維生素D與成年人骨骼健康應(yīng)用指南(2014年標(biāo)準(zhǔn)版)

維生素D與成年人骨骼健康應(yīng)用指南（2014年標(biāo)準(zhǔn)版）中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松委員會(huì)維生素Ｄ學(xué)科組專家委員會(huì)廖祥鵬１*張?jiān)隼矎埣t紅３朱漢民４周建烈５黃琪仁６汪之頊７王亮８劉忠厚９中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志2014年9月第20卷第9期前言維生素Ｄ對(duì)人體健康產(chǎn)生廣泛作用，維生素Ｄ缺乏癥（VitaminＤdeficiency）可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥進(jìn)展、跌倒和骨折；同時(shí)，在西方國(guó)家出現(xiàn)了不一致維生素Ｄ標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)踐方案。鑒于此，中國(guó)老年學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松委員會(huì)相關(guān)專業(yè)人員，制定了《維生素Ｄ與成年人骨骼健康應(yīng)用指南》。主要證據(jù)來(lái)源于2013年英國(guó)骨質(zhì)疏松學(xué)會(huì)指南、2011年美國(guó)健康研究院報(bào)告，以及國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)。該指南適用于成年人骨骼疾病，或有骨病風(fēng)險(xiǎn)患者的維生素Ｄ缺乏癥管理。維生素D在骨骼健康中的作用維生素Ｄ缺乏癥的主要表現(xiàn)在成人為軟骨病，在兒童為佝僂??；不嚴(yán)重的維生素Ｄ缺乏癥，稱為維生素Ｄ不足，可能會(huì)導(dǎo)致中老年繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、骨質(zhì)流失、肌肉無(wú)力、跌倒和脆性骨折。維生素D和甲狀旁腺激素目前評(píng)估維生素Ｄ狀態(tài)的最佳方法為檢測(cè)血清25OHD。由于血清25OHD與甲狀旁腺激素（PTH）之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，血清25OHD低于閾值時(shí)導(dǎo)致甲狀旁腺激素高于正常范圍，此閾值作為定義維生素Ｄ不足的生化標(biāo)準(zhǔn)。荷蘭學(xué)者Lips分類維生素Ｄ不足為輕度不足（25OHD25～50nmol/L）、中度不足（12.5～25nmol/L）和重度不足（<12.5nmol/L），此時(shí)，PTH分別增加大約為<15%、15%～30%和>30%。相比之下，北美研究提示，最佳血清25OHD濃度可能需高達(dá)80～100nmol/L。北美內(nèi)分泌學(xué)會(huì)、國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)、美國(guó)骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)、加拿大骨質(zhì)疏松委員會(huì)認(rèn)為，維生素Ｄ不足時(shí)，25OHD<75nmol/L。轉(zhuǎn)換系數(shù)2.5nmol/L血清25OHD=1ng/ml血清25OHD10μg（微克）維生素D=400IU維生素D維生素D和骨密度AHRQ渥太華組發(fā)現(xiàn)充足證據(jù)支持血清25OHD與BMD變化有關(guān)。血清25OHD低于一定水平時(shí)，髖部骨質(zhì)流失增加。AHRQ塔夫茨組根據(jù)他們的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）得出結(jié)論：有很好證據(jù)支持維生素Ｄ和鈣劑聯(lián)合補(bǔ)充可以適度增加BMD。AHRQ（TheAgencyforHealthResearchandQuality）：美國(guó)醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局血清25OHD與骨骼健康綜合結(jié)果相互關(guān)系（根據(jù)英國(guó)骨質(zhì)疏松學(xué)會(huì)示意圖改編）維生素D、跌倒和骨折關(guān)于補(bǔ)充維生素Ｄ對(duì)骨折效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，薈萃分析表明：鈣和維生素Ｄ的聯(lián)合補(bǔ)充，可適度降低髖關(guān)節(jié)和其它非脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)。AHRQ塔夫茨組結(jié)論認(rèn)為，維生素Ｄ和鈣劑聯(lián)合補(bǔ)充，可以降低群居機(jī)構(gòu)老年人的骨折風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)成年人群的維生素D狀況分析中國(guó)成年人群的維生素D狀況分析中國(guó)成年人群的維生素D狀況分析中國(guó)成人維生素D參考值的建議針對(duì)中國(guó)成人骨骼健康，推薦維生素Ｄ參考值采用美國(guó)健康研究院、英國(guó)骨質(zhì)疏松學(xué)會(huì)和澳大利亞骨質(zhì)疏松學(xué)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)，即25OHD≥50nmol/L，可以認(rèn)為維生素Ｄ足夠；同時(shí)，維生素Ｄ“適宜”狀態(tài)測(cè)定值可能需50～75nmol/L或更高。即使在緯度較低和日光照射較為充足的地區(qū)，許多人群仍然25OHD<50nmol/L。一些大樣本研究顯示人群中25OHD≥75nmol/L者不足5%。由于維生素Ｄ水平受多因素影響，并可能存在25OHD的檢測(cè)差異，在推薦比美國(guó)健康研究院報(bào)告提出的維生素Ｄ補(bǔ)充劑量和25OHD濃度更高時(shí)，也并不會(huì)產(chǎn)生毒性；同時(shí)，日光高曝露人群的舊石器時(shí)代模型提示，我們祖先正常的25OHD濃度變化在大約20～70ng/ml范圍；而且，維生素Ｄ還存在許多非骨骼效應(yīng)；因此，許多專家認(rèn)可血清25OHD＞30ng/ml（75nmol/L）才是合適的。小結(jié)１．血清25OHD＜30nmol/L，維生素Ｄ缺乏。２．血清25OHD30～49.9nmol/L，在一些人群中為維生素Ｄ不足。３．血清25OHD≥50nmol/L，在幾乎所有人群中為維生素Ｄ足夠。４．由于在臨床中對(duì)于普通個(gè)體的維生素Ｄ實(shí)際需求量并不清楚，為了保證個(gè)體的維生素Ｄ狀況足夠或潛在益處，醫(yī)生也可建議使個(gè)體的維生素Ｄ達(dá)“適宜”狀態(tài)，血清25OHD可能需50～75nmol/L或更高。應(yīng)該如何評(píng)估維生素D狀態(tài)維生素Ｄ的代謝產(chǎn)物已證實(shí)超過(guò)40種。實(shí)際上，絕大多數(shù)的代謝產(chǎn)物在循環(huán)中的半衰期很短，因而很少引起注意。雖然前維生素Ｄ的半衰期接近24h，但相對(duì)短于25OHD的半衰期（21～30ｄ）；因此，測(cè)量25OHD是反映體內(nèi)由日光和膳食來(lái)源的維生素Ｄ儲(chǔ)備的較好指標(biāo)。人體內(nèi)最有生理活性的維生素Ｄ循環(huán)代謝物是1，25(OH)2D，其半衰期為4～15ｈ。同時(shí)，25OHD需減少約10nmol/L時(shí)，1，25(OH)2D才會(huì)有顯著降低。25OHD缺乏引起血鈣穩(wěn)態(tài)改變時(shí)，PTH檢測(cè)可反映25OHD缺乏；但PTH變化受25OHD影響外，還有很多其他因素；同時(shí)，多因素可以導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。維生素Ｄ代謝25OH維生素D代謝（根據(jù)英國(guó)骨質(zhì)疏松學(xué)會(huì)改編）維生素Ｄ生化狀態(tài)評(píng)估25OHD測(cè)量時(shí)需要考慮下列因素：血漿中的維生素Ｄ結(jié)合蛋白（VDBP），以及與維生素Ｄ結(jié)合的白蛋白濃度。血液循環(huán)中的25OHD（骨化二醇）包含來(lái)源于植物膳食或真菌衍生的25OHD2，以及來(lái)源于日光和動(dòng)物食品的25OHD3。對(duì)于多數(shù)人群，大部分（80%～90%）循環(huán)中25OHD由日光紫外線照射皮膚中的脫氫膽固醇，經(jīng)25－羥化酶作用在肝臟中產(chǎn)生，其余（10%～20%）25OHD來(lái)自飲食。維生素Ｄ生化狀態(tài)評(píng)估評(píng)估25OHD的主要方法是免疫分析法，同時(shí)還有高效液相色譜（HPLC）熒光法、串聯(lián)質(zhì)譜法（TandemMS）。免疫法測(cè)量常兼自動(dòng)化特點(diǎn)，并聯(lián)合大型分析儀器操作，顯示出良好功能并能夠定期處理大量樣品。它能檢測(cè)得出總25OHD值，不能定量分辨維生素D2和維生素D3。然而，免疫法不一定需要單獨(dú)檢測(cè)出血中全部的維生素D2，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)樣品中，維生素D2檢測(cè)值通常很低或測(cè)不出，除非患者接受維生素D2的治療或添加劑。串聯(lián)質(zhì)譜法能同時(shí)檢測(cè)25OHD2和25OHD3，它比免疫法更敏感，但測(cè)量工作量更大，并需更多專業(yè)知識(shí)。即使串聯(lián)質(zhì)譜法采用半自動(dòng)化樣品處理，它每天檢測(cè)的樣本量仍顯著少于自動(dòng)免疫法。小結(jié)盡管檢測(cè)維生素Ｄ需考慮一些技術(shù)因素，但從臨床角度，可簡(jiǎn)化考慮下列方面： ①檢測(cè)血清25OHD是評(píng)價(jià)維生素Ｄ狀態(tài)的最好方法。 ②專業(yè)人員應(yīng)該知道所使用維生素Ｄ檢查方法的變異范圍，能否檢測(cè)出25OHD3、25OHD2或25OHD異構(gòu)體等。 ③若需要檢測(cè)出各種形式的25OHD（D2或D3等），這就意味著應(yīng)該使用高效液相色譜法，甚至串聯(lián)質(zhì)譜法。免疫測(cè)量法無(wú)法分別報(bào)告不同形式的25OHD的數(shù)值。 ④有些實(shí)驗(yàn)室當(dāng)發(fā)現(xiàn)病人的校正血鈣、PTH和堿性磷酸酶異常時(shí)，不進(jìn)行25OHD測(cè)量；然而，這些變化在維生素Ｄ缺乏癥的后期才表現(xiàn)出來(lái)，同時(shí)，它們作為生化指標(biāo)，在維生素Ｄ缺乏癥的后期也不夠敏感。因此，當(dāng)有臨床證據(jù)懷疑維生素Ｄ缺乏癥時(shí)，就應(yīng)該進(jìn)行25OHD檢測(cè)，而不必先進(jìn)行其它替代檢測(cè)。誰(shuí)應(yīng)該檢測(cè)維生素D缺乏有助于臨床思維和決策的人群分類示意圖（根據(jù)英國(guó)骨質(zhì)疏松學(xué)會(huì)改編）維生素D治療可能改善病情或特殊治療之前，需矯正維生素D缺乏的骨病患者此組病人主要包括軟骨病和骨質(zhì)疏松癥患者。軟骨病患者常感覺到不同癥狀，包括骨骼關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、痛覺過(guò)敏、肌肉無(wú)力和步態(tài)蹣跚。有很好證據(jù)支持矯正維生素Ｄ對(duì)軟骨病十分必要。有些骨病在藥物治療之前，宜先矯正維生素Ｄ缺乏。應(yīng)用高效抗吸收藥物（唑來(lái)膦酸Zoledronate或狄諾塞麥Denosumab）開始治療骨質(zhì)疏松癥之前，也需矯正維生素Ｄ缺乏癥，以避免發(fā)生低鈣血癥?；颊呔哂屑∪夤趋腊Y狀，可能歸因于維生素D缺乏維生素Ｄ缺乏癥的癥狀常模糊不典型，同時(shí)，難以確定血清低25OHD水平、或其它生化標(biāo)記物是否與癥狀具有因果關(guān)系。然而，如果懷疑患者癥狀由軟骨病導(dǎo)致，或有慢性全身疼痛，此時(shí)，該患者的臨床和實(shí)驗(yàn)評(píng)估中應(yīng)該包括檢測(cè)血清25OHD。具有維生素D缺乏癥高風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)癥狀個(gè)體無(wú)癥狀個(gè)體中有許多因素導(dǎo)致25OHD水平較低，更可能有維生素Ｄ缺乏，相關(guān)人群包括： ①所有孕婦和哺乳期婦女（尤其是青少年和年輕婦女）； ②65歲及以上老年人； ③日光暴露不足或缺乏的人群，例如一些人群由于文化因素遮蓋皮膚、足不出戶、或長(zhǎng)時(shí)間居于室內(nèi)； ④膚色較深人群。中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松委員會(huì)建議這些人群需較高的維生素Ｄ攝入量。誰(shuí)將得到治療１．血清25OHD＜30nmol/L，建議治療。２．血清25OHD30～49.9nmol/L，具有下列高危因素者建議治療：①脆性骨折、有骨質(zhì)疏松病史或骨折高風(fēng)險(xiǎn)；②應(yīng)用抗骨吸收藥物治療骨??；③具有癥狀疑為維生素Ｄ缺乏癥所導(dǎo)致；④具有發(fā)生維生素Ｄ缺乏癥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，如日光曝露不足、宗教或文化著裝、黑皮膚，等等；⑤甲狀旁腺素升高；⑥應(yīng)用抗癲癇藥物或口服糖皮質(zhì)激素；⑦吸收不良相關(guān)的情況。３．血清25OHD≥50nmol/L，說(shuō)明維生素Ｄ在安全范圍；并提出建議，通過(guò)日光曝露和飲食維持充足維生素Ｄ水平。如何治療維生素D缺乏癥基本原則和目的維生素Ｄ缺乏癥治療，應(yīng)該根據(jù)患者特征、病情狀況，同時(shí)結(jié)合維生素Ｄ制劑和劑型、維生素Ｄ檢測(cè)、以及季節(jié)等因素，綜合考慮治療方案。在初級(jí)保健中，維生素Ｄ治療實(shí)踐應(yīng)該是任何臨床管理指南的核心。維生素Ｄ缺乏癥骨病患者治療的主要目的：①使用足夠的劑量，以確保矯正維生素Ｄ缺乏（達(dá)到理想情況25OHD≥50nmol/L）；②及時(shí)改善維生素Ｄ缺乏癥的臨床后果；③避免維生素Ｄ中毒。如何治療維生素D缺乏癥下述給藥方法已證明無(wú)效，或無(wú)效和中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此不推薦：使用活性維生素Ｄ