動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性動(dòng)脈疾病，可引發(fā)冠心病和腦梗塞。對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的病因和發(fā)病機(jī)制的理解，進(jìn)展仍然較慢。其重要因素是動(dòng)脈粥樣硬化的病因復(fù)雜，病變發(fā)展緩慢且在早期無癥狀。故研究中所能得到的人體數(shù)據(jù)多是橫斷面的，難以必定其因果關(guān)系；多個(gè)動(dòng)物模型的動(dòng)脈粥樣硬化病變又都是“速成”的。盡管近年來有了遺傳性高脂血兔的模型，但在動(dòng)物模型中，仍難觀察到類似人的數(shù)年來自然形成病變時(shí)那種細(xì)微而重要的變化。近年來，即使諸多實(shí)驗(yàn)室用了細(xì)胞培養(yǎng)等技術(shù)，但也與在體的狀況有一定差距。臨床和流行病學(xué)數(shù)年來隨訪觀察所用的指標(biāo)為急性心肌梗塞或猝死發(fā)生率，這類指標(biāo)的影響因素極為復(fù)雜，不易確切地推測(cè)到動(dòng)脈粥樣硬化的程度?，F(xiàn)在尚缺少無創(chuàng)地、能比較精確地重復(fù)測(cè)量動(dòng)脈壁(特別是冠狀動(dòng)脈及腦動(dòng)脈)粥樣硬化病變程度的可靠辦法，因而對(duì)諸多危險(xiǎn)因子的擬定也是根據(jù)其并發(fā)病的癥狀或體征，而不是根據(jù)粥樣硬化的程度。在動(dòng)脈粥樣硬化的研究中，過去多是對(duì)危險(xiǎn)因子(特別是高脂血癥、高血壓)、人體尸檢材料或動(dòng)物模型動(dòng)脈粥樣硬化板粘附和聚集、白細(xì)胞粘附和遷移，以及通過其合成與分泌的多肽、糖蛋白或直接的細(xì)胞間信息交流，調(diào)控動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞的功效(如增殖，舒張和收縮)?，F(xiàn)將其與動(dòng)脈粥樣硬化親密有關(guān)者簡述以下。1．在動(dòng)脈腔面形成“非血栓表面”。已知重要由于內(nèi)膜上的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)和前列環(huán)素(PGI2)能克制血小板的粘附和聚集。前者還能加速抗凝血酶Ⅲ對(duì)凝血酶的滅活作用以及EC表面的thrombospondin與凝血酶結(jié)合后，激活C蛋白；后者再與EC合成的S蛋白，形成復(fù)合物，滅活血液中某些凝血因子，從而避免血小板、單核細(xì)胞等在血管腔面粘附和血栓的形成；2．合成和分泌與凝血有關(guān)的因子。如Ⅷ因子復(fù)合物，介導(dǎo)血小板粘附于內(nèi)膜損傷處，參加止血作用。3.合成和分泌纖溶酶激活劑如組織型纖溶酶激活劑（t-PA）?？膳c纖溶酶特異地結(jié)合，產(chǎn)生纖溶酶激活劑的克制劑(PAI)。4．調(diào)節(jié)血液和組織間物質(zhì)的運(yùn)轉(zhuǎn)或交換。5．對(duì)某些血管活性物質(zhì)的激活與滅活。6．合成與分泌血管舒張因子如前列環(huán)素(PGI2)、血管舒張因子(EDRF)以及收縮因子如內(nèi)皮素(ET)、血管緊張素(Ang)等，以調(diào)節(jié)SMC的舒縮功效從而維持動(dòng)脈的張力。7．合成細(xì)胞生長的刺激因子如血小板源生長因子(PDGF)樣物質(zhì)和克制因子如HSPG等。8．有多個(gè)物質(zhì)的受體可介導(dǎo)多個(gè)血管活性物質(zhì)的作用。某些血管活性物質(zhì)的作用，有賴于內(nèi)皮的完整性。物理的、化學(xué)的以及激素刺激，可使EC活化而分泌血管活性物質(zhì)。EC參加凝血-抗凝血、纖溶-抗纖溶、促生長-克制生長以及血管收縮-舒張的多個(gè)作用。在機(jī)體的生理狀況下，這些介質(zhì)的作用平衡，并偏向于克制因子占優(yōu)勢(shì)，EDRF和PGI2對(duì)血管有重要的保護(hù)作用，即克制SMC的收縮和增殖、克制血小板聚集以及血小板和單核細(xì)胞粘附于內(nèi)膜表面，從而避免血小板脫顆粒和釋放強(qiáng)力的生長因子如PDGF、中和有細(xì)胞毒性的自由基。在動(dòng)脈粥樣硬化好發(fā)部位的EC，其保護(hù)作用下降。大量研究指出，在人和其它動(dòng)物早期動(dòng)脈粥樣硬化處，EC的EDRF釋放功效低，并伴有內(nèi)皮源性收縮因子(EDCF)以及生長因子釋放增加，從而引發(fā)血管痙攣、局部血栓及動(dòng)脈粥樣硬化。因此，內(nèi)膜既為靶器官，又為某些激素、血管活性物質(zhì)、止血物質(zhì)以及氧自由基的來源。故EC在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。(二)中膜中膜位于動(dòng)脈壁中層。肌型動(dòng)脈由SMC和結(jié)締組織以及與外膜分界的斷續(xù)彈力纖維形成的外彈力膜所構(gòu)成；彈力型動(dòng)脈則除SMC外，尚有大量彈性蛋白和膠原。中膜的形態(tài)隨年紀(jì)增加的變化較小。SMC通過其中收縮蛋白(重要為肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白)的舒縮以維持動(dòng)脈的張力。除神經(jīng)體液的調(diào)節(jié)外，動(dòng)脈的收縮性也受控于局部因素，涉及PGI2、心房肽（ANF）等舒張因子以及ET、AngⅡ等收縮因子，合成結(jié)締組織以維持動(dòng)脈壁的完整性。動(dòng)脈壁SMC有收縮和合成兩種表型，前者為成年人正常動(dòng)脈壁SMC的重要表型，含有較多肌絲和較少的細(xì)胞器，重要功效為控制血壓；后者則存在于胚胎的正在生長或受損后的動(dòng)脈，重要功效為增殖和合成細(xì)胞外基質(zhì)。SMC增殖時(shí)需先由收縮轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇?，促?xì)胞分裂因子僅能作用于后者。這兩種表型在眾多因子(來自血液、粘附血小板及單核細(xì)胞以至SMC本身)的作用下可互相轉(zhuǎn)變。巨噬細(xì)胞能促使培養(yǎng)的血管SMC由收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇?，可能由于巨噬?xì)胞(m?)分泌的內(nèi)切糖苷酶降解SMC基底膜中HSPG而增進(jìn)這一轉(zhuǎn)變。血小板和T淋巴細(xì)胞也能分泌這種酶。SMC在人的受損動(dòng)脈可合成PDGF樣因子及其受體，并通過自分泌作用而刺激其本身的增殖而合成大量細(xì)胞外基質(zhì)。在冠狀動(dòng)脈移植術(shù)患者的主動(dòng)脈曾分離出單純皰疹病毒的mRNA，提示SMC的增殖可能與病毒感染有關(guān)。(三)外膜外膜為動(dòng)脈壁的最外層。有成纖維細(xì)胞和SMC疏松地散存于膠原與基質(zhì)中。(四)結(jié)締組織動(dòng)脈壁的結(jié)締組織涉及彈性蛋白、膠原及基質(zhì)(蛋白聚糖及其它糖蛋白)。動(dòng)脈壁SMC和EC都可合成其基底膜部分。蛋白聚糖(PG)和其它糖蛋白如纖粘連蛋白(FN)，層粘連蛋白（LN）等都有重要的生物活性，如HSPG帶有較多負(fù)電荷能控制離子的通透性，低密度脂蛋白(LDL)與動(dòng)脈壁某些PG結(jié)合后，可影響其構(gòu)造，從而增進(jìn)m?及SMC攝取以至脂質(zhì)沉積，另外還可使LDL對(duì)過氧化的敏感性增高。過氧化LDL易為m?攝取。細(xì)胞外基質(zhì)通過復(fù)雜的互相作用能調(diào)控以及受控于血管修復(fù)過程中的某些重要細(xì)胞反映，如在增殖方面，HSPG的核心蛋白和LN中，都有上皮生長因子(EGF)樣的重復(fù)片斷、HSPG與堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)結(jié)合以儲(chǔ)存bFGF。另外，HSPG還可調(diào)控細(xì)胞粘附。動(dòng)脈粥樣硬化病變時(shí)，蛋白聚糖的合成與正常不同，如病變中硫酸皮膚素蛋白聚糖(DSPG)含量增加。二、動(dòng)脈粥樣硬化病變介紹動(dòng)脈粥樣硬化可發(fā)生于彈力型動(dòng)脈和大、中檔肌型動(dòng)脈如冠狀和腦動(dòng)脈?；颊叨嘁虿l(fā)冠心病或腦卒中而發(fā)病或致死。動(dòng)脈粥樣硬化病變特點(diǎn)重要為下列幾項(xiàng)。1．局灶性病變常發(fā)生于動(dòng)脈分叉處。2．病變始發(fā)于內(nèi)皮細(xì)胞功效性的變化。3．病變的最重要細(xì)胞為SMC。SMC由中膜遷移到內(nèi)膜并增殖及合成較多的細(xì)胞外結(jié)締組織。4．病灶隨嚴(yán)重程度不同在細(xì)胞內(nèi)外有不同脂質(zhì)，其中重要為膽固醇。細(xì)胞內(nèi)有大量脂質(zhì)的稱泡沫細(xì)胞，后者重要來自m?，可來自SMC。動(dòng)脈粥樣硬化的典型分型為脂紋，纖維斑塊及復(fù)合病變3種。這種分型未涉及脂紋前期的病變，因而有的作者又增加了彌漫性內(nèi)膜增厚和局灶性內(nèi)膜水腫(膠樣病變)兩種。胎兒期主動(dòng)脈EC緊貼在內(nèi)彈力膜上，幾乎無內(nèi)皮下間隙，出生前后，中膜的SMC通過內(nèi)彈力膜上的小孔或斷裂口進(jìn)入內(nèi)膜并增生，同時(shí)合成并分泌結(jié)締組織，細(xì)胞內(nèi)偶有脂質(zhì)。此種增生雖呈彌漫性，但鄰近動(dòng)脈分叉處增厚更明顯，該處為動(dòng)脈粥樣硬化好發(fā)部位，故有作者認(rèn)為內(nèi)膜增厚為動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生的早期過程之一，也有人認(rèn)為屬年紀(jì)性變化，即隨年紀(jì)增加，血壓漸升等造成動(dòng)脈內(nèi)膜損傷所引發(fā)的。局灶性內(nèi)膜水腫僅涉及內(nèi)膜表面或深至內(nèi)彈力膜，細(xì)胞外及SMC中可有脂滴。有作者認(rèn)為此種病變?yōu)槔w維斑塊的前身。脂紋多見于內(nèi)膜腔面，內(nèi)膜中有少量SMC或m?，胞內(nèi)外可有脂質(zhì)。脂紋可消退、維持不變或發(fā)展為纖維斑塊。普通認(rèn)為脂紋為纖維斑塊的前身，但也發(fā)現(xiàn)在主動(dòng)脈兩者的發(fā)生部位不同，少年脂紋多在升主動(dòng)脈，隨年紀(jì)增加可消失，而斑塊則多見于腹主動(dòng)脈。纖維斑塊已涉及動(dòng)脈壁的三層，除內(nèi)膜增厚外，緊挨斑塊的中膜變薄，可能由于較硬斑塊的“夾板作用”以及其中SMC遷移到內(nèi)膜有關(guān)。在外膜有新生血管形成和淋巴細(xì)胞浸潤，后者可能由于斑塊中脂質(zhì)過氧化物的免疫刺激作用。纖維斑塊可發(fā)展為不同程度鈣化的復(fù)合病變，如出血、栓塞、潰瘍。中膜可全部纖維化。上述病變中的脂質(zhì)重要來自血漿，為膽固醇及其酯(以油酸酯為多)，血漿脂質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞后，先水解然后再酯化而堆積．另外，隨著對(duì)EC在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中重要作用的認(rèn)識(shí)，有作者將動(dòng)脈粥樣硬化分為3型。I型為EC，僅有功效性而無形態(tài)上的變化；Ⅱ型有內(nèi)膜剝脫和損傷．但未損及內(nèi)彈力膜；Ⅲ型則內(nèi)膜剝脫，損傷涉及中膜。近來Stary又將動(dòng)脈粥樣硬化分為5型，著重早期病變。三、動(dòng)脈粥樣硬化的病因與發(fā)病機(jī)制動(dòng)脈粥樣硬化為動(dòng)脈壁的細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、血液成分(特別是單核細(xì)胞、血小板及LDL)、局部血液動(dòng)力學(xué)、環(huán)境及遺傳諸因素間一系列復(fù)雜作用的成果，因而不可能有單一的病因。主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈及腦動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度并不平行，病變所在動(dòng)脈及其位置與臨床發(fā)病親密有關(guān)。血栓形成、脂質(zhì)浸潤等假說曾在特定時(shí)間內(nèi)成為動(dòng)脈粥樣硬化的“病因”，但它們都各自強(qiáng)調(diào)病因的某一側(cè)面?，F(xiàn)在認(rèn)為病因是多個(gè)復(fù)雜因素互相作用的成果。近年來的損傷反映假說已為人們所公認(rèn)，亦即動(dòng)脈粥樣硬化病變始于內(nèi)皮損傷。但有實(shí)驗(yàn)指出損傷如僅限于內(nèi)膜，即使面積較大，也不會(huì)引發(fā)SMC增殖及隨即一系列變化。故有作者認(rèn)為開始時(shí)EC為功效性(如通透性及分泌功效等)的變化，繼而形態(tài)的變化(以至脫失)以及血液中某些細(xì)胞的粘附。單核細(xì)胞可粘附于形態(tài)上完整的EC表面或通過EC間隙進(jìn)入內(nèi)皮下，而血小板僅能粘附于EC受損內(nèi)皮下組織裸露處。單核細(xì)胞粘附后和血小板粘附及聚集后均可釋放多個(gè)細(xì)胞因子(如PDGF，EDGF等)。m?吞噬大量脂質(zhì)而轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，中層SMC遷移至內(nèi)膜并增殖，同時(shí)合成和分泌結(jié)締組織中的多個(gè)成分，尚有淋巴細(xì)胞浸潤。最后成果為內(nèi)膜增厚、脂質(zhì)沉積而形成動(dòng)脈粥樣硬化病變。下列將發(fā)病過程中的不同階段加以闡明。(一)始動(dòng)因素有作者將內(nèi)膜損傷分為三級(jí)，一級(jí)僅有輕度功效損傷(如由于長久高膽固醇血癥、高血壓或病毒感染等)；二級(jí)有內(nèi)皮脫失及EC形態(tài)學(xué)的變化，但未損及內(nèi)彈力膜(如球囊導(dǎo)管損傷、免疫介導(dǎo)的損傷等)；三級(jí)則損傷已涉及內(nèi)彈力膜及中膜(如血管球囊成形術(shù)，冠狀動(dòng)脈旋切等，也可自然發(fā)生于復(fù)合動(dòng)脈粥樣硬化病變)。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物根據(jù)對(duì)伊文蘭的攝取，可擬定其主動(dòng)脈有自發(fā)性或膳食誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的好發(fā)部位(為血流的低應(yīng)力區(qū)伴有擺動(dòng)應(yīng)力)，該處EC的鋪路石子樣形態(tài)更明顯，表面糖萼變薄(約為非好發(fā)處的1/3)，較多血液單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，膳食誘導(dǎo)的高脂血癥可增進(jìn)此種粘附增加。好發(fā)部位最少有兩種變化，即①內(nèi)皮局限性的血漿蛋白(涉及LDL)的穿胞作用(transcytosis)增加，造成LDL在變厚的富含蛋白聚糖的內(nèi)皮下間隙中堆積。在正常家兔動(dòng)脈內(nèi)膜慢性損傷處，可見到類似人的病變，脂質(zhì)沉積好發(fā)于再內(nèi)皮化區(qū)，因而脂質(zhì)沉積可能繼發(fā)于動(dòng)脈壁的損傷及修復(fù)。修復(fù)過程中細(xì)胞外基質(zhì)的變化可“捕獲”脂質(zhì)；②血液單核細(xì)胞在貌似正常但功效異常的EC上粘附并進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，會(huì)始動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過程。至于LDL如何進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，可能是通過EC的泡吞小泡(endocyticvesicle)的活化，而穿過泡漿，LDL(B／E)受體與否起作用尚不清晰。對(duì)于單核細(xì)胞的進(jìn)入，可能由于化學(xué)趨化物質(zhì)(chemoattractants)的作用。輕度修飾(氧化)的LDL(Ox-LDL)除能刺激EC和SMC分泌單核細(xì)胞化學(xué)趨化因子(SMC-CF或稱單核細(xì)胞趨化因子。MCP-1，為一種帶陽離子的多肽)外，其本身也有化學(xué)趨化作用。m?，EC及SMC均可產(chǎn)生氧自由基使LDL氧化，首先LDL中的多雙鍵不飽和脂肪酸被氧化。在動(dòng)脈粥樣硬化病變中發(fā)現(xiàn)有Ox-LDL。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Ox-LDL有強(qiáng)的細(xì)胞毒性，可能會(huì)變化EC功效及造成內(nèi)膜損傷。也有作者認(rèn)為病毒感染能誘導(dǎo)某些癌基因突變或激活，可能是動(dòng)脈粥樣硬化始動(dòng)因素之一。在膳食性動(dòng)脈粥樣硬化兔主動(dòng)脈的脂紋出現(xiàn)前。即有局部LDL增加，高脂或膽固醇血癥可加速上述兩種變化。近來尚有作者認(rèn)為動(dòng)脈營養(yǎng)血管(vasavasorum)的血液供應(yīng)與免疫-炎性反映也與動(dòng)脈粥樣硬化病變形成有關(guān)。(二)泡沫細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化病變好發(fā)部位，血中單核細(xì)胞粘附于“活化”的EC后，可產(chǎn)生若干種細(xì)胞粘附因子如選擇素(selectins)，整合素(integrin)，白細(xì)胞介素-I(IL-1)等，內(nèi)皮下間隙中最重要的化學(xué)趨化物質(zhì)為對(duì)單核細(xì)胞特異的MCP-1，可造成單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下間隙后，即活化為m?。m?極少穿過內(nèi)彈力膜進(jìn)入中膜。Ox-LDL尚有遷移克制因子(MIF)的作用，即使m?在內(nèi)膜中停留時(shí)間增加，m?的胞飲(pinocytosis)和飽吞作用(endocytosis)以及分泌酶的能力均增強(qiáng)，能產(chǎn)生超氧陰離子及體現(xiàn)清道夫受體。眾多物質(zhì)，如細(xì)菌，免疫復(fù)合物，淋巴細(xì)胞因子(如干擾素)及補(bǔ)體(如C5a)等，均可使單核細(xì)胞活化為m?，因而這些物質(zhì)可能參加泡沫細(xì)胞的形成?，F(xiàn)在已克隆出牛肺的兩種類型(Ⅰ及Ⅱ型)清道夫受體的cDNA，并在m?(體內(nèi)及體外)已能體現(xiàn)。據(jù)此推導(dǎo)出Ⅰ、Ⅱ型受體分別為含453與349個(gè)氨基酸殘基的跨膜蛋白，其胞外C末端富含半胱氨酸的區(qū)域，可能在與配基結(jié)合時(shí)起作用。清道夫受體與LDL(B／E)受體不同，當(dāng)攝取修飾LDL后細(xì)胞內(nèi)膽固醇堆積時(shí)，無反饋性下調(diào)，因而造成膽固醇在m?中堆積，形成泡沫細(xì)胞。培養(yǎng)的動(dòng)脈m?，EC與SMC上都有此種受體。m?的功效可能是去除循環(huán)中某些有毒的陰性大分子如Ox-LDL。清道夫受體在泡沫細(xì)胞形成中有重要作用。泡沫細(xì)胞重要來源于m?(早期動(dòng)脈粥樣硬化病變)，也有來自SMC(中、晚期動(dòng)脈粥樣硬化病變)。(三)脂紋脂紋中脂質(zhì)重要在細(xì)胞內(nèi)。由于內(nèi)膜中的化學(xué)趨化物質(zhì)使中膜的SMC遷移到內(nèi)膜，由收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇筒⒃鲋?，合成膠原和彈力蛋白以及蛋白聚糖等，后者與LDL結(jié)合后易為m?所攝取。另外SMC可通過LDL受體攝取天然LDL和β-VLDL。脂紋中有潮流有少量T淋巴細(xì)胞。脂紋可看作內(nèi)膜m?系統(tǒng)為保護(hù)動(dòng)脈不受Ox-LDL陰離子等毒性物質(zhì)的一種生理反映。如血漿LDL(以及其它某些脂蛋白)增高，則泡沫細(xì)胞無下行調(diào)節(jié)地通過清道夫受體攝取Ox-LDL，則脂質(zhì)不停堆積而使脂紋發(fā)展。反之，如血脂下降則可消退。脂紋是消退抑或發(fā)展有賴于血漿與內(nèi)膜中膽固醇(或LDL)的動(dòng)態(tài)平衡；內(nèi)膜中氧自由基的產(chǎn)生，單核細(xì)胞的粘附，HDL對(duì)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)等都有不同程度的影響。(四)纖維斑塊脂紋可發(fā)展為過渡性病變。由于Ox-LDL的毒性作用會(huì)引發(fā)泡沫細(xì)胞壞死和(或)Ox-LDL量超出m?攝取能力，則細(xì)胞外可出現(xiàn)富含膽固醇酯的脂質(zhì)核心和膽固醇結(jié)晶，m?崩解可釋放出多個(gè)溶酶體酶。細(xì)胞外脂質(zhì)為代謝不活躍的、其去除靠m?的吞噬而轉(zhuǎn)變?yōu)榇x活躍的非酯化膽固醇，由HDL逆向運(yùn)走。因此m?在動(dòng)脈粥樣硬化病變形成和消退中都有重要作用。此時(shí)LDL可繼續(xù)進(jìn)入內(nèi)皮下，單核細(xì)胞可繼續(xù)粘附，SMC進(jìn)一步增殖合成大量結(jié)締組織。其調(diào)節(jié)因素不清晰，但PDGF，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β、TGF-α)及腫瘤壞死因子(TNF)等都有重要作用。斑塊周邊的膠原相稱于傷口愈合時(shí)的纖維化，但內(nèi)膜中膠原等重要來自SMC而不是成纖維細(xì)