頜骨骨壞死的研究進(jìn)展

頜骨骨壞死的研究進(jìn)展

骨壞死是一種罕見的并發(fā)癥。通常發(fā)生在藥物應(yīng)用幾個(gè)月后，概率為1%。目前涉及下頜骨壞死的雙磷酸鹽藥物主要是唑來膦酸(擇泰)和帕米膦酸,為此,FDA于2004年8月25日更新了兩藥的說明書,加入了可能引發(fā)下頜骨壞死及相關(guān)內(nèi)容。不過,下頜骨壞死目前還沒有統(tǒng)一的定義。另外,該病的發(fā)病可能與多種危險(xiǎn)因素相關(guān),但人們對(duì)其確切的發(fā)病機(jī)理尚缺乏了解,該領(lǐng)域的研究也正如火如荼地進(jìn)行著。本文就近年來頜骨骨壞死研究現(xiàn)狀及其與二磷酸鹽相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。1磷酸鹽在骨病改良劑中的作用機(jī)制在基層治療中的應(yīng)用骨細(xì)胞包括皮質(zhì)骨中的骨細(xì)胞和存在于松質(zhì)骨骨髓中的細(xì)胞,包括造血干細(xì)胞,骨髓基質(zhì)細(xì)胞,前成骨細(xì)胞,成熟成骨細(xì)胞,襯細(xì)胞和破骨細(xì)胞。骨壞死指的就是所有細(xì)胞的死亡。骨壞死還破壞骨上皮細(xì)胞和骨脈管系統(tǒng),從而損傷骨內(nèi)的血流情況。二磷酸鹽是一組用于治療骨質(zhì)疏松,Paget病(畸形性骨炎),惡性高鈣血癥,骨轉(zhuǎn)移瘤,及多發(fā)性骨髓瘤的藥物,它對(duì)治療骨轉(zhuǎn)移類疾病,高鈣血癥和骨質(zhì)疏松有顯著療效。但是二磷酸鹽,尤其是氨羥二磷酸二鈉(二磷酸類鈣代謝調(diào)節(jié)劑,治療惡性腫瘤性高血鈣藥)和唑來膦酸(鈣調(diào)節(jié)藥)已經(jīng)和骨壞死形成了廣泛的聯(lián)系。它引起的骨壞死是以軟組織裂開為臨床特征,以骨活性的逐漸喪失,骨細(xì)胞的逐漸減少和溶解為特征性表現(xiàn)。二磷酸鹽對(duì)骨細(xì)胞(破骨細(xì)胞,成骨細(xì)胞,骨細(xì)胞)的作用機(jī)制已經(jīng)形成了各種假說。破骨細(xì)胞是二磷酸鹽的主要靶細(xì)胞。二磷酸鹽通過干擾破骨細(xì)胞胞內(nèi)通道,抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨改建通訊作者:李昀生E-mail:lyseql@過程。由于改建過程對(duì)于組織改建和骨愈合起到至關(guān)重要的作用,所以,由二磷酸鹽引導(dǎo)的重建抑制對(duì)各種組織水平的特性產(chǎn)生了重要影響。但是,二磷酸鹽對(duì)最多的骨細(xì)胞—骨細(xì)胞的影響機(jī)制還不明了,而且存在許多爭(zhēng)議。目前研究骨細(xì)胞最多的是關(guān)于它的完整性和活力及其周圍環(huán)境。成骨細(xì)胞相對(duì)其他細(xì)胞受到二磷酸鹽的影響最少。雖然骨形成也受到了二磷酸鹽的影響而減少,但是骨改建受抑制才是根本原因。而骨改建抑制假說已經(jīng)成為各種假設(shè)的基礎(chǔ)。而且,頜骨骨壞死的發(fā)生還受到許多其他因素的影響,如全身用藥情況,放射治療,各種感染,直接的化學(xué)毒性作用,創(chuàng)傷,原發(fā)癥和其他的病因?qū)W等。2頜骨骨壞死的治療從2003年起,世界各地報(bào)道了多例二磷酸鹽導(dǎo)致頜骨骨壞死臨床病例。而且出現(xiàn)許多關(guān)于使用二磷酸鹽的過程中出現(xiàn)的癥狀和各種危險(xiǎn)因素的報(bào)道。下唇感覺減退或麻木是下頜骨炎癥,特別是嚴(yán)重病例的特征性表現(xiàn)(Vincent癥狀),SvenOtto等人通過對(duì)二磷酸鹽相關(guān)的頜骨壞死并累積下牙槽神經(jīng)患者的研究發(fā)現(xiàn),在出現(xiàn)二磷酸鹽相關(guān)的頜骨壞死的早期也會(huì)出現(xiàn)上述癥狀。因?yàn)檫@些癥狀對(duì)于開二磷酸鹽處方的內(nèi)科醫(yī)生來說也是容易察覺的,這樣就能為我們及早處理提供條件。JohnH.Wessel等人通過病例-對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì),一個(gè)頜骨骨壞死病例設(shè)計(jì)五個(gè)對(duì)照病例,通過年齡,性別,腫瘤類型和腫瘤確診的日期進(jìn)行匹配。研究顯示,使用擇泰進(jìn)行治療的腫瘤患者出現(xiàn)頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)增加了30倍。而且,肥胖和吸煙也對(duì)頜骨骨壞死的發(fā)展有關(guān)聯(lián),口服二磷酸鹽則沒有差異。ParishP.Sedghizadeh等人在美國(guó)對(duì)頜骨骨壞死和口服二磷酸鹽進(jìn)行了調(diào)查研究。研究發(fā)現(xiàn),即使是短期口服二磷酸鹽,在進(jìn)行口腔手術(shù)后也會(huì)出現(xiàn)頜骨骨壞死。這些發(fā)現(xiàn)有重要的治療和預(yù)防價(jià)值。AthanasiosI.Zavras等人對(duì)接受頜骨手術(shù)的患者進(jìn)行分類,其中39例接受了二磷酸鹽治療,185例患者沒有二磷酸鹽用藥史。結(jié)果顯示,接受二磷酸鹽靜脈滴注的腫瘤患者比沒有接受二磷酸鹽的患者增加了口腔手術(shù)的幾率。VassilikiM.Cartsos等人通過對(duì)714,217名因骨質(zhì)疏松或腫瘤而服用二磷酸鹽的患者信息進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),口服二磷酸鹽能夠減少出現(xiàn)負(fù)面骨骼影響的危險(xiǎn)幾率。通過和靜脈滴注二磷酸鹽的患者進(jìn)行比較,靜脈滴注二磷酸鹽的患者出現(xiàn)骨壞死或手術(shù)的幾率明顯高于口服患者。研究顯示,對(duì)于骨質(zhì)疏松和腫瘤患者,接受靜脈滴注會(huì)增加四倍出現(xiàn)骨骼壞死的危險(xiǎn)性和六倍的手術(shù)幾率。所以,內(nèi)科醫(yī)師和牙科醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到,靜脈滴注二磷酸鹽可能會(huì)增加骨壞死的幾率。T.Fehm等人通過對(duì)乳腺癌病人使用二磷酸鹽的情況進(jìn)行分析研究發(fā)現(xiàn),2.9%的乳腺癌病人或婦科惡性腫瘤患者在接受二磷酸鹽治療過程中出現(xiàn)頜骨骨壞死。其中六個(gè)人近期有牙槽手術(shù)的經(jīng)歷。所有的患者接受過唑來磷酸鹽的治療。其中,使用二磷酸鹽的時(shí)間和接受的治療周期是出現(xiàn)頜骨骨壞死的重要危險(xiǎn)因素。SvenSaussez等人通過對(duì)34例患有二磷酸鹽相關(guān)頜骨骨壞死的比利時(shí)人研究分析來確定潛在的危險(xiǎn)因素。作者收集和分析了這些病人的完整就醫(yī)歷史,其中包括年齡,性別,接受二磷酸鹽治療的原因,二磷酸鹽治療的類型和持續(xù)時(shí)間,頜骨骨壞死的部位和癥狀,先前的牙科治療程序,頜骨骨壞死的治療及療效情況,影像學(xué)、組織學(xué)及微生物學(xué)資料。其中,11.5%的患者由于骨質(zhì)疏松接受二磷酸鹽治療,擇泰是使用最多的二磷酸鹽類藥物,其中,72%的通過微生物學(xué)觀察出現(xiàn)一種放線菌感染或定植。對(duì)于僅接受藥物治療的患者有57%的治愈率,而合并手術(shù)治療的患者的治愈率則降低到了20%。研究觀察顯示,小于1cm的損傷具有更好的預(yù)后。同時(shí),局部處理聯(lián)合長(zhǎng)時(shí)間的抗生素治療的結(jié)果也是積極的。而手術(shù)治療似乎沒有幫助。通過對(duì)危險(xiǎn)因素的控制和預(yù)防,我們能夠減少病損的發(fā)生,減輕病人的痛苦。3頜骨骨壞死的影像學(xué)表現(xiàn)到目前為止,由于沒有治療的金標(biāo)準(zhǔn),早期診斷就變得非常重要。而且隨著科技的發(fā)展,各種檢查儀器的使用能夠更好的幫助我們認(rèn)識(shí)和研究頜骨骨壞死的發(fā)生機(jī)制及其與二磷酸鹽的關(guān)系。SoniaB.Gill等人通過對(duì)十九名二磷酸鹽引起頜骨骨壞死的病人進(jìn)行了研究?；颊叩娜丝诮y(tǒng)計(jì)學(xué),診斷,口腔治療,癥狀和臨床發(fā)現(xiàn),受累部位及樣式,以及是否存在骨折、死骨片和瘺管都進(jìn)行了記錄。作者通過觀察發(fā)現(xiàn),成像技術(shù)不能區(qū)分骨髓炎和二磷酸鹽引起的頜骨骨壞死。這就要求我們?cè)谂龅竭@種情況時(shí)務(wù)必詢問患者有無二磷酸鹽治療史。而且,由于二磷酸鹽引起的骨壞死發(fā)生幾率低,但后果嚴(yán)重,影像科醫(yī)師應(yīng)該熟悉它的特征。由于在它發(fā)生之前大多都有過口腔手術(shù)的經(jīng)歷,因此在進(jìn)行二磷酸鹽治療前進(jìn)行所有口腔處理是非常重要的。FrancaDore等人通過應(yīng)用各種檢查方法對(duì)疑似骨壞死病例進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn),不同的腫瘤患者對(duì)檢查有不同的敏感性。在上頜骨,對(duì)99mTc-methylenediphosphonate攝取量的增加可能會(huì)提示骨壞死的出現(xiàn)。在這些病例中,hybridSPECT/CT可能在增加骨掃描精確度,提供疾病范圍和相鄰正常組織分界精確度方面有應(yīng)用價(jià)值。SChiandussi等人比較傳統(tǒng)X線影像,CT,核磁共振及99Tcm-MDP3-phasebonescan等影像學(xué)方法的影像學(xué)表現(xiàn)。觀察發(fā)現(xiàn),傳統(tǒng)影像方法和CT表現(xiàn)為受累皮質(zhì)骨細(xì)胞損傷。而核磁共振則有和特征性的骨壞死和軟組織的瘤腺體。同時(shí),CT和核磁共振在確定損傷程度方面十分有用。99Tcm-MDP3-phasebonescan是發(fā)現(xiàn)早期骨壞死最有用的工具。所以,99Tcm-MDP3-phasebonescan可以用于骨壞死不明顯的二磷酸鹽使用者影像學(xué)方法,而CT和核磁共振則用于確定骨細(xì)胞損傷程度和特征。NTreister等人應(yīng)用口腔曲面斷層觀察骨壞死部位發(fā)現(xiàn)了硬結(jié)和不規(guī)則表面。作者認(rèn)為,曲面斷層可能作為一種發(fā)現(xiàn)早期頜骨骨壞死的有用和可靠的工具。MatthewR.Allen等人認(rèn)為,由于現(xiàn)階段治療二磷酸鹽相關(guān)頜骨骨壞死的方法很少,所以尋找早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防病損的方法至關(guān)重要。作者通過使用high-resolutionmicro-computedtomography對(duì)病損骨樣本進(jìn)行掃描發(fā)現(xiàn),骨壞死樣本骨質(zhì)平均密度明顯高于對(duì)照組樣本骨質(zhì)密度,而這種密度的差異也許能用于分辨壞死區(qū)和正常區(qū)的界限。或許組織密度擁有一個(gè)生理界限可用于發(fā)現(xiàn)早期的病變。AnantKrishnan等人發(fā)現(xiàn),顱腦核磁共振和骨骼閃爍掃描法可用于監(jiān)測(cè)早期病變,甚至一些沒有癥狀的病人。如果在核磁共振成像中出現(xiàn)的這種臨床表現(xiàn)不明顯的骨髓異常的病例能夠發(fā)展為臨床性骨壞死,那么還需要對(duì)這種表現(xiàn)進(jìn)行更深遠(yuǎn)的研究。FrankWilde等人通過評(píng)估發(fā)現(xiàn),F-18fluoridepositron-emissiontomography對(duì)于頜骨骨壞死是一種靈敏的診斷方法。F-18fluorodeoxyglucosepositron-emissiontomography(PET)則可以用于評(píng)估病損的程度。F-18FDG和F-18fluoridePET都能用于監(jiān)測(cè)和分析病損的程度,后者由于對(duì)病理表現(xiàn)有更清晰的顯象,所以F-18fluoridePET是更好的選擇。F-18FDG由于不能清晰顯示解剖結(jié)構(gòu)的細(xì)節(jié)部位,所以它可以用于肉眼觀察疾病的嚴(yán)重程度,從而評(píng)估治療效果。通過結(jié)合PET/CT系統(tǒng)的骨功能成像和葡萄糖代謝的形態(tài)學(xué)成像能獲得更好的病損區(qū)診斷,更多的研究還需要進(jìn)行。4骨壞死的臨床疾病二磷酸鹽是一組用于治療骨質(zhì)疏松,Paget病(畸形性骨炎),惡性高鈣血癥,骨轉(zhuǎn)移瘤,及多發(fā)性骨髓瘤的藥物。雖然它能用于這些疾病的治療,但是部分病例出現(xiàn)骨壞死的并發(fā)癥也在它通過使用后幾年出現(xiàn)。雖然疾病過程,二磷酸鹽給藥方案,治療過程相似,但是骨壞死的癥狀和臨床疾病是不同的。RuggieroSL等人對(duì)骨壞死的發(fā)生發(fā)展分為幾個(gè)階段,并對(duì)各個(gè)階段的措施進(jìn)行描述。4.1口腔手術(shù)后二磷酸鹽治療的必要性在這段時(shí)期的重點(diǎn)放在降低骨壞死發(fā)生的幾率上。雖然發(fā)生病損的幾率比較低,但是進(jìn)行過口腔手術(shù)的大多數(shù)患者出現(xiàn)了病損。因此,作者建議,至少在完成口腔手術(shù)后4~6周后開始最初的二磷酸鹽治療,從而保證組織的完全愈合。同時(shí)保證口腔情況良好,沒有出現(xiàn)疼痛,紅腫等現(xiàn)象。4.2預(yù)防口腔疾病保持良好的口腔衛(wèi)生和口腔護(hù)理是至關(guān)重要的,這樣能夠預(yù)防口腔疾病,從而避免口腔手術(shù)的發(fā)生。如果牙齒沒有保留價(jià)值,可以先將牙冠去掉,保留牙根,并對(duì)牙根進(jìn)行牙髓治療。而像口腔種植這樣的治療程序應(yīng)該避免。4.3骨壞死的治療曲面斷層X線片和DSA體層攝影數(shù)字減影血管造影(術(shù))成像可以幫助判斷是否是骨壞死。然而,用藥史、口內(nèi)臨床檢查和影像學(xué)表現(xiàn)的聯(lián)合應(yīng)用才是目前確定診斷的最有效方法。而對(duì)于這段時(shí)期的治療,作者認(rèn)為最主要的任務(wù)就是減少疼痛,控制軟硬組織感染,減少骨壞死的發(fā)展及再發(fā)生。SvenOtto等人通過對(duì)骨壞死部位的處理和治療發(fā)現(xiàn),手術(shù)去除死骨,并在圍手術(shù)期使用抗生素的方法能夠取得良好的治療效果。由于準(zhǔn)確的骨壞死發(fā)病機(jī)制還未確定,所以,骨壞死早期出現(xiàn)的Vincent癥狀還無法解釋。作者認(rèn)為一種可能的解釋是,炎癥反應(yīng)發(fā)生在神經(jīng)管附近,造成了神經(jīng)的損傷。JohnB.Nase等人曾為一名治療骨質(zhì)疏松而有五年二磷酸鹽應(yīng)用病史的婦女進(jìn)行了牙周手術(shù)。術(shù)后出現(xiàn)了骨壞死癥狀。經(jīng)過三個(gè)月的定期清創(chuàng)術(shù)和細(xì)致的家庭護(hù)理,一大塊壞死的骨組織得以恢復(fù)。術(shù)區(qū)在作者進(jìn)行完手術(shù)后創(chuàng)口痊愈。作者認(rèn)為,對(duì)于不能愈合的創(chuàng)口,經(jīng)過徹底的治療,能取得積極的結(jié)果。KennethE.Fleisher等人曾介紹了一種治療病損的方法。首先,他們先通過暴露的骨質(zhì),排泄的瘺管,和/或感覺神經(jīng)的改變,并且去除并發(fā)的其他病理學(xué)表現(xiàn)來確定患者是否患有病損。確定病例以后,所有患者拍攝曲面斷層片,錐狀束螺旋CT(CBCT),并且進(jìn)行了3~7天,一天四次的四環(huán)素用藥。通過CBCT確定骨壞死和骨融解的部位,然后在所有患者Wood’lampexam中出現(xiàn)骨變暗的部位進(jìn)行了清創(chuàng),直至變亮。術(shù)后所有患者服用了7天的抗生素。作者對(duì)患者進(jìn)行了至少8周的隨訪,其中,所有患者均無癥狀,9人沒有出現(xiàn)骨暴露。BeatriceJ.Edwards等人對(duì)全科醫(yī)生,牙