肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

肝功效損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則--研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析、給藥劑量調(diào)節(jié)和闡明書撰寫一、介紹本指導(dǎo)原則為藥品研發(fā)者和申請(qǐng)者評(píng)定肝損害對(duì)藥品藥代動(dòng)力學(xué)(PK）的影響提供推薦方案.在適宜的狀況下,本方案也可用于評(píng)定肝功效損害對(duì)藥品(涉及治療用生物制品）藥效動(dòng)力學(xué)（PD）的影響。本指導(dǎo)原則討論了：·什么狀況下應(yīng)當(dāng)進(jìn)行或不應(yīng)當(dāng)進(jìn)行該類研究；·為擬定肝功效損害對(duì)藥品藥代動(dòng)力學(xué)的影響而推薦的研究設(shè)計(jì)和實(shí)施；·參加研究的患者人群選擇原則;本指導(dǎo)原則未考慮肝病治療藥品安全性和療效的評(píng)定辦法，也未考慮如何評(píng)定藥品與否含有肝毒性。涉及本指導(dǎo)原則在內(nèi)，由國家食品藥品監(jiān)督管理局（下列簡(jiǎn)稱SFDA）公布的各項(xiàng)指導(dǎo)原則不含有法律方面的強(qiáng)制性規(guī)定，而只是代表了其對(duì)本問題的最新見解，是一種建議性文獻(xiàn),除非在已經(jīng)公布的藥政法規(guī)或法律規(guī)定中進(jìn)行了專門的闡明。指導(dǎo)原則中的“應(yīng)當(dāng)”意味著建議或者推薦使用，而非強(qiáng)制規(guī)定。二、背景通過多個(gè)氧化和結(jié)合代謝途徑,以及藥品原型或代謝產(chǎn)物通過膽汁排泄，肝臟參加許多藥品的去除。肝功效損害引發(fā)的藥品排泄和代謝活動(dòng)的變化,可能造成藥品蓄積，或在少數(shù)狀況下無法形成活性代謝物。許多生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中的報(bào)道已經(jīng)證明，肝臟疾病能夠變化藥品吸取和處置（PK），也能夠變化其有效性和安全性(PD).這些報(bào)告是基于在常見肝臟疾病患者中進(jìn)行的某些研究的成果，諸如酒精性肝病、乙肝病毒和丙肝病毒所致的慢性感染，以及較少見的疾病如急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、以及α1-抗胰蛋白酶缺少癥等肝病。肝病還能夠變化腎功效，即使肝臟不是重要的排泄途徑時(shí)，也可造成藥品及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的蓄積。肝病也能夠變化藥效動(dòng)力學(xué)作用（例如在肝功效衰竭患者，某些藥品可使腦病的發(fā)生率增加）。疾病對(duì)肝功效的特定影響普通都描述不詳且極其多變，特別是對(duì)藥品PK和PD的影響.對(duì)于重要通過腎臟去除的藥品，肌酐或肌酐去除率等已成功用于調(diào)節(jié)給藥方案。已經(jīng)對(duì)肝功效的類似測(cè)定進(jìn)行了探索，涉及受肝臟影響的內(nèi)源性物質(zhì)如膽紅素和白蛋白，或功效性指標(biāo)如凝血酶原時(shí)間，或肝臟對(duì)標(biāo)記底物［如安替比林（Figgetal.,1995)、吲哚菁綠（ICG）（Figgetal.,1995）、單乙基甘氨酸二甲代苯胺（MEGX）（Testaetal.，1997)和半乳糖］的去除能力。對(duì)有關(guān)臨床指標(biāo)也進(jìn)行了探索,涉及腹水或者腦病、營養(yǎng)狀況、外周性水腫、以及纖維化的組織學(xué)證據(jù)，或復(fù)合變量，如酒精性肝硬化和門靜脈高壓的Child—Pugh分級(jí)（ZakimandBoyer1996；Pughetal.，1973）、原發(fā)膽汁性肝硬化和原發(fā)硬化性膽管炎的Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Dicksonetal。,1989;Wiesneretal.,1989）,以及急性酒精性肝炎的Maddrey—Carithers鑒別函數(shù)（Maddreyetal。,1978；Carithersetal。，1989）（見附錄）等.盡管付出了巨大的努力，但是,并沒有任何一種單一的測(cè)定或者組合測(cè)定能被普遍地應(yīng)用于臨床以評(píng)定肝臟損害對(duì)藥品的藥代和/或者藥效的影響。總的來說，臨床上尚沒有有效地預(yù)測(cè)藥品PK和PD的肝功效指標(biāo)。但是，在藥品開發(fā)期間，在肝功效受損患者中進(jìn)行的臨床研究可提供某些信息，有助于擬定這些患者的起始劑量。在認(rèn)識(shí)到親密觀察和逐步加量對(duì)任一特定患者達(dá)成最佳劑量而言都是至關(guān)重要的狀況下，這些資料是能夠被合理使用的。三、擬定與否在肝功效損害患者中進(jìn)行研究(一）當(dāng)研究可能非常重要時(shí)如果肝臟代謝和/或排泄的量占原型藥品或活性代謝產(chǎn)物去除量的相稱大部分（不不大于所吸取藥品的20％),本指導(dǎo)原則推薦在肝功效損害患者中進(jìn)行PK研究。如果藥品闡明書或文獻(xiàn)資料提示該藥為一種治療范疇窄的藥品時(shí),即便該藥品和/或活性代謝產(chǎn)物經(jīng)肝臟消除的量較少（＜20％），本指導(dǎo)原則也建議進(jìn)行肝臟損害患者的PK研究。如果藥品的代謝狀況不明，并且其它資料也局限性以闡明肝臟去除途徑是次要途徑時(shí),則考慮該藥在體內(nèi)被廣泛代謝。（二）當(dāng)研究可能不重要時(shí)對(duì)于某些藥品，肝功效損害不大可能會(huì)使其PK的變化達(dá)成足以需要調(diào)節(jié)劑量的程度。在這種狀況下，通過研究來證明這種推測(cè)普通并不重要。以下藥品特性能夠支持這一結(jié)論:·藥品完全通過腎臟去除途徑排泄，不涉及到肝臟。·小部分藥品(＜20％）在肝臟代謝，并且藥品治療范疇寬，因此,肝臟去除能力的輕度損害不會(huì)直接或通過增加與其它藥品的互相作用而產(chǎn)生藥品毒性.·藥品為氣態(tài)或揮發(fā)性的，并且藥品及其活性代謝產(chǎn)物重要通過肺部去除。對(duì)于僅單劑量使用的藥品，普通不需要進(jìn)行肝臟損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。四、研究考慮要點(diǎn)本指導(dǎo)原則的以下部分重要集中于基本全方面研究設(shè)計(jì)(A部分）,簡(jiǎn)化研究設(shè)計(jì)（B部分），和群體藥代動(dòng)力學(xué)辦法（C部分）。（一）基本全方面研究設(shè)計(jì)要對(duì)多個(gè)程度的肝功效損害制訂具體的給藥建議，就應(yīng)當(dāng)在3個(gè)Child—Pugh分級(jí)（輕度、中度和重度)的患者和對(duì)照組中進(jìn)行研究。為使研究設(shè)計(jì)能夠提供可評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)，每個(gè)組中最少應(yīng)有6例可評(píng)價(jià)的受試者，并要考慮到B項(xiàng)中全部其它需要考慮的問題。（二)簡(jiǎn)化研究設(shè)計(jì)1。研究對(duì)象與血清肌酐或肌酐去除率用于不同程度腎臟損害的分類同樣，本指導(dǎo)原則推薦采用Child—Pugh分類辦法對(duì)患者的肝損害程度進(jìn)行分類。在為此目的而評(píng)價(jià)的患者中,肝功效受損（而不是其它某些基礎(chǔ)疾病）是使Child—Pugh分級(jí)指標(biāo)（膽紅素、白蛋白、凝血酶原、腦病及腹水）發(fā)生變化的因素，這一點(diǎn)非常重要.例如在轉(zhuǎn)移癌患者中，低白蛋白血癥、腦病以及腹水可能與癌癥惡液質(zhì)或癌轉(zhuǎn)移至腦或腹膜有關(guān),而不是與肝功效受損有關(guān)。評(píng)定不同程度肝功效損害的其它辦法可能合用，但是，每位患者都必須涉及Child-Pugh分類。同樣，基于上述數(shù)據(jù)，普通來說，涉及對(duì)照受試者和Child-Pugh分類為中度患者的研究設(shè)計(jì)比較適宜。在這種狀況下，分級(jí)為中度患者的研究成果也合用于Child-Pugh分級(jí)為輕度的患者，但是在重度患者中，按照該成果制訂的給藥方案則是禁忌的(詳情請(qǐng)見產(chǎn)品闡明書部分）。本指導(dǎo)原則的重要目的是協(xié)助申辦者和申請(qǐng)者，根據(jù)某個(gè)藥品在肝功效正?；颊咧械乃幋匦?，明確在肝功效受損患者中，藥品及其活性代謝產(chǎn)物PK和/或PD的變化與否會(huì)達(dá)成需要調(diào)節(jié)該藥劑量的程度。因此，肝功效正常對(duì)照組的受試者應(yīng)來自于目的治療患者,而不是年輕、健康志愿者.在可能的狀況下，在年紀(jì)，體重和性別方面,對(duì)照組人群需要與患者相似.根據(jù)藥品的不同,還應(yīng)考慮其它可能明顯影響所研究藥品PK的因素（如：飲食、吸煙、喝酒、隨著給藥、種族)。如果患者在研究期間有合并用藥的狀況，在數(shù)據(jù)分析時(shí),就要認(rèn)真評(píng)價(jià)合并用藥對(duì)PK或PD的影響。對(duì)于由遺傳多態(tài)性酶（例如CYP2D6或CYP2C19）介導(dǎo)代謝的藥品，在分析研究成果時(shí)，申辦者需要考慮入選受試者的代謝狀況。在入選前，除原則臨床實(shí)驗(yàn)室檢查外,還強(qiáng)烈規(guī)定申辦者和申請(qǐng)者采用適宜的指標(biāo)對(duì)肝臟血流量和/或內(nèi)在去除率進(jìn)行評(píng)定。要入選足夠數(shù)量的受試者進(jìn)入研究，對(duì)照組和中度肝損害組最少各有8名受試者，以提供可評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù).2.給藥方案根據(jù)具體狀況，研究肝臟損害對(duì)藥品處置影響的臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛟O(shè)計(jì)為單劑量或者多劑量研究,對(duì)原型藥品和任何活性代謝產(chǎn)物的PK進(jìn)行評(píng)定。在多劑量研究中,對(duì)PK的評(píng)定適宜在穩(wěn)態(tài)時(shí)進(jìn)行。當(dāng)已有證據(jù)顯示通過單劑量數(shù)據(jù)可精確預(yù)測(cè)原型藥品及活性代謝物的多劑量PK時(shí)，進(jìn)行單劑量研究可滿足規(guī)定.預(yù)計(jì)患者體內(nèi)的藥品及其活性代謝物的濃度呈現(xiàn)線性和非時(shí)間依賴性的PK特性時(shí)，就能夠進(jìn)行單劑量研究。當(dāng)已知藥品或者一種活性代謝物體現(xiàn)為非線性或者時(shí)間依賴性PK特性時(shí)，需要進(jìn)行多劑量研究.盡管普通將計(jì)劃的臨床給藥劑量推薦為研究應(yīng)用的適宜給藥劑量，但是，如果存在血藥濃度增加會(huì)出現(xiàn)藥品毒性的顧慮,則應(yīng)減少肝臟損害患者的給藥劑量。如果一種藥品存在多個(gè)給藥途徑,就肝臟損害對(duì)候選藥品的消除影響而言，應(yīng)當(dāng)選擇提供信息最多的那個(gè)給藥途徑。3。樣本采集和分析血樣采集的持續(xù)時(shí)間需要足夠長(zhǎng),方便擬定藥品及其活性代謝物的終末半衰期，與對(duì)照人群相比,在肝臟損害病人的采血時(shí)間可能要延長(zhǎng)。對(duì)于那些能夠被肝臟大量攝取(攝取率＞0。7)和高血漿蛋白結(jié)合率（未結(jié)合部分＜10％）的藥品，建議最少在血漿濃度的谷值和峰值處測(cè)定游離藥品比率.去除率和分布容積參數(shù)應(yīng)以血漿/血清/血液中的游離藥品濃度和藥品總濃度兩種方式進(jìn)行表述。所采用的分析辦法需要有足夠的敏捷度和特異性,方便對(duì)原型藥品及其活性代謝物進(jìn)行分析.對(duì)于含有立體化學(xué)性質(zhì)的藥品，應(yīng)當(dāng)考慮到藥品代謝的立體選擇性和對(duì)映異構(gòu)體的蛋白結(jié)合狀況（FDA1992）。(三）群體藥代動(dòng)力學(xué)研究辦法如果(1）在2期和3期臨床實(shí)驗(yàn)中沒有排除肝功效變化的患者，并且(2）在患者中采集到了足夠的PK信息，能夠擬定其PK特性,那么在2期和3期實(shí)驗(yàn)中的群體PK篩選可用于評(píng)定肝功效變化（作為協(xié)變量）對(duì)PK的影響。如果采用群體PK辦法，應(yīng)對(duì)2期和3期研究中患者的腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白和凝血酶原時(shí)間（Child—Pugh分級(jí)構(gòu)成部分）或者相似的一組肝功效指標(biāo)進(jìn)行評(píng)定.群體PK研究應(yīng)涉及下列特性（features）：·預(yù)先計(jì)劃的對(duì)肝臟損害影響的分析；·對(duì)肝臟疾病嚴(yán)重性的適宜評(píng)價(jià)；·足夠數(shù)量的患者和對(duì)肝臟功效范疇的充足代表性，以使研究能夠檢測(cè)到足夠大的PK差別,因而能夠調(diào)節(jié)給藥劑量;·在適宜的狀況下測(cè)定未結(jié)合藥品濃度;·測(cè)定原型藥品及其活性代謝物。如果研發(fā)者試圖采用上述成果支持肝功效損害患者不需要調(diào)節(jié)劑量的結(jié)論，這些特性是非常重要的。申辦者和申請(qǐng)者可參考群體藥代動(dòng)力學(xué)研究的有關(guān)指導(dǎo)原則,以獲得有關(guān)群體PK研究設(shè)計(jì)和實(shí)施的更多具體資料。(四)藥效學(xué)評(píng)定在評(píng)定肝臟功效變化對(duì)藥品影響的研究中，特別是在沒有獲得濃度-效應(yīng)數(shù)據(jù)或者需要考慮肝臟功效變化可能會(huì)變化PD效應(yīng)時(shí),藥效學(xué)評(píng)定是有用的.在選擇PD終點(diǎn)時(shí)，建議與適宜的SFDA審評(píng)人員進(jìn)行討論，并且該終點(diǎn)需要以藥品及其活性代謝物的藥理學(xué)特性為根據(jù)。五、數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析的重要目的是評(píng)定肝臟損害對(duì)藥品及其活性代謝物PK的影響，可能的話，將有關(guān)的PK測(cè)定成果或者參數(shù)，如血漿藥品濃度曲線下面積（AUC）與特定的肝臟功效指標(biāo)或者肝臟功效分組(如Child—Pugh）進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。從這些信息中能夠獲得肝功效損害患者的推薦給藥劑量。(一）參數(shù)評(píng)定需要對(duì)血漿藥品濃度數(shù)據(jù)（和尿藥品濃度數(shù)據(jù)，如果已收集）進(jìn)行分析，以評(píng)定測(cè)定成果或藥品及其代謝產(chǎn)物PK的藥代參數(shù)（如：AUC、峰濃度（Cmax）、表觀去除率(CL/F)、腎臟和非腎臟去除率（CLR和CLNR）、表觀分布容積（VdZ或者VdSS）、終末半衰期（t1/2)）。如果有關(guān)聯(lián)的話，測(cè)定成果和參數(shù)能夠用游離藥品濃度表達(dá)［如，與游離藥品濃度（Clu/F=Dose/AUCu，其中下標(biāo)“u”為游離藥品)有關(guān)的表觀去除率］?？刹捎梅欠渴液?或房室模型辦法對(duì)參數(shù)進(jìn)行預(yù)計(jì)。（二）肝功效測(cè)定和PK的關(guān)系與腎臟損害和藥品處置間關(guān)系的測(cè)定辦法相反,經(jīng)驗(yàn)顯示,建立一種或一組肝功效指標(biāo)以預(yù)測(cè)藥品的PK變化是非常困難的.盡管如此,仍應(yīng)采用線性與非線性模型探索肝臟功效異常指標(biāo)（如肝血流量、血清白蛋白濃度、凝血酶原時(shí)間或Child-Pugh的總體損傷分級(jí)）與所選擇的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（如總體去除率、口服去除率、表觀分布容積、游離藥品去除率或游離藥品濃度—時(shí)間曲線下劑量原則化面積)之間的互有關(guān)系.如果某些有關(guān)性依賴于分類變量（如Child—Pugh）,則采用持續(xù)變量回歸辦法描述肝損害與PK參數(shù)是適宜的。典型的模建成果涉及選定模型的參數(shù)估算值及其精密度量值（原則差或置信區(qū)間）。另外，還需要預(yù)測(cè)誤差估算值，用以評(píng)價(jià)模型的合理性。（三)推薦給藥劑量的制訂肝損害研究的首要目的是建立推薦給藥劑量，以使患者和臨床從業(yè)人員在出現(xiàn)肝臟疾病時(shí)能夠適宜調(diào)節(jié)給藥劑量和給藥間隔。需要強(qiáng)調(diào)的是,在這些易感群體中，謹(jǐn)慎調(diào)節(jié)劑量和親密觀察至關(guān)重要。在適宜時(shí),在推薦給藥劑量中指出肝損害不變化藥品PK也是非常重要的.為了得出這一結(jié)論，首選置信區(qū)間辦法，而不是明顯性檢查辦法?；谝韵驴紤]，在制訂推薦給藥劑量時(shí)使用通用辦法是適宜的：1。如果肝損害對(duì)藥品PK的影響非常明顯（如，AUC增加兩倍或更多），應(yīng)在產(chǎn)品闡明書中推薦進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)。值得注意的是，在肝損害患者中，對(duì)于前藥（即藥品重要通過肝臟代謝后發(fā)揮活性)，可能應(yīng)當(dāng)增加給藥劑量，或者縮短給藥間隔.2。當(dāng)以下狀況之一被擬定后,能夠得出肝損害對(duì)藥品PK無影響（指無臨床意義的影響)的結(jié)論:（1）在研究開始之前，基于在實(shí)驗(yàn)藥研究（如，劑量-和/或者濃度-效應(yīng)實(shí)驗(yàn)）中所獲得的信息，擬定了無影響范疇；或者（2）AUC和Cmax90％置信區(qū)間落入原則的80%－125％范疇，未發(fā)現(xiàn)不等效的其它信息。在普通只有少數(shù)受試者參加的肝損害研究中,證明PK參數(shù)維持在80％－125％的無影響范疇是非常困難的。如果臨床上能夠找到支持更寬范疇的證據(jù),就有可能得出不需要進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)的結(jié)論.六、產(chǎn)品闡明書如果已知，產(chǎn)品闡明書中應(yīng)反映肝損害對(duì)藥品PK和PD影響的數(shù)據(jù)。由于藥品內(nèi)在特性的許多變化和肝損害對(duì)藥效的影響,難以在闡明書中對(duì)藥品特性進(jìn)行簡(jiǎn)樸敘述，普通而言,在去除率明顯損害的有關(guān)群體（Child-Pugh）中應(yīng)減少給藥劑量.根據(jù)藥品的使用和治療濃度范疇，以及對(duì)去除率影響的大小,在嚴(yán)重肝損害（Child-Pugh分級(jí)）的群體中，這些藥品可能需要禁用或慎用。相反地，如果研究成果顯示在中度肝臟損害患者中藥品去除率沒有明顯受損，則該藥可在輕度和中度肝損害患者中使用，并且不需要進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)。如果藥品有明顯的肝臟去除，且沒有資料支持能夠減少闡明書中的限制內(nèi)容，普通應(yīng)在產(chǎn)品闡明書上標(biāo)明嚴(yán)重肝臟損害者慎用的警示。如果是由于在Ⅲ.B部分中羅列出的因素而沒有進(jìn)行研究，產(chǎn)品闡明書中應(yīng)當(dāng)指出尚未就肝臟損害對(duì)藥品的影響進(jìn)行研究，但對(duì)建議的藥品而言，因肝臟損害的影響而規(guī)定劑量調(diào)節(jié)是不太可能的。有關(guān)闡明書的更多具體建議見下文：(一）臨床藥理學(xué)1.藥代動(dòng)力學(xué)部分產(chǎn)品闡明書的該部分內(nèi)容應(yīng)當(dāng)涉及：·肝臟去除的機(jī)制（如酶途徑、醛酸化作用、膽汁排泄)；·通過這些機(jī)制去除藥品的比例（如代謝、膽汁排泄)；·肝功效損害患者對(duì)活性代謝物的處置（如果能夠提供）；·肝損害對(duì)原型藥品及其代謝物蛋白結(jié)合率的影響（如果能夠提供）；·如果有證據(jù)顯示外消旋藥品中立體異構(gòu)體的活性或者毒性有差別，則需描述肝功效損害對(duì)外消旋藥品制劑中對(duì)映異構(gòu)體的立體特異性處置的影響(如果能夠提供)。2。特殊人群部分基于按照本指導(dǎo)原則建議或可接受的替代辦法所進(jìn)行的研究的成果，闡明書中該項(xiàng)的信息應(yīng)涉及：·對(duì)在肝功效損害患者中所發(fā)現(xiàn)的藥代動(dòng)力學(xué)變化的簡(jiǎn)要描述；·對(duì)有關(guān)肝損害患者PD變化和規(guī)定劑量調(diào)節(jié)的任何問題的討論;·參見警告/注意事項(xiàng)、禁忌和使用方法用量項(xiàng)。下列文本中提供了闡明書中有關(guān)該部分內(nèi)容如何恰當(dāng)表述的例子。a．如果研究成果顯示肝臟功效變化對(duì)藥品沒有任何影響:最簡(jiǎn)樸的狀況是已經(jīng)進(jìn)行了藥品在肝功效損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究，并且極少或者沒有觀察到對(duì)PK或PD有影響。在一項(xiàng)研究中，將［X]名中度肝損害（根據(jù)Child—Pugh辦法）患者與[X]名對(duì)照人群進(jìn)行比較，在肝損害患者組中，單/多劑量給藥時(shí),對(duì)的PK/PD處置沒有變化。在輕度和中度肝損害患者中不必進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)。b。如果研究顯示肝臟功效變化對(duì)藥品有一定影響對(duì)于肝損害對(duì)其PK或PD有影響的藥品，可對(duì)下列陳說進(jìn)行適宜的修改，并與藥品的的已知特性（如，消旋體中立體異構(gòu)體成分存在活性差別，存在活性或毒性代謝物），以及按照本指導(dǎo)原則所進(jìn)行的研究成果相一致.在肝損害患者和肝臟功效正常個(gè)體中對(duì)的處置狀況進(jìn)行了比較。在中度肝損害(根據(jù)Child-Pugh辦法）患者，/代謝物的總體去除率［游離藥品，如果能夠提供］減少％。在中度肝損害患者,/代謝物的半衰期延長(zhǎng)。/代謝物的蛋白結(jié)合率[受/未受]肝功效損害的影響。肝功效損害患者長(zhǎng)久給藥后，藥品/代謝物的蓄積達(dá)成。輕度和中度肝損害患者接受時(shí)應(yīng)減少給藥劑量。在嚴(yán)重肝損害患者,應(yīng)當(dāng)[禁用或用藥時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎](見注意事項(xiàng)/警告，禁忌證，以及劑量和使用方法）。c。如果沒有進(jìn)行肝功效變化患者的研究在沒有對(duì)肝損害患者人群進(jìn)行研究的狀況下，作為產(chǎn)品闡明書內(nèi)容的重要部分,建議采用以下產(chǎn)品闡明書措辭:選擇1：對(duì)于不通過肝臟去除的化合物肝損害對(duì)的藥代動(dòng)力學(xué)的影響并沒有進(jìn)行評(píng)定.由于超出90％的藥品以原型藥品的形式通過尿液排泄，能夠認(rèn)為肝損害對(duì)去除沒有明顯性影響。選擇2:對(duì)于少量（＜20％)通過肝臟去除的化合物治療濃度范疇較寬的化合物肝損害對(duì)的藥代動(dòng)力學(xué)的影響并沒有進(jìn)行評(píng)定。由于超出80％的藥品以原型藥品的形式通過尿液進(jìn)行排泄,能夠認(rèn)為肝損害不會(huì)造成的系統(tǒng)暴露達(dá)成不安全的水平。治療濃度范疇窄的化合物肝損害對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響并沒有進(jìn)行評(píng)定。由于普通給藥劑量與能夠引發(fā)不良反映的藥品給藥劑量相近，并且有體外和體內(nèi)證據(jù)顯示肝臟對(duì)____的去除有所奉獻(xiàn)，因此,肝損害有可能造成藥品暴露增加并可能增加不良反映。肝功效損害患者可能需要減少的給藥劑量或延長(zhǎng)給藥間隔。如果使用，對(duì)肝功效損害患者進(jìn)行親密監(jiān)測(cè)是非常重要的(見警告/注意事項(xiàng)，禁忌證，以及劑量和使用方法)。選擇3：對(duì)于大量（＞20％)通過肝臟去除的化合物治療濃度范疇較寬的化合物肝損害對(duì)的藥代動(dòng)力學(xué)的影響并沒有進(jìn)行評(píng)定。由于有體外和體內(nèi)證據(jù)顯示肝臟對(duì)的去除有很大奉獻(xiàn)，因此，能夠認(rèn)為肝損害對(duì)的藥代動(dòng)力學(xué)有明顯影響。在肝損害患者應(yīng)用時(shí)應(yīng)提高警惕。肝功效損害患者可能需要減少___的給藥劑量或者延長(zhǎng)給藥間隔(見警告/注意事項(xiàng)，禁忌證，以及劑量和使用方法）。治療濃度范疇窄的化合物尚未進(jìn)行肝損害對(duì)的藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)。由于體外和體內(nèi)證據(jù)顯示肝臟對(duì)的去除有很較大奉獻(xiàn)，能夠認(rèn)為肝損害對(duì)的藥代動(dòng)力學(xué)有明顯影響。肝損害患者應(yīng)避免應(yīng)用或在這些人群用藥時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎。（見警告/注意事項(xiàng)，禁忌，以及劑量和使用方法)。選擇4：對(duì)于不擬定與否由肝臟去除的化合物在這種狀況下，能夠認(rèn)為化合物通過多個(gè)途徑代謝，并且能夠使用上述方式。（二)注意事項(xiàng)/警告在肝功效損害患者中應(yīng)用：如果肝損害的影響造成藥品的PK或PD發(fā)生有臨床意義的重大變化，這些信息必須包含在產(chǎn)品闡明書的注意事項(xiàng)部分，并且作為劑量和使用方法的參考.如果沒有任何有關(guān)肝功效損害患者的PK信息，但是已知藥品的治療濃度范疇較窄，在產(chǎn)品闡明書的注意事項(xiàng),警告或者禁忌部分應(yīng)當(dāng)包含一種恰當(dāng)?shù)穆暶鳌?三）劑量和使用方法:推薦采用以下聲明:肝功效損害對(duì)的藥代動(dòng)力學(xué)或者藥效動(dòng)力學(xué)（如果已知）的影響足夠小，不需要進(jìn)行給藥劑量調(diào)節(jié).對(duì)于由于肝功效損害而需要進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)的例子，需要包含恰當(dāng)?shù)男畔?復(fù)方藥品制劑需要予以特別考慮。如果有足夠的證據(jù)顯示肝功效損害可能影響個(gè)別成分的藥代動(dòng)力學(xué)，建議根據(jù)肝損害程度調(diào)節(jié)給藥劑量。在不合用的狀況下，則應(yīng)采用以下聲明：由于該固定復(fù)方藥品的劑量不能進(jìn)行個(gè)別成分調(diào)節(jié),并且肝功效損害造成對(duì)化合物A的去除率減少程度明顯不不大于化合物B，應(yīng)避免在肝功效損害的患者中使用該復(fù)方藥品（見警告或注意事項(xiàng)部分).在有些狀況下，如有不同比例的復(fù)方藥品制劑可供使用，可指導(dǎo)醫(yī)生使用含有較少量需要通過肝臟去除組分的復(fù)方制劑.七、參考文獻(xiàn)1。CarithersRL，HerlongHF，DiehlAM，ShawEW，CombesB，F(xiàn)allonH,MaddreyWC，Methylprednisolonetherapyinpatientswithseverealcoholichepatitis，AnnInternMed1989;110:685-90。2。DicksonER,GrambschPM,FlemingTR，F(xiàn)isherLD，LangworthyA,Prognosisinprimarybiliarycirrhosis:modelfordecisionmaking，Hepatology1989；10：1-7.3。FDA,PolicyStatementfortheDevelopmentofNewStereoisomericDrugs,May1992。4.FDA，PopulationPharmacokinetics,February1999。5.FiggWD，DukesGE,LesesneHR,CarsonSW,SongerSS，PritchardJF,HermannDJ，PowellJR，andHakLJ，Comparisonofquantitativemethodstoassesshepaticfunction:Pugh’sclassification，indocyaninegreen,antipyrine,anddextromethorphan,Pharmacother15：693—700,1995。6.MaddreyWC,BoitnottJK,BedineMS,WeberFLJr,MezeyE,WhiteRI，Corticosteroidtherapyofalcoholichepatitis，Gastroenterology1978；75：193-9。7.PughRNH,Murray-LyonIM,DawsonJL,PietroniMC，WilliamsR,Transectionoftheoesophagusforbleedingoesophagealvarices，BritJSurg1973；60:646-9.8。TangH—S，HuOY-P,Assessmentofliverfunctionusinganovelgalactosesinglepointmethod,Digestion1992；52：222-31.9.TestaR,CaglierisS,RissoD，etal.,Monoethylglycinexylidideformationmeasurementasahepaticfunctiontesttoassessseverityofchronicliverdisease，AmJGastroenterol1997;92:2268-73.10.WiesnerRH，GrambschPM，DicksonER,LudwigJ,MacCartyRL,HunterEB,etal.，Primarysclerosingcholangitis：naturalhistory,prognosticfactorsandsurvivalanalysis,Hepatology1989;10：430-6.11。ZakimDandBoyerTD，Hepatology，ATextbookofLiverDisease，W。B.SaundersCompany，Philadelphia,1996。

八、附件：肝功效的評(píng)定1.Child—Pugh系統(tǒng)觀察成果得分點(diǎn)123腦病等級(jí)*無1或23或4腹水不存在輕微中度血清膽紅素(mg/dL）＜22到3＞3血清白蛋白(g/dL)＞3。52.8到3.5＜2.8凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)的秒數(shù)＜44到6＞6如果得分為5或者6，則評(píng)定為手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較小（A或者輕度）;如果得分為7到9，則手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)為中度（B或者中度）；如果得分為10到15則為手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大（C或者重度).（能夠擴(kuò)展為酒精性肝硬化的手術(shù)評(píng)定過程）。2。Maddrey鑒別函數(shù)（df）df＝4。6×（凝血酶原時(shí)間，以秒計(jì)）＋血清總膽紅素,mg/dL對(duì)急性酒精性肝炎患者的df值能夠解釋以下：df＜54,則疾病并不嚴(yán)重；介于55到92,則為嚴(yán)重；達(dá)成或者超出93,則可能為致命的且無法救治。Carithers等人(1989)在隨即進(jìn)行的研究中對(duì)df值進(jìn)行了調(diào)節(jié)：采用凝血酶原時(shí)間超出正常對(duì)照值的延長(zhǎng)值，并且將血清膽紅素除以17.1的數(shù)值以mmol/L表達(dá)。修正值為32或者超出32的患者接受甲潑尼龍治療研究，該修正值相稱于Maddrey鑒別函數(shù)值大概為106的狀況。3。原發(fā)膽汁性肝硬化的Mayo生存模型該模型重要基于能夠預(yù)測(cè)死亡因素的Cox相對(duì)危險(xiǎn)回歸分析法而建立，在一種復(fù)雜的方程式中采用五種最具影響力的變量，以死亡風(fēng)險(xiǎn)R的形式計(jì)算評(píng)定的存活時(shí)間S（t):S（t)，在t年內(nèi)的存活概率＝{S0（t）}exp（R-5。07），其中R=0。871ln(B）+2.53ln（A)+0.039(Y)+0。859(E）+2。38ln(PT)[B＝膽紅素,mg/dL；A＝白蛋白，g/dL;Y＝年紀(jì),按年計(jì)算；E＝水腫；PT＝凝血酶原時(shí)間，秒］S0(t）從R＝5。07時(shí)觀察到的存活率表格中獲得，在418名患者中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)性得分平均值以下：t,年1234567S0(t）0。9700.9410。8830.8330.7740.7210.651在同一年的晚