清潔驗(yàn)證-課件

GMP2010年版：第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。第一頁第二頁，共36頁。一、FDA對設(shè)備清潔“警告信”匯總二、清潔驗(yàn)證的關(guān)注點(diǎn)1、殘留物如何確定？2、殘留物限度規(guī)格制定？3、分析方法如何驗(yàn)證？4、日常監(jiān)控如何實(shí)施？第二頁第三頁，共36頁。FDA關(guān)于設(shè)備潔凈“警告信”統(tǒng)計：1、沒有定期對設(shè)備和器具進(jìn)行清潔與維護(hù)，有可能造成污染，并對藥品的安全性、鑒別特性、濃度/效價、質(zhì)量和純度造成影響。第三頁第四頁，共36頁。FDA關(guān)于設(shè)備潔凈“警告信”統(tǒng)計：2、生產(chǎn)中所用的設(shè)備（包括器具）的清潔維護(hù)沒有建立完善的規(guī)程。第四頁第五頁，共36頁。FDA關(guān)于設(shè)備潔凈“警告信”統(tǒng)計：3、沒有保存藥品生產(chǎn)中所用設(shè)備的維護(hù)、清潔、消毒和檢查記錄，無設(shè)備清潔、維護(hù)使用的記錄，包括日期及使用時間。第五頁第六頁，共36頁。寫好要做的做好所寫的記好所做的第六頁第七頁，共36頁。二、清潔驗(yàn)證的關(guān)注點(diǎn)

1、殘留物如何確定？

2、殘留物限度規(guī)格制定？

3、分析方法如何驗(yàn)證？

4、日常監(jiān)控如何實(shí)施？第七頁第八頁，共36頁。殘留物分類：活性成分殘留輔料殘留物（非水溶性）清潔劑和溶劑殘留生物細(xì)胞及代謝物殘留微生物潤滑油第八頁第九頁，共36頁。制劑殘留關(guān)注點(diǎn)：殘留關(guān)注通則制劑API、過濾介質(zhì)殘留（如果有）微生物、清潔劑、潤滑劑。原料藥反應(yīng)物殘留、中間產(chǎn)物殘留、過濾介質(zhì)殘留中藥溶解度最小、顏色最深生物制劑細(xì)胞、代謝產(chǎn)物第九頁第十頁，共36頁。舉例：產(chǎn)品一般信息描述產(chǎn)品名稱產(chǎn)品1產(chǎn)品2產(chǎn)品3產(chǎn)品4活性物料API信息API1API2API3API4worst-case評價參數(shù)單位1、水中溶解性

1g→Xml2、大鼠經(jīng)口LD50mg/kg3、日治療量

mg4、目檢有效性清洗難度一般容易較易很難第十頁第十一頁，共36頁。二、清潔驗(yàn)證的關(guān)注點(diǎn)

1、殘留物如何確定？

2、殘留物限度規(guī)格制定？

3、分析方法如何驗(yàn)證？

4、日常監(jiān)控如何實(shí)施？第十一頁第十二頁，共36頁。限度和可接受標(biāo)準(zhǔn)制定原則：1、實(shí)際的2、可以被驗(yàn)證的3、可實(shí)現(xiàn)的4、能夠經(jīng)得起科學(xué)推敲的PDA技術(shù)報告：1998增刊52卷第6號第十二頁第十三頁，共36頁。限度規(guī)格制定的三個層面：1、目檢（肉眼檢測）2、化學(xué)檢驗(yàn)3、微生物檢驗(yàn)第十三頁第十四頁，共36頁。1、肉眼檢測限度：原則：目檢不得有可見殘留。是直觀、定性、簡單評估清潔的方式經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)：目見能發(fā)現(xiàn)最低的殘留物限度是1～4μg/cm2這是換品種生產(chǎn)時設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)！該種方法不適用于高效、低劑量的產(chǎn)品。第十四頁第十五頁，共36頁。2、化學(xué)檢驗(yàn)—?dú)埩粑锵薅鹊拇_定1)殘留物濃度限度：10X10-6(百萬分之十)2)生物活性度：正常治療劑量的1/10003)殘留溶劑限度標(biāo)準(zhǔn)第十五頁第十六頁，共36頁。（1）殘留物濃度限度10X10-6/百萬分之十/10ppm含義：上批產(chǎn)品殘留在設(shè)備里的物質(zhì)全部溶解到下批產(chǎn)品中的濃度限度≤10X10-6

檢測：最終沖洗水中殘留物的濃度限度

≤10X10-6第十六頁第十七頁，共36頁。（2）生物活性度（安全系數(shù)）：正常治療劑量的1/1000含義：最低日治療劑量（MTDD）的1/1000檢測：

MTDD=

每次給藥數(shù)X活性成分含量X每日最少給藥次數(shù)允許殘留物總量（μg/cm2）=

MTDDX最小生產(chǎn)批量X1000單個制劑質(zhì)量X每日最多使用制劑數(shù)X設(shè)備內(nèi)表面積第十七頁第十八頁，共36頁。安全系數(shù)：PDA技術(shù)報告：1998增刊52卷第6號藥品種類系數(shù)設(shè)置外用藥1/10～1/100日治療劑量口服制劑1/100～1/1000日治療劑量針劑、注射劑1/1000～1/10000日治療劑量開發(fā)中藥物1/10000～1/100000日治療劑量第十八頁第十九頁，共36頁。（3）殘留溶劑限度標(biāo)準(zhǔn)：可用于清洗的化學(xué)溶劑(三級溶劑)在下批生產(chǎn)中允許的溶劑殘留小于初始溶劑濃度的0.5%。第十九頁第二十頁，共36頁。特殊產(chǎn)品的限度：特殊產(chǎn)品，如致敏性產(chǎn)品（青霉素、頭孢類）或高活性產(chǎn)品在使用最好的檢測手段的前提下，不應(yīng)被檢出。實(shí)際上意味著對于這類產(chǎn)品需要采用專用生產(chǎn)設(shè)施。第二十頁第二十一頁，共36頁。舉例：殘留限度的計算設(shè)備信息匯總以及最安全API殘留限度設(shè)定：清潔驗(yàn)證代表性產(chǎn)品分析與殘留限度計算.xls第二十一頁第二十二頁，共36頁。計算公式：MAC=其中：MAC：最大允許的殘留量TD：單次給藥劑量BS：該設(shè)備上要生產(chǎn)的下一品種生產(chǎn)批量SF：安全系數(shù)LDD：該設(shè)備上要生產(chǎn)的下一品種的最大日服用量第二十二頁第二十三頁，共36頁。舉例：A、B、C為三種口服制劑A：MTDD20mg1/10000.02mgB：MTDD200mg1/10000.2mgC：MTDD2mg1/10000.002mg第二十三頁第二十四頁，共36頁。舉例：D藥物的生產(chǎn)參數(shù)MTDD：1000mg生產(chǎn)批量：100Kg設(shè)備內(nèi)表面積：500000cm2計算結(jié)果：

AD：4μg/cm2

BD：40μg/cm2

CD：0.4μg/cm2第二十四頁第二十五頁，共36頁。二、清潔驗(yàn)證的關(guān)注點(diǎn)

1、殘留物如何確定？

2、殘留物限度規(guī)格制定？

3、分析方法如何驗(yàn)證？

4、日常監(jiān)控如何實(shí)施？第二十五頁第二十六頁，共36頁。設(shè)備清洗的正確評價：分析方法、取樣方法、以及殘留限度的關(guān)系取樣方法、分析方法、殘留限度、棉簽回收率或其它取樣工具的回收率。必須對以上因素的關(guān)聯(lián)性的進(jìn)行評價。第二十六頁第二十七頁，共36頁。（1）專屬性的分析方法專屬的方法只能檢測到其關(guān)心的殘留物，其他的殘留物不會被檢測到?；钚猿煞謱俚那鍧嵭Ч麢z測方法，可能只能檢測到單一的活性成分殘留物。制劑生產(chǎn)的清潔驗(yàn)證都要用專屬的測試方法進(jìn)行檢測。

第二十七頁第二十八頁，共36頁。（2）非專屬性的分析方法非專屬的方法將能夠檢測到許多不同的殘留物。非專屬的方法可以用于原料藥生產(chǎn)的早期階段，或者作為日常監(jiān)控的手段。非專屬方法的主要優(yōu)點(diǎn)是這類方法非常容易實(shí)施、具備高的靈敏度、不需要繁瑣的樣品制備。第二十八頁第二十九頁，共36頁。專屬性分析方法VS非專屬性分析方法專屬性分析方法非專屬性分析方法近紅外分光光度法高效液相色譜法紅外光譜法原子吸收光譜儀毛細(xì)管電泳儀酶聯(lián)免疫吸附測定法總有機(jī)碳測定儀pH計滴定法電導(dǎo)重量分析法第二十九頁第三十頁，共36頁。方法學(xué)驗(yàn)證：檢驗(yàn)方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。驗(yàn)證項(xiàng)目包括專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性、范圍、耐用性、檢測限和定量限。第三十頁第三十一頁，共36頁。微生物樣品的檢測和分析：取樣：無菌棉簽、無菌平板培養(yǎng)基或沖洗水。檢測-定量檢測，建立警戒線和行動線；-定性檢測，染色、鑒別污染菌是否是控制菌。無菌制劑應(yīng)當(dāng)關(guān)注細(xì)菌內(nèi)毒素的檢測。第三十一頁第三十二頁，共36頁。二、清潔驗(yàn)證的關(guān)注點(diǎn)

1、殘留物如何確定？

2、殘留物限度規(guī)格制定？

3、分析方法如何驗(yàn)證？

4、日常監(jiān)控如何實(shí)施？第三十二頁第三十三頁，共36頁。清潔效果日常確認(rèn)自動清洗程序半自動化清潔手工清潔第三十三頁第三十四頁，共36頁。設(shè)備分組：按照設(shè)備使用的場所和物料進(jìn)行劃分，指導(dǎo)實(shí)施人員對整個項(xiàng)目進(jìn)行框架劃分，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行殘留限度再評估。一級分組：按照制造區(qū)域分抗生區(qū)制劑設(shè)備、包裝設(shè)備，一般區(qū)制劑設(shè)備、