hiv相關(guān)口腔病損

hiv相關(guān)口腔病損

自20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)人類感染病毒（害蟲）以來，大多數(shù)病毒都分布在世界各國和地區(qū)。在我國,自1985年首例艾滋病病例報(bào)告到今天,艾滋病病毒感染者和艾滋病患者的數(shù)量已經(jīng)進(jìn)入快速增長期。據(jù)衛(wèi)生部最新統(tǒng)計(jì),截至2009年10月底,我國累計(jì)報(bào)告艾滋病病毒感染者和艾滋病患者319877例,報(bào)告死亡49845例。估計(jì)中國目前存活艾滋病病毒感染者和艾滋病患者約74萬,其中艾滋病患者為10.5萬;估計(jì)2009年新發(fā)艾滋病病毒感染者4.8萬。隨著HIV的不斷傳播,有關(guān)艾滋病的研究同樣一刻也沒有停歇。皮膚-黏膜作為人體的第一道屏障最容易受到疾病的攻擊,往往出現(xiàn)疾病的首發(fā)癥狀。早在1992年,ECClearinghous于倫敦召開的HIV感染相關(guān)口腔問題的會(huì)議上,就已提出HIV相關(guān)的口腔病損分類,其中與HIV感染極為相關(guān)的病損包括:念珠菌感染(紅斑型、偽膜型)、毛狀白斑、卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和牙周疾病(牙齦線性紅斑、壞死潰瘍性牙齦炎和壞死潰瘍性牙周炎)。1ebv相關(guān)牙周疾病的發(fā)病機(jī)制艾滋病患者和HIV攜帶者中的很多人都存在口腔病損,有文獻(xiàn)報(bào)道其患病率較一般人群高出2~2.5倍;口腔病變有時(shí)還是艾滋病的首發(fā)癥狀。口腔念珠菌感染是艾滋病最常見的口腔病損,其患病率從4.9%至83.5%不等,口腔念珠菌感染排在艾滋病全身機(jī)會(huì)感染中的第3位,在艾滋病口腔病損中排位第一。HIV陽性患者中口腔念珠菌病患病率可較正常人高出3倍,并且更加不易治愈和易于復(fù)發(fā)?？谇荒钪榫腥咀畛Ｒ姷呐R床分型為偽膜型和紅斑型?？谇幻珷畎装咴贖IV感染者中患病率為15.8%~35.6%,現(xiàn)已經(jīng)證實(shí)其發(fā)生與EB病毒感染相關(guān)。EBV作為機(jī)會(huì)性感染病原體,可能長期潛伏于機(jī)體內(nèi)而無癥狀。有文獻(xiàn)提示其在懷孕的婦女及糖尿病患者舌緣拭子中的檢出率顯著高于一般人群,并且在糖尿病患者中可能存在較低流行。毛狀白斑最初發(fā)現(xiàn)于男同性戀HIV感染者,但隨后的流行病學(xué)調(diào)查顯示,其他途徑感染的男性及女性HIV感染者也可出現(xiàn),但由于男同性戀或雙性戀的感染者有更多的EB病毒暴露史,而致毛狀白斑在這一群體中可能有較高的患病率?？úㄏＨ饬?Kaposi’sarcoma)雖然是AIDS相關(guān)的機(jī)會(huì)性腫瘤,但口腔并不是其最好發(fā)部位,口腔內(nèi)其最好發(fā)部位為腭部,其次為舌和牙齦。在90年代的非洲口腔卡波希肉瘤的患病率呈上升趨勢(shì)。病損處HHV-8的檢出率可在90%以上,HHV-8與卡波希肉瘤的關(guān)系目前已經(jīng)基本明確,但是其引發(fā)腫瘤的機(jī)制尚在研究中。相對(duì)于亞洲人群,卡波希肉瘤在非洲和歐洲人群中有更高的患病率,它可以是HIV感染的首發(fā)癥狀。HIV相關(guān)牙周疾病的患病率相對(duì)較低,其可能占到口腔病損的1.7%~27.7%。盡管有時(shí)在病損處能夠發(fā)現(xiàn)大量螺旋體和梭狀桿菌,并且牙齦線性紅斑已經(jīng)被認(rèn)為是一種念珠菌相關(guān)性病損,但至今為止,導(dǎo)致疾病發(fā)生的病原菌仍不明確,其發(fā)生與口腔衛(wèi)生狀況關(guān)系不大,常規(guī)牙周治療也往往難以取得理想的效果。對(duì)于就診于口腔門診的患者,口腔念珠菌感染被認(rèn)為是篩查HIV感染者最敏感的病損。而就HIV感染者而言,長期不能愈合的潰瘍,病理檢查十分必要,因其可能存在其他病理改變,因?yàn)榉腔羝娼鹆馨土鲆约捌渌恍┎≡鶾如巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)和單純皰疹病毒I/II(herpessimplexvirus,HSV-I/II)]也會(huì)引起潰瘍狀的病損。2cd4細(xì)胞計(jì)數(shù)是臨床意義上的概念CD4+T淋巴細(xì)胞是HIV病毒主要攻擊目標(biāo),在此基礎(chǔ)上發(fā)生的細(xì)胞免疫缺陷是HIV感染患者的主要癥狀,因此外周血CD4+T淋巴計(jì)數(shù)(簡稱CD4淋巴細(xì)胞)用作反應(yīng)患者免疫狀況的實(shí)驗(yàn)室參數(shù),已被絕大多數(shù)學(xué)者所接受。近年來,外周血中HIV病毒載量(簡稱病毒載量)也逐漸用作評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。隨著CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的降低,口腔病損的患病率呈上升趨勢(shì),口腔病損的出現(xiàn)可能早期提示免疫功能缺陷。Owotade等發(fā)現(xiàn),在新發(fā)的艾滋病患者中,口腔病損的患病率主要與CD4計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān),而與病毒載量呈正相關(guān)。發(fā)生口腔病損的患者中,CD4計(jì)數(shù)顯著降低,病毒載量也明顯升高。Shiboski等提出,當(dāng)病毒載量小于5000拷貝/mL,CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)高于200個(gè)/mm3時(shí),口腔病損的發(fā)生率很低,但口腔念珠菌感染仍是最常見的病損,并且以偽膜型為主,而Carpio等提出,與口腔病損出現(xiàn)相關(guān)的因素為吸煙及CD4計(jì)數(shù)低于500個(gè)/mm3。盡管如此,目前CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于200個(gè)/mm3和病毒載量低于10000拷貝/mL,分別最常用作評(píng)價(jià)患者免疫狀況和用藥的參考標(biāo)準(zhǔn)。就具體病損而言,若將CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)以200個(gè)/mm3為界分為兩組,低CD4組的口腔念珠菌患病率是另一組的3倍,而它發(fā)生的危險(xiǎn)性是CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大于500個(gè)/mm3時(shí)的10倍;而病毒載量的升高與偽膜型念珠菌病的發(fā)生最為相關(guān);還有學(xué)者主張,當(dāng)口腔念珠菌感染的偽膜型和紅斑型兩者并存或是紅斑型單獨(dú)發(fā)生時(shí),通常意味著低CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及高病毒載量;而在HIV感染的早期,口腔念珠菌感染往往提示,盡管此時(shí)CD4計(jì)數(shù)可能很高,但是病毒載量可能也已經(jīng)很高。毛狀白斑患病率的升高也與CD4計(jì)數(shù)的降低相關(guān),但同時(shí)還可能與念珠菌感染有關(guān)。隨著外周血CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降,牙周狀況變差,附著喪失增加,HIV相關(guān)牙周疾病患病率升高。病毒載量與頜下腺/舌下腺腺體腫大及伴有壓痛的發(fā)生呈顯著線性相關(guān)關(guān)系。一項(xiàng)來自北卡萊羅納州的報(bào)道發(fā)現(xiàn),卡波西肉瘤作為單一病損,對(duì)CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的降低最具敏感性,但是由于其樣本例數(shù)較少,因此,這一結(jié)論還有待進(jìn)一步研究。目前,作為評(píng)價(jià)患者免疫狀況的指標(biāo),CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)無疑是非常重要的,同時(shí),CD4淋巴細(xì)胞百分比、CD8淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等也在受到關(guān)注。這些免疫指標(biāo)之間是相互關(guān)聯(lián)的,一個(gè)發(fā)生變化,其余也隨之變化,但是它們之間的關(guān)系又不是完全平行的。Campo等提出與CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相比,CD4淋巴細(xì)胞百分比與口腔念珠菌感染的發(fā)生相關(guān)性更加明顯,如在他們的研究中,雖然有55.8%的患者CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)接近于500個(gè)/mm3,但是只有37.2%的患者的CD4淋巴細(xì)胞百分比高于28%,他提出當(dāng)CD4淋巴細(xì)胞低于200個(gè)/mm3及CD4淋巴細(xì)胞的百分比低于14%時(shí),更易發(fā)生口腔念珠菌感染。除了免疫狀況之外,其他因素(包括年齡、性別、吸煙、傳播方式等)也可能是口腔病損發(fā)生的危險(xiǎn)因素,但對(duì)于以上結(jié)論,也有很多學(xué)者在他們的研究中提出了不同或相反的意見,而后者的出現(xiàn),提示它可能與患者正在接受的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)或抗真菌治療等有一定聯(lián)系。因此,目前尚沒有一種或幾種疾病能夠十分準(zhǔn)確地預(yù)測艾滋病患者免疫參數(shù)的變化,同時(shí),是否存在其他能夠更加精確的反應(yīng)免疫狀況的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)也有待進(jìn)一步研究。3口腔機(jī)會(huì)性感染自1988年單一抗病毒藥物被用來提高免疫功能,到1992年氟康唑應(yīng)用到抗真菌治療中,直至1997年幾種抗病毒藥物聯(lián)合使用的HAART治療被廣泛接受,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)有效地抑制了艾滋病患者免疫功能的破壞,并且在一定程度上達(dá)到了免疫重建。HAART治療顯著降低了艾滋病患者口腔病損的患病率,更有研究指出,盡管并沒有出現(xiàn)顯著的CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高及病毒載量的降低,HAART仍比以前的單一治療使HIV感染后合并機(jī)會(huì)性感染的患病率降低了77%,甚至有學(xué)者提出接受治療的時(shí)間越長,口腔念珠菌感染和毛狀白斑發(fā)病率就越低。HAART治療增強(qiáng)了CD4淋巴細(xì)胞的功能和分化能力,從而增強(qiáng)了患者的免疫功能,使得與HIV相關(guān)的口腔病損的患病率降低,同時(shí)HAART治療抑制了病毒載量的增加,也起到了減少口腔病損的作用,例如有學(xué)者發(fā)現(xiàn),在HAART治療前口腔機(jī)會(huì)性感染的患病率是66.3%,其中最常見的為紅斑型念珠菌感染(31.4%),其后分別是口角炎(23.3%)、毛狀白斑(20.9%)、偽膜型念珠菌感染(12.8%)、增值型念珠菌感染(7%)、唇皰疹(8.1%)、卡波希肉瘤(4.7%)。而接受HAART治療后口腔機(jī)會(huì)性感染患病率下降為46.5%,最常見的仍為紅斑型念珠菌感染(29.1%),其后依次為毛狀白斑(23.3%)、口角炎(9.4%)、偽膜型念珠菌感染(4.7%)、唇皰疹(1.2%),但是,在接受HAART治療并且CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大于500個(gè)/mm3同時(shí)病毒載量檢測不到時(shí),仍有可能發(fā)生口腔機(jī)會(huì)性感染。另有一項(xiàng)研究顯示,在CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于200個(gè)/mm3的艾滋病患者中,接受HAART治療組口腔念珠菌感染的患病率為5.6%,而在非HAART治療組中為39.1%,在這兩組間,對(duì)于同時(shí)患有口腔念珠菌感染患者的抗真菌藥物使用沒有顯著性差異,其中,偽膜型念珠菌感染在HAART組中為5.6%,在非HAART組中為34.8%;但是在CD4計(jì)數(shù)大于200個(gè)/mm3的患者中,以上這些病損的患病率沒有顯著性差異。不過,在對(duì)于接受HAART治療的患者進(jìn)行為期9個(gè)月的縱向觀察后發(fā)現(xiàn),除了口腔念珠菌感染外,沒有任何其它病損的患病率有顯著性變化。在蛋白酶抑制劑應(yīng)用于HAART治療后,有學(xué)者觀察到其可能顯著降低了口腔念珠菌感染及毛狀白斑的患病率,其原因?yàn)榈鞍酌敢种苿┛梢灾苯幼饔糜诎咨钪榫闹饕玖σ蜃印置谛吞於彼岬鞍酌?Saps)。體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)包括沙喹那韋(商品名Invirase)、、茚地那韋(商品名佳息患Crixiran)和利托那韋(商品名Norvir)等在內(nèi)的蛋白酶抑制劑直接抑制了白念珠菌的Saps,因此蛋白酶抑制劑的使用,不僅提高了患者的免疫功能,更能夠直接地對(duì)抗白色念珠菌和一些其他的機(jī)會(huì)性感染病原菌(如卡氏肺孢子蟲)。也有研究顯示在原本只接受不包括蛋白酶抑制劑的HAART治療的患者中,增加使用蛋白酶抑制劑治療半年后,口腔念珠菌感染的患病率和口腔內(nèi)念珠菌菌落數(shù)均顯著降低,同時(shí)CD4計(jì)數(shù)升高,病毒載量降低,83%患者的CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大于200個(gè)/mm3,但同時(shí)期的一項(xiàng)體外研究顯示蛋白酶抑制劑并沒有完全抑制分泌蛋白酶的念珠菌,因此,接受HAART治療或者蛋白酶抑制劑治療的HIV感染患者,其口腔念珠菌感染的患病率下降的原因可能還與抗病毒藥物及抗真菌藥物的協(xié)同作用有關(guān)。不過,蛋白酶抑制劑雖然沒有徹底殺滅念珠菌,但是降低了其耐藥的發(fā)生。雖然HAART治療具有破壞病毒的作用,從而使包括口腔念珠菌感染、毛狀白斑、壞死性牙周疾病等病損的患病率和總的口腔黏膜病損的患病率均顯著降低的觀點(diǎn)已被廣泛接受,但仍有些學(xué)者指出,它并沒有降低其他一些口腔病損的患病率(如復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、疣、皰疹、卡波西肉瘤等)。不僅如此,因藥物的副作用更可能帶來一些口腔病損或癥狀出現(xiàn)率的升高(如口干、色素沉著等)。4口腔培養(yǎng)感染與艾滋病病情進(jìn)展的關(guān)系口腔機(jī)會(huì)性感染的出現(xiàn)可能提示艾滋病病情的進(jìn)展,提示較差預(yù)后,HAART治療使口腔病損的發(fā)生率降低,同時(shí)口腔病損的存在提示了嚴(yán)重的免疫抑制和/或治療的失敗。這方面的報(bào)道尤以口腔念珠菌感染最為多見。有學(xué)者對(duì)200例HIV感染者進(jìn)行了近10年的隨訪,在觀察終點(diǎn)時(shí),發(fā)現(xiàn)曾患口腔念珠菌感染的HIV感染者有48.2%發(fā)展為AIDS,而未見患口腔念珠菌感染組則只有28.7%發(fā)展為AIDS,二者比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是從1997年至2001年這4年間,由于HAART治療的引進(jìn),患有口腔念珠菌感染和未見口腔念珠菌感染的HIV感染者中,分別有7.7%和6.8%發(fā)展為AIDS,這兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按照CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分組發(fā)現(xiàn),在CD4淋巴細(xì)胞大于500個(gè)/mm3的患者中,口腔念珠菌感染的出現(xiàn)對(duì)于提示艾滋病病情的進(jìn)展更具意義。近期的研究再次顯示了口腔念珠菌感染的出現(xiàn)與艾滋病病情進(jìn)展的關(guān)系,研究對(duì)已經(jīng)接受HAART治療的627例HIV血清陽性者進(jìn)行了平均5年的觀察后,發(fā)現(xiàn)其中259人進(jìn)展為AIDS;另有一研究顯示80.9%的HIV感染者在感染后的7~10年間發(fā)展為AIDS。在感染HIV后,口腔念珠菌感染可能是早期癥狀,而正在接受單獨(dú)抗真菌治療,或抗真菌治療結(jié)合抗病毒治療后,口腔念珠菌感染往往能夠被很好的控制,而正在接受抗病毒治療的患者再次發(fā)生口腔念珠菌感染時(shí),則可能提示艾滋病病情的迅速進(jìn)展。還有文章提出HIV血清陽性后早期曾經(jīng)發(fā)生過口腔念珠菌感染的HIV感染者,若近期再次發(fā)生口腔念珠菌感染,能夠提示病情的進(jìn)展,是疾病發(fā)展到AIDS期的提示?？谇荒钪榫贏IDS患者中的感染率顯著高于HIV攜帶者,這不僅有助于AIDS的早期診斷,同時(shí)也能夠提示病情的進(jìn)展。在接受HAART治療的患者當(dāng)中,口腔念珠菌感染的出現(xiàn)往往標(biāo)志著CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降,同時(shí)病毒載量的升高,提示抗病毒治療免疫重建作用的失敗。雖然EBVDNA的檢出率在患毛狀白斑和未患毛狀白斑的HIV血清學(xué)陽性患者中沒有顯著性差異,但毛狀白斑在AIDS患者中的患病率也顯著高于HIV陽性的攜帶者。Begg等在一個(gè)前瞻性研究中,對(duì)一組包括同性戀及吸毒人群在內(nèi)的HIV攜帶者(觀察初期均非AIDS期)進(jìn)行了為期近30個(gè)月的觀察隨訪,以判斷哪種口腔病損預(yù)示著HIV感染后病情的進(jìn)展。對(duì)于CD4較高的患者口腔病損的發(fā)生與疾病進(jìn)展關(guān)系并不密切,但是當(dāng)CD4小于200個(gè)/mm3時(shí),口腔念珠菌感染作為單一病損,能夠最好地預(yù)示疾病的進(jìn)展,而多種口腔病損同時(shí)發(fā)生時(shí)更能夠預(yù)測嚴(yán)重的免疫抑制和抗病毒治療的失敗。但是為什么看似免疫系統(tǒng)破壞不嚴(yán)重的和已經(jīng)發(fā)生免疫重建的感染者仍然不能完全避免口腔機(jī)會(huì)性感染,還是一個(gè)尚待研究的問題。同樣的,如何利用口腔病損的臨床表現(xiàn)形式和種類來區(qū)分以上這兩種人群還沒有確定。5hiv抗體檢測算法的改進(jìn)早在上世紀(jì)80年代,就已有人開展口腔HIV抗體檢測的研究,遂興盛于90年代末期。起初唾液檢測HIV抗體的敏感性遠(yuǎn)低于血清,這主要是由于首先唾液中抗體IgG的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于血清,其次唾液中的細(xì)菌蛋白酶會(huì)使IgG降解,另外唾液中的黏蛋白也會(huì)干擾檢測結(jié)果。針對(duì)以上這些影響因素,以口腔液體為研究載體的實(shí)驗(yàn)技術(shù)做了以下的改進(jìn)。隨著一種特殊口腔滲出液(oraltransudefluid)收集裝置的出現(xiàn),使得樣本中IgG濃度大大提高,其代表為OraQuickHIV-1/2(美國OraSure公司生產(chǎn)),它通過一個(gè)具吸附性的襯墊涂擦黏膜,直接收集由黏膜滲出的液體,也有學(xué)者使用這種收集器不僅涂擦黏膜,更涂擦齦緣收集更多的齦溝液以獲取IgG,收集好的樣本被保存于一個(gè)特殊的容器,其內(nèi)含有防腐的緩沖液,以此減少細(xì)菌分泌的蛋白酶對(duì)抗體的降解作用。在大樣本量的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上,1994年美國食品藥品管理局(FDA)認(rèn)證了OraSure的有效性。在此之后,類似的裝置和實(shí)驗(yàn)還在不斷的進(jìn)行,其特異性和敏感性均得到了大幅度提高。一項(xiàng)使用Orascreen的裝置收集唾液的研究,顯示了檢測口腔液體中HIV抗體的100%的敏感性和100%的特異性。另外,在檢測方法上也較以前的ELISA有了改進(jìn),其代表為抗體捕獲ELISA,它只關(guān)注與抗原結(jié)合的抗體數(shù),而不在意抗體的濃度,因此即使極低濃度的抗體也能夠被檢測出來。第一代抗體捕獲ELISA的代表為GACFLISA。使用商業(yè)應(yīng)用的抗體捕獲試劑盒,其對(duì)唾液檢測HIV抗體的敏感性絲毫不遜色于OraSure。530位HIV感染狀態(tài)不明的受試者,接受應(yīng)用IgG+IgM捕獲酶聯(lián)免疫測定方法(ICEHIV-1.0.2,MurexDiagnostics)檢測其唾液中HIV1/2抗體