-液（溫度）氣-液（P,T）：亨利定律——P

，S

；T

，S

電解質(zhì)：T

S

弱酸性：pH

S

弱堿性：pH

S

弱電解質(zhì)兩性化合物：等電點(diǎn)完全互溶：乙醇-水、甘油-水部分互溶：苯酚-水、乙醚-水完全不溶：植物油-水10/13/2023三、流變學(xué)概論流變性（rheologicproperties）：適當(dāng)?shù)耐饬?物質(zhì)流動(dòng)和變形。流變學(xué)（rheology）:物體流動(dòng)和變形的科學(xué)，力學(xué)分支，與膠體化學(xué)、高分子化學(xué)密切。研究?jī)?nèi)容：在應(yīng)力、應(yīng)變、溫度、濕度、輻射等條件下與時(shí)間因素有關(guān)的變形和流動(dòng)規(guī)律。藥劑的流變性對(duì)藥劑的成型和質(zhì)量有直接影響(黏度)。固體形態(tài)流體形態(tài)10/13/2023均相溶液---牛頓流體。非均相溶液---非牛頓流體。流體10/13/2023（一）牛頓流體切應(yīng)力（shearingstress）S，單位面積上的摩擦力，S＝F/A切變速率（shearingrate）D，切應(yīng)力隨時(shí)間的變化率，D=dv/dx，單位為時(shí)間的倒數(shù)切應(yīng)力引起的滑移10/13/2023牛頓流體純液體和多數(shù)低分子溶液在層流條件下的剪切應(yīng)力S與剪切速度D成正比，遵循該法則的液體為牛頓流體。

牛頓黏性定律

S=D，為流體黏度/動(dòng)力黏度。

與溫度有關(guān)。T

，Andrade公式10/13/2023

非牛頓流體實(shí)際上大多數(shù)液體不符合牛頓定律高分子溶液、膠體溶液、乳劑，混懸劑，軟膏以及固-液的不均勻體系的流動(dòng)均不遵循牛頓定律稱之為非牛頓流體。

10/13/2023（1)塑性流動(dòng)（plasticflow）：絮凝作用，形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，類(lèi)似彈性固體。

S較小，不流動(dòng)；S>屈服值，被破壞，流動(dòng)開(kāi)始。

10/13/2023

2)假塑性流動(dòng)（pseudoplasticflow）

隨D

而

。

流動(dòng)越快、越稀(切變稀化)。

天然和合成的樹(shù)膠，如阿拉伯膠、MC、CMC

等高分子溶液、某些乳狀液。

10/13/2023(3)脹性流動(dòng)(di1atantflow)：與假塑性流體相反

隨著D的

而

。攪越快越稠(切變稠化)。

曲線經(jīng)過(guò)原點(diǎn)，向上突起的曲線。③含有大量固體混懸體的液體如涂料、栓劑、糊劑和分散度大、濃度高的混懸液。10/13/2023(4)觸變性流動(dòng)(thixotropicflow)：

隨切變速率改變，形成滯后面積(areaofhysteresis)。

溶膠－凝膠等溫可逆變換.10/13/2023

(二)黏彈性半固體劑型，流體和固體之間。含高濃度長(zhǎng)鏈分子有黏彈性，如內(nèi)服膏、凝膠、軟膏等半固體制劑、栓劑等。

歐柏寧凝膠劑醫(yī)用高分子口腔潰瘍保護(hù)膜10/13/2023(1)蠕變：應(yīng)力不變的條件下，應(yīng)變隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加的現(xiàn)象。不同于塑性變形，塑性變形通常在應(yīng)力超過(guò)彈性極限之后才出現(xiàn)，而蠕變只要應(yīng)力的作用時(shí)間相當(dāng)長(zhǎng)，它在應(yīng)力小于彈性極限時(shí)也能出現(xiàn)。例如塑料雨衣掛在釘子上，由于自身重量伸長(zhǎng)，取下后不能完全恢復(fù)。

(2)松弛：恒定應(yīng)力下，應(yīng)變隨t逐漸

。例如橡膠松緊帶開(kāi)始使用比較緊，用過(guò)一段時(shí)間后越來(lái)越松；多數(shù)藥材浸膏加熱到一定程度。這是材料的結(jié)構(gòu)重新調(diào)整的另一種現(xiàn)象黏彈性材料的特性10/13/2023黏彈性模型Kelvin模型虎克彈簧（彈性）牛頓粘壺（粘性）σ1=Eε1σ模型應(yīng)力是彈簧和黏壺應(yīng)力之和表示固體的蠕變現(xiàn)象10/13/2023Maxwell模型一個(gè)虎克彈簧（彈性）一個(gè)牛頓粘壺（粘性）串連虎克彈簧牛頓粘壺σ1=Eε1σ黏彈性模型蠕變和松弛10/13/2023(三)彈性彈性是指物體在外力作用下發(fā)生形變，當(dāng)外力撤消后能恢復(fù)原來(lái)大小和形狀的性質(zhì)。固體的彈性符合Hooke定律：E=S/D物體所受的外力在一定的限度以內(nèi)，外力撤消后物體能夠恢復(fù)原來(lái)的大小和形狀；在限度以外，外力撤銷(xiāo)后不能恢復(fù)原狀，這個(gè)限度叫彈性限度。一物體的彈性限度不是固定不變的，它隨溫度升高而減小。10/13/2023(一)粉體的表征1．形狀2．粒徑與測(cè)定3.粒度分布4．密度(densities)

10/13/20231．形狀不規(guī)則：球/柱/多角/片/針狀等。形狀影響性質(zhì)。參數(shù)：形態(tài)因子和皺度系數(shù)2．粒徑與測(cè)定粒子大小，與總表面積成反比。

(一)粉體的表征10/13/20233.粒度分布描述粉末的不同粒徑質(zhì)點(diǎn)數(shù)出現(xiàn)頻率，表示粉體的均勻性。4．密度(densities)

(一)粉體的表征氣體置換法求得。計(jì)算時(shí)要除去微粒本身空隙和粒子間的空隙所占的體積。液體置換法求得。計(jì)算時(shí)要除去粒子間的空隙所占的體積堆密度不同，從而藥物粉末有輕質(zhì)和重質(zhì)之分10/13/2023(二)粉體的物態(tài)特征1．比表面積與表面自由能2．孔隙率與流動(dòng)性3．吸濕性與潤(rùn)濕性4．壓縮性10/13/2023

1．比表面積與表面自由能(1)比表面積(specificsurface)：質(zhì)量SW和體積SV。氣體吸附法：氮?dú)獬Ｓ脟?guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)原理：BET吸附理論。(二)粉體的物態(tài)特征微粉表面粗糙且有很多縫隙和微孔，所以有很大的比表面積.10/13/2023

1．比表面積與表面自由能(2)表面自由能：生成1cm2新表面所要做的等溫可逆功。

(二)粉體的物態(tài)特征比表面積越大，表面自由能越大。10/13/20232．孔隙率與流動(dòng)性(1）孔隙率：微粉內(nèi)空隙與微粉間空隙所占容積與微粉總?cè)莘e之比?？紫堵蚀螅硎疚锪鲜杷啥嗫?，為輕質(zhì)粉末?？紫堵视?，流動(dòng)性愈好。真密度堆密度(二)粉體的物態(tài)特征可由真密度測(cè)得10/13/2023(2)流動(dòng)性：用休止角、流速和內(nèi)摩擦系數(shù)表示。

休止角

(angleofrepose)：35°-55°,休止角越小，流動(dòng)性越好。不是粉體的物理常數(shù)。

(二)粉體的物態(tài)特征10/13/2023流速：用物料加入于漏斗中測(cè)定全部物料流出所需的時(shí)間來(lái)描述。越大，流動(dòng)性越好。顆粒劑、膠囊劑、片劑

10/13/2023內(nèi)部摩擦系數(shù)

(coefficientofinternalfriction)越小流動(dòng)性越好剪切應(yīng)力τ垂直應(yīng)力σ內(nèi)部摩擦系數(shù)μ

10/13/2023影響因素與改善方法：

1．粒度粒度小，休止角小，流動(dòng)性良好。

2．粒子形態(tài)及表面粗糙度球形粒子。

3．含濕量適當(dāng)干燥。

4．加入助流劑的影響硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉、微粉硅膠等。填平粉體的粒子表面粗糙面→光滑表面→阻力，靜電力↓等。各過(guò)多反而增加阻力10/13/2023

3．吸濕性與潤(rùn)濕性

1）吸濕性指材料在空氣中能吸收水分的性質(zhì)。微粉比表面積增大了許多，因此吸濕更甚。空氣相對(duì)濕度顯著影響微粉的吸濕。相對(duì)濕度（rh）是指同溫度空氣中水蒸氣壓與飽和蒸汽壓之比，以百分比表示，值越大表示濕度大、空氣中水蒸氣占的比例大。當(dāng)水蒸氣分壓大于微粉本身（由吸附水或結(jié)晶水）產(chǎn)生的水蒸氣壓時(shí)，則發(fā)生吸濕或潮解；反之發(fā)生風(fēng)化或干燥（微粉中水分向空氣擴(kuò)散）。(二)粉體的物態(tài)特征10/13/20233．吸濕性與潤(rùn)濕性

1）吸濕性吸濕平衡曲線：平衡吸濕量-相對(duì)濕度臨界相對(duì)濕度(CRH)：衡量粉體吸水難易程度。(二)粉體的物態(tài)特征10/13/20233．吸濕性與潤(rùn)濕性2）潤(rùn)濕性固體界面由固

氣界面變?yōu)楣?/p>

液界面的現(xiàn)象。粉體的潤(rùn)濕性對(duì)片劑、顆粒劑等固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。接觸角衡量。液滴在固液接觸邊緣的切線與固體平面間的夾角稱接觸角。接觸角越小潤(rùn)濕性越好。

10/13/20234．壓縮性

粉體具有壓縮成形性。在加壓條件下粉末被壓縮的程度。

不同種類(lèi)的粉末的壓縮性相差很大。壓縮度是粉體流動(dòng)性的重要指標(biāo)，其大小反映粉體的凝聚性、松軟狀態(tài)。(二)粉體的物態(tài)特征10/13/2023第二節(jié)氣體制劑的物態(tài)特征（一）氣體的凝聚氣體降溫加壓→液體。

10/13/2023（二）超臨界流體（supercriticalfluid，SCF）處于臨界溫度（Tc）與臨界壓力（Pc）以上的流體10/13/2023超臨界流體特性：（1）類(lèi)似液體的高密度（溶解度↑）（2）類(lèi)似氣體的低黏度（傳質(zhì)快）。對(duì)液體和固體物質(zhì)具有顯著溶解能力→超臨界流體萃取技術(shù)。高壓：萃取、分離降壓：溶質(zhì)與流體分離(逐級(jí)降壓）10/13/2023影響超臨界二氧化碳流體溶解性能的因素為：(1)被提取成分：極性↑、分子量↑，溶解性↓。(2)壓力太?。簤毫Α?，密度↑，溶解效應(yīng)↑。(3)溫度影響：溫度↑，物質(zhì)溶解度有最低值。(4)夾帶劑的影響：對(duì)極性較大分子量較大的化合物加入少量第二種溶劑。甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈等。壓力和溫度靠經(jīng)驗(yàn)選擇10/13/2023一、均相溶液(一)均相溶液的特征

(二)高分子溶液的特征第三節(jié)液體制劑的物態(tài)特征10/13/2023(一)均相溶液①分類(lèi)：低分子/高分子溶液。②提高溶解度，制備均相溶液方法：增溶/助溶/鹽溶/加潛溶劑。③不存在界面，單相，熱力學(xué)穩(wěn)定。(二)高分子溶液高分子稀溶液是處于熱力學(xué)平衡態(tài)的真溶液。溶解兩個(gè)過(guò)程（溶劑分子小，聚合物分子大）：（1）溶脹（溶劑分子滲入到高聚物內(nèi)部，使高聚物體積膨脹）（2）溶解（高分子均勻分散到溶劑中，形成完全溶解的分子分散的均相體系）10/13/2023高分子溶液基本特征

(1)荷電性：高分子電解質(zhì)電離具有導(dǎo)電性

(2)滲透性：高分子電解質(zhì)滲透壓高，與濃度成正比

用半透膜把兩種不同濃度的溶液隔開(kāi)時(shí)發(fā)生滲透現(xiàn)象，到達(dá)平衡時(shí)半透膜兩側(cè)溶液產(chǎn)生的位能差為滲透壓

.

√溶劑分子通過(guò)，×溶質(zhì)分子不通過(guò)，溶劑轉(zhuǎn)移→溶液，對(duì)溶液施加的壓力10/13/2023(3)黏性：分子量大，范德華力大（主要作用力）；因高

分子有大量的基團(tuán)，所以還存在鹽鍵、氫鍵。因此液體的一部分流過(guò)另一部分時(shí)所受的阻力大。(4)膠凝、離漿與觸變性：

膠凝：溶脹形成凝膠離漿:凝膠放置過(guò)程中液體緩慢脫出（稀飯久置）觸變性：凝膠——液體——凝膠(5)生物黏附性：可黏附于創(chuàng)面、黏膜10/13/2023二、非均相液體（一）膠粒（微粒）的光學(xué)性質(zhì)（二）膠粒（微粒）的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（三）膠粒（微粒）的電學(xué)性質(zhì)掌握10/13/2023

非均相液體分類(lèi)：溶膠、混懸液和乳濁液。

溶膠屬于膠體化學(xué)范疇。通常規(guī)定膠體顆粒的直徑大小為1-100nm(也有1-1000nm)。習(xí)慣上，分散介質(zhì)為液體的膠體分散體系稱為液溶膠或溶膠（sol，如霧，云）；介質(zhì)為固體時(shí)，稱為固溶膠（如煙）。10/13/2023非均相液體分類(lèi)：溶膠、混懸液和乳濁液?；鞈乙海弘y溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑?；鞈覄┲兴幬镂⒘Ｒ话阍?.5~10微米，小者可至0.1微米，大者可達(dá)50微米或更大。所用分散介質(zhì)大多數(shù)為水，也可用植物油。小兒退熱10/13/2023非均相液體分類(lèi)：溶膠、混懸液和乳濁液。乳濁液：由兩種不相溶的液體所組成的分散系，即一種液體以小液滴的形式分散在另外一種液體之中形成的混合物。分散質(zhì)粒子的直徑大于100nm，為很多分子的集合體。溶膠、混懸液、乳濁液均屬熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系。10/13/2023（一）膠粒（微粒）的光學(xué)性質(zhì)光散射現(xiàn)象Tyndall效應(yīng)瑞利（Rayleigh）公式10/13/2023光散射現(xiàn)象

（2）膠體溶液：膠粒直徑小于可見(jiàn)光波長(zhǎng)，主要發(fā)生散射，可以看見(jiàn)乳白色的光柱。

10/13/2023Tyndall效應(yīng)

Tyndall效應(yīng)判別溶膠與分子溶液的最簡(jiǎn)便的方法。

1869，會(huì)聚光通過(guò)溶膠，發(fā)光的圓錐體，其他分散體系也會(huì)產(chǎn)生一點(diǎn)散射光，但遠(yuǎn)不如溶膠顯著。

10/13/2023散射光的強(qiáng)度可用雷利(Rayleigh)公式表示：

(1)散射強(qiáng)度與粒子大小成正比。（V）(2)分散質(zhì)與分散介質(zhì)的折射率相差愈小，散射愈弱。（n）(3)散射強(qiáng)度與入射光波長(zhǎng)的四次方成反比。（λ）10/13/2023（二）膠粒（微粒）的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

Brown運(yùn)動(dòng)膠粒的擴(kuò)散沉降平衡10/13/2023Brown運(yùn)動(dòng)(Brownianmotion)分散質(zhì)粒子受到其周?chē)谧鰺徇\(yùn)動(dòng)的分散介質(zhì)分子的撞擊而引起的無(wú)規(guī)則運(yùn)動(dòng)（下圖）。10/13/2023膠粒的擴(kuò)散

膠粒也具有擴(kuò)散和滲透壓。只是溶膠的濃度較稀，這種現(xiàn)象很不顯著。

如圖，在CDFE的桶內(nèi)盛溶膠，在某一截面AB的兩側(cè)溶膠的濃度C1>C2。

由于分子的熱運(yùn)動(dòng)和膠粒的布朗運(yùn)動(dòng)，可以觀察到膠粒從C1區(qū)向C2區(qū)遷移的現(xiàn)象，這就是膠粒的擴(kuò)散作用。10/13/2023沉降平衡（sedimentationequilibrium）溶膠是高度分散體系，膠粒受到重力的作用而下沉的過(guò)程稱為沉降。沉降促其下沉，布朗運(yùn)動(dòng)促使?jié)舛融呌诰?。?dāng)這兩種效應(yīng)相反的力相等時(shí)，粒子的分布達(dá)到平衡，粒子的濃度隨高度不同有一定的梯度，這種平衡稱為沉降平衡。

10/13/2023（三）膠粒（微粒）的電學(xué)性質(zhì)1．膠粒的結(jié)構(gòu)2.動(dòng)電勢(shì)3．電泳4．電滲10/13/20231.膠粒的結(jié)構(gòu)

①膠核：

②吸附層

③緊密層：

④擴(kuò)散層：膠核膠粒膠團(tuán)[(AgI)m

nI–(n-x)K+]x–xK