免疫抑制劑的用藥護(hù)理

免疫克制劑的用藥護(hù)理免疫克制劑定義是一類通過(guò)克制細(xì)胞及體液免疫反映，而使組織損傷得以減輕的化學(xué)或生物物質(zhì)。其含有免疫克制作用，可克制機(jī)體異常的免疫反映，現(xiàn)在廣泛應(yīng)用于器官移植抗排斥反映和本身免疫性疾病的治療免疫克制劑的分類慣用的免疫克制劑重要有五類：（1）糖皮質(zhì)激素類，如可的松和強(qiáng)的松；（2）微生物代謝產(chǎn)物，如環(huán)孢菌素和藤霉素等；（3）抗代謝物，如硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤等；（4）多克隆和單克隆抗淋巴細(xì)胞抗體，如抗淋巴細(xì)胞球蛋白和OKT3等；（5）烷化劑類，如環(huán)磷酰胺等。根據(jù)合成辦法，免疫克制劑大致可分為：1微生物酵解產(chǎn)物：環(huán)孢菌素CsA類、他克莫司Tacrolimus（FK506）、雷帕霉素Rapamycin（RPM）及其衍生物SDZRAD、Mizoribine（MZ）等；2完全有機(jī)合成物：大部分來(lái)源于抗腫瘤物，重要有烷化劑和抗代謝藥二大類。涉及激素類（腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素）、硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）、氨甲蝶呤Leflunomide、breqinar（BQR）等；3半合成化合物：RS61443（mycophenolatemofetil，MMF）、SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脫氧精瓜素）等；4生物制劑：antithymocyteglobulin（ATG）、antilymphocyteglobulin（ALG）等。根據(jù)其發(fā)展?fàn)顩r，免疫克制劑大致可分為：第一代以腎上腺皮質(zhì)激素（涉及腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素等，藥品有強(qiáng)的松和甲基強(qiáng)的松龍Methyprednisolone、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴細(xì)胞球蛋白即抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白ALG）為代表，重要作用為溶解免疫活性細(xì)胞，阻斷細(xì)胞的分化，其特點(diǎn)為非特異性，為廣泛的免疫克制劑，ALG對(duì)骨髓沒(méi)有克制作用。重要副作用是可引發(fā)代謝紊亂、高血糖、高血脂、高血壓?，F(xiàn)在總的傾向是盡量減少其用量或停用，但移植界對(duì)此尚有爭(zhēng)論；第二代以環(huán)孢素（環(huán)孢菌素、環(huán)孢菌素A、山地明、賽斯平、環(huán)孢多肽A、環(huán)孢靈（Cy-A、Cs-A）、新出地明（Neoral）和他克莫司為代表，為細(xì)胞因子合成克制劑，重要作用是阻斷免疫活性細(xì)胞的白細(xì)胞介素2（IL-2）的效應(yīng)環(huán)節(jié)，干擾細(xì)胞活化，其以淋巴細(xì)胞為主而含有相對(duì)特異性。CsA和FK506已被FDA同意用于臨床，其它藥品尚處在臨床實(shí)驗(yàn)階段，它們重要的副作用是含有腎毒性；第三代以雷帕霉素、霉酚酸脂（MycophenolateMofetil，MMF）為代表，對(duì)PI3K有關(guān)有關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行克制，從而克制免疫細(xì)胞增殖和擴(kuò)增，與第二代制劑有協(xié)同作用；第四代以抗IL-2受體單克隆抗體、FTYZO等為代表，重要作用是針對(duì)變化Cytokine蚓，如克制TH1、增強(qiáng)TH2。根據(jù)其臨床應(yīng)用狀況，免疫克制劑分類為：（1）防止性用藥：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone；（2）治療/逆轉(zhuǎn)急性排斥反映（救治用藥）：MP（甲基強(qiáng)的松龍）、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。（3）誘導(dǎo)性用藥（因急性腎小管壞死而出現(xiàn)延遲腎功效、高危病人、二次移植、環(huán)孢素腎毒性病人）：ATG或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等。免疫克制劑的作用特點(diǎn)1）免疫克制作用的選擇性：免疫系統(tǒng)是復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，應(yīng)盡量選擇僅作用于免疫反映某個(gè)環(huán)節(jié)的藥品，以提高療效，減少毒副反映。如治療本身免疫性疾病時(shí)，可選擇克制抗體產(chǎn)生而對(duì)細(xì)胞免疫影響較小的CTX，或選擇針對(duì)某些免疫細(xì)胞（T、B、巨噬細(xì)胞）或某些免疫細(xì)胞亞型（TH或Ts）的藥品如MTX、CsA、AzP等。2）治療指數(shù)：許多免疫克制劑治療指數(shù)較低，僅當(dāng)靠近毒性劑量時(shí)才干發(fā)揮免疫克制效應(yīng)，因此臨床使用應(yīng)認(rèn)真考慮給藥方案，盡量選擇療效確實(shí)的制劑，規(guī)定適宜的療程、劑量及給藥辦法。由于不同疾病、不同病人，甚至不同病期對(duì)免疫藥品反映不同。3）抗炎效應(yīng)：免疫克制劑常有抗炎作用，如CS、MIX、Chior、Colchicine等。但抗炎作用不一定與其免疫克制活性一致。在風(fēng)濕病治療中，較小劑量即可發(fā)生抗炎效應(yīng)，如小劑量潑尼松（5一10mg）即可減輕RA關(guān)節(jié)腫痛癥狀。4）免疫調(diào)節(jié)作用：免疫系統(tǒng)在調(diào)節(jié)機(jī)體本身穩(wěn)定的過(guò)程中，現(xiàn)有興奮免疫反映的一面，同時(shí)也存在克制過(guò)分免疫反映的一面。①用選擇性克制劑作用于克制性細(xì)胞時(shí)，有可能引致的不是免疫克制而是免疫增強(qiáng)效應(yīng)，如6一MP、CTX等如在抗原致敏前（如組織移植前）數(shù)天給藥，不僅無(wú)免疫克制作用，反可增強(qiáng)免疫應(yīng)答；②用藥劑量大小不同可引致雙向免疫反映。5）聯(lián)合用藥：前已述及，不同免疫克制劑影響不同的免疫環(huán)節(jié)，聯(lián)合使用不同的免疫克制劑對(duì)調(diào)控免疫異?？赡馨l(fā)揮藥品互補(bǔ)作用。如小劑量潑尼松＋MTX＋瑞得治療RA；糖皮質(zhì)激素＋CTX治療sLE；糖皮質(zhì)激素＋MTx治療多發(fā)性肌炎等均較單用某一藥品效果好，但這種聯(lián)合不是隨意的。6）誘導(dǎo)惡性腫瘤：長(zhǎng)久使用免疫克制劑誘導(dǎo)某些惡性腫瘤發(fā)病率增高已被必定，如皮膚癌、唇癌、淋巴肉瘤、宮頸癌等，但其確切的發(fā)病率及誘導(dǎo)腫瘤的機(jī)制仍不明。慣用于風(fēng)濕病的免疫克制劑醋酸潑尼松重要用于過(guò)敏性與本身免疫性炎癥性疾病。合用于結(jié)締組織病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，嚴(yán)重的支氣管哮喘，皮肌炎，血管炎等過(guò)敏性疾病，急性白血病，惡性淋巴瘤以及合用于其它腎上腺皮質(zhì)激素類藥品的病癥等。藥理機(jī)理1抗炎作用：本產(chǎn)品可減輕和避免組織對(duì)炎癥的反映，從而減輕炎癥的體現(xiàn)。激素克制炎癥細(xì)胞，涉及巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞在炎癥部位的集聚，并克制吞噬作用、溶酶體酶的釋放以及炎癥化學(xué)中介物的合成和釋放。2免疫克制作用：涉及避免或克制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反映，延遲性的過(guò)敏反映，減少T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞的數(shù)目，減少免疫球蛋白與細(xì)胞表面受體的結(jié)合能力，并克制白介素的合成與釋放，從而減少T淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并減輕原發(fā)免疫反映的擴(kuò)展?？蓽p少免疫復(fù)合物通過(guò)基底膜，并能減少補(bǔ)體成分及免疫球蛋白的濃度。不良反映本品較大劑量易引發(fā)糖尿病、消化道潰瘍和類庫(kù)欣綜合征癥狀，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸克制作用較強(qiáng)。并發(fā)感染為重要的不良反映。[3]互相作用1.非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥可加強(qiáng)其致潰瘍作用。2.可增強(qiáng)對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性。3.與兩性霉素B或碳酸酐酶克制劑合用，可加重低鉀血癥，長(zhǎng)久與碳酸酐酶克制劑合用，易發(fā)生低血鈣和骨質(zhì)疏松。4.與蛋白質(zhì)同化激素合用，可增加水腫的發(fā)生率，使痤瘡加重。5.與抗膽堿能藥（如阿托品）長(zhǎng)久合用，可致眼壓增高。6.三環(huán)類抗抑郁藥可使其引發(fā)的精神癥狀加重。7.與降糖藥如胰島素合用時(shí)，因可使糖尿病患者血糖升高，應(yīng)適宜調(diào)節(jié)降糖藥劑量。8.甲狀腺激素可使其代謝去除率增加，故甲狀腺激素或抗甲狀腺藥與其合用,應(yīng)適宜調(diào)節(jié)后者的劑量。9.與避孕藥或雌激素制劑合用，可加強(qiáng)其的治療作用和不良反映。10.與強(qiáng)心苷合用，可增加洋地黃毒性及心律紊亂的發(fā)生。11.與排鉀利尿藥合用，可致嚴(yán)重低血鉀，并由于水鈉潴留而削弱利尿藥的排鈉利尿效應(yīng)。12.與麻黃堿合用，可增強(qiáng)其代謝去除。13.與免疫克制劑合用，可增加感染的危險(xiǎn)性，并可能誘發(fā)淋巴瘤或其它淋巴細(xì)胞增生性疾病。14.可增加異煙肼在肝臟代謝和排泄，減少異煙肼的血藥濃度和療效。15.可增進(jìn)美西律在體內(nèi)代謝，減少血藥濃度。16.與水楊酸鹽合用，可減少血漿水楊酸鹽的濃度。17.與生長(zhǎng)激素合用，可克制后者的促生長(zhǎng)作用。甲氨蝶呤MTX最早用于抗腫瘤，現(xiàn)已廣泛用于本身免疫病的治療。作用機(jī)制：輕度減少IgM類風(fēng)濕因子；克制中性粒細(xì)胞趨化；試管內(nèi)克制T及B細(xì)胞的克隆增加克制內(nèi)皮細(xì)胞增殖；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者M(jìn)TX治療后；滑膜活檢示對(duì)膠原酶信息RNA基因體現(xiàn)減低；減少滑液中的白細(xì)胞數(shù)、多形核粒細(xì)胞比例及白介素-lb濃度，反映白細(xì)胞移行至炎癥滑膜減少；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者周邊血中單個(gè)核細(xì)胞經(jīng)小量MTX解決后，與未解決前相比IL-l受體拮抗物及可溶性TNF受體增加，IL-lra/IL-lb比值增加，IL-8產(chǎn)生受克制；最新的研究報(bào)告MTX能增加細(xì)胞中釋放的腺苷，而腺苷有多個(gè)作用，如克制中性粒細(xì)胞粘附于結(jié)締組織細(xì)胞，并減少其產(chǎn)生氧自由基；減少淋巴細(xì)胞增殖能力、增加克制細(xì)胞功效；減少巨噬/單核細(xì)胞分泌TNF及產(chǎn)生過(guò)氧化物；保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免遭活化中性粒細(xì)胞的破壞；減少炎癥區(qū)中性粒細(xì)胞聚集；選擇性減低膠原基因體現(xiàn)。由此可知MTX不只有免疫克制作用，也有抗炎作用。臨床應(yīng)用：甲氨蝶呤可作為多個(gè)風(fēng)濕性疾病的治療藥品。普通在腎上腺皮質(zhì)激素或其它抗風(fēng)濕藥效果不佳后加用,也可與激素聯(lián)合使用而減少腎上腺皮質(zhì)激素的用量和副作用。重要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、賴特綜合征等的治療。每七天使用7.5-15毫克。注意事項(xiàng):1.用甲氨蝶呤前應(yīng)做以下準(zhǔn)備：評(píng)定甲氨蝶呤不良反映的危險(xiǎn)因素（如飲酒等）；患者教育；檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功效、白蛋白、艾滋病抗體、乙肝標(biāo)志物、丙肝抗體、血糖、血脂及妊娠實(shí)驗(yàn)；胸片（用藥前和用藥后數(shù)年內(nèi)）等。2.甲氨蝶呤初次口服劑量常為5mg-7.5mg，每七天1次，如療效好且可耐受，可每2-4周增加2.5mg，最大劑量15-20mg，每七天1次。如療效較差或不能耐受，可考慮靜脈用藥。3.聯(lián)合最少每七天5mg葉酸口服，在用甲氨蝶呤后第3天服用，既能減少甲氨蝶呤副作用，又能保持甲氨蝶呤療效。4.開(kāi)始用甲氨蝶呤時(shí)或其劑量增加時(shí)，需每1個(gè)月到1個(gè)半月檢測(cè)1次肝腎功效和血象。用藥劑量穩(wěn)定及各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定后，可延長(zhǎng)檢測(cè)間隔到每1-3個(gè)月1次。每次就診時(shí)需理解有無(wú)甲氨蝶呤的不良反映，并評(píng)定有無(wú)不良反映的危險(xiǎn)因素。5.當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶水平增高到正常上限的3倍以上，需立刻停藥，待轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常后，重新開(kāi)始使用小劑量甲氨蝶呤治療。但如果轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)高于正常上限的3倍以上，需調(diào)節(jié)甲氨蝶呤用量。如果停用甲氨蝶呤后，轉(zhuǎn)氨酶水平仍持續(xù)高于正常上限的3倍以上，需尋找其它因素。6.如使用甲氨蝶呤未出現(xiàn)任何不良反映，則可長(zhǎng)久使用。7.無(wú)病情改善藥品應(yīng)用史的患者，單用甲氨蝶呤含有更加好的療效/風(fēng)險(xiǎn)比。當(dāng)甲氨蝶呤單一治療難以控制病情時(shí)，可與其它病情改善藥品聯(lián)合治療。8.甲氨蝶呤有助于減少激素劑量，還可用于風(fēng)濕性多肌痛和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的治療。另外，它還可用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和皮肌炎（含幼年）的治療。9.對(duì)于需手術(shù)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，手術(shù)前可不停用甲氨蝶呤。10.妊娠前3個(gè)月，男女雙方均需停用甲氨蝶呤，妊娠期和哺乳期禁用甲氨蝶呤。柳氮磺胺吡啶是5-氨基水楊酸與磺胺吡啶的偶氮化合物，在三個(gè)方面發(fā)揮抗風(fēng)濕作用。1抗炎作用：通過(guò)克制血栓素合成酶及脂氧酶通路，克制中性粒細(xì)胞的趨化性和溶蛋白酶。柳氮磺吡啶活性以及IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒作用，產(chǎn)生抗炎效果。2免疫調(diào)節(jié)：有人觀察到柳氮磺胺吡啶可克制類風(fēng)濕因子的合成及絲裂原誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖和克制自然殺傷（NK)細(xì)胞的活性3抗葉酸代謝：可克制葉酸鹽在空腸內(nèi)的水解及轉(zhuǎn)運(yùn)，還可競(jìng)爭(zhēng)性地克制葉酸代謝中的二氫葉酸還原酶、亞甲四氫葉酸還原酶及絲氨酸轉(zhuǎn)羥甲基酶的活性。使DNA合成障礙影響細(xì)胞的正常增殖周期，從而發(fā)揮免疫克制和抗炎作用。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效與青霉胺和金制劑靠近。也可用于治療瑞特綜合征、反映性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。作用機(jī)制：SASP的抗風(fēng)濕作用機(jī)制尚不很清晰,可能是通過(guò)磺胺吡啶克制腸道中的某些抗原性物質(zhì)來(lái)達(dá)成，如它對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效。在服用本藥12周后患者循環(huán)中的活化淋巴細(xì)胞下降,IgM及IgGRF滴度水平亦下降。在體外實(shí)驗(yàn)觀察到淋巴細(xì)胞對(duì)多個(gè)刺激原的反映在本藥的作用下明顯下降,因此認(rèn)為本藥有變化免疫過(guò)程的性能。其抗炎作用也可能是通過(guò)其水楊酸成分,去除氧自由基,克制前列腺素、白三烯的合成。尚有可能與MTX同樣增進(jìn)細(xì)胞中抗炎分子腺苷的積累。臨床應(yīng)用：SASP作為抗風(fēng)濕藥是現(xiàn)在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎及其它血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的最慣用藥品，可用于幼年型慢性關(guān)節(jié)炎。有報(bào)道認(rèn)為它能延緩骨質(zhì)破壞，比氯喹療效更加好。不良反映：本藥的不良反映最初皆由治療潰瘍性結(jié)腸炎觀察獲得。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎雖用藥劑量相對(duì)小些，但狀況相似，副作用普通可分為兩大類。一類是能夠預(yù)期的，與劑量有關(guān)的如惡心、頭痛、嘔吐、乏力、溶血性貧血、正鐵血紅蛋白尿的等。另一類為變態(tài)反映性、不可預(yù)期的，如皮疹、再生障礙性貧血,本身免疫性溶血等。這些不可預(yù)期的副作用多發(fā)生于用藥后早期。用藥后最初幾周的親密監(jiān)護(hù)、追隨檢查很為重要。1、建議餐后服用。柳氮磺胺吡啶口服還會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹部不適或食欲不振，故建議強(qiáng)直性脊柱炎患者餐后服用，可減輕癥狀，或是同服碳酸氫鈉也可減輕癥狀。胃內(nèi)食物從攝入到排空為4個(gè)小時(shí)，因此建議這段時(shí)間內(nèi)服用藥品。2、需增加喝水量。源于柳氮磺胺吡啶對(duì)泌尿系統(tǒng)有損害、尿液中的磺胺藥一旦結(jié)晶析出，可產(chǎn)生結(jié)晶尿、血尿、尿痛和尿閉等癥狀，患者服用該藥完畢后，應(yīng)增加喝水量，可減少此現(xiàn)象的發(fā)生。3、不可與甲氨蝶呤同時(shí)間服用。這是源于磺胺類藥競(jìng)爭(zhēng)甲氨蝶呤與血漿蛋白結(jié)合，使得游離血藥濃度升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)低血糖、出血傾向或甲氨蝶呤中毒，因此兩者服藥時(shí)間不可一起同服。根據(jù)柳氮磺胺吡啶吸取性的個(gè)體差別較大，普通約10%～20%。被吸取的藥品95%以上與血漿蛋白結(jié)合。兩藥是協(xié)同作用，建議間隔半小時(shí)。4、準(zhǔn)時(shí)吃藥。西醫(yī)治療疾病服用藥品的時(shí)候，普通需要維持體內(nèi)該藥血藥濃度在一種平穩(wěn)穩(wěn)定的階段，否則影響治療效果，而柳氮磺胺吡啶在服藥后3～5小時(shí)血藥濃度達(dá)成峰值，此藥半衰期為6～17小時(shí)。為了讓血藥濃度在一種恒定的范疇，需準(zhǔn)時(shí)吃藥。5、對(duì)生育系統(tǒng)的影響。柳氮磺胺吡啶會(huì)長(zhǎng)久服用影響精子活力，會(huì)造成可逆性不育，停藥后可恢復(fù)。6、定時(shí)檢查尿液。還是源于對(duì)泌尿系統(tǒng)的損害，該藥服藥超出一周的患者，建議定時(shí)去醫(yī)院檢查尿液。7、服用超出一周可能有過(guò)敏反映。服用柳氮磺胺吡啶會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏反映，藥熱和皮疹多發(fā)生于用藥后的5~10天或是7~9天，可能會(huì)有多形性紅斑或是剝脫性皮炎，后者嚴(yán)重者可致死。建議服用一周的患者需到醫(yī)院隨訪。8、定時(shí)檢查血常規(guī)。強(qiáng)直性脊柱炎患者需長(zhǎng)久使用柳氮磺胺吡啶來(lái)控制病情，而長(zhǎng)久用藥會(huì)出現(xiàn)血液系統(tǒng)反映，長(zhǎng)久用藥會(huì)克制骨髓造血細(xì)胞，造成白細(xì)胞減少癥，血小板減少癥甚至再生障礙性貧血，即使發(fā)生率極低，但可致死。9、服用該藥的一部分強(qiáng)直性脊柱炎患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，例如說(shuō)頭痛、頭暈、或失眠現(xiàn)象。都是用藥的不良反映。10、個(gè)人療效問(wèn)題。普通來(lái)說(shuō)柳氮磺胺吡啶受人體乙酰化速度影響，乙酰化作用快的個(gè)體療效差，但在治療強(qiáng)直性脊柱炎的時(shí)候很難明確有這樣的差別。11、此藥可致肝損害甚至急性肝壞死，肝功效受損者避免使用。12、孕婦和哺乳婦女慎用或禁用，以免藥品競(jìng)爭(zhēng)血漿白蛋白而置換出膽紅素，使新生兒或早產(chǎn)兒血中游離膽紅素增加造成黃痘，或者游離膽紅素進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成核黃痘。13、對(duì)磺胺類、水楊酸類過(guò)敏者禁用，源于此藥在腸道中腸微生物的作用下分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸（50%由大便中排出，33%被吸取經(jīng)乙?；笥赡蛑信懦觯?，從而發(fā)揮藥效，磺胺吡啶發(fā)揮微弱的抗菌效用，5-氨基水楊酸發(fā)揮抗炎和免疫克制作用，因此對(duì)于磺胺類和水楊酸類過(guò)敏的患者此藥需禁用。愛(ài)若華來(lái)氟米特（Leflunomide）合用于成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，有改善病情作用。愛(ài)若華是我國(guó)首個(gè)正式同意的治療狼瘡性腎炎的藥品。來(lái)氟米特（Leflunomide）是美國(guó)FDA于1998年同意用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的一種新型免疫克制劑，1999年開(kāi)始在國(guó)內(nèi)應(yīng)用。作用機(jī)制:來(lái)氟米特通過(guò)克制二氫乳清酸脫氫酶及酪氨酸激酶以減少嘧啶的形成，致使DNA合成障礙，進(jìn)而克制淋巴細(xì)胞活化及由此而致的免疫反映。該藥重要克制淋巴細(xì)胞的增殖，而對(duì)白細(xì)胞及血小板的影響較小。來(lái)氟米特重要作用于細(xì)胞分裂的早G1期，而甲氨喋呤則在晚G1期起效。因此，兩者有協(xié)同治療作用，并已在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中得到證明。國(guó)內(nèi)外已對(duì)上千例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行了多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究，成果證明，該藥在用藥1年內(nèi)減緩骨侵蝕及關(guān)節(jié)的保護(hù)作用優(yōu)于柳氮磺胺吡啶及甲氨喋呤。但長(zhǎng)久的治療效果尚待進(jìn)一步的觀察。來(lái)氟米特可通過(guò)克制破骨細(xì)胞的作用而減少類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨吸取。臨床研究發(fā)現(xiàn)，普通在應(yīng)用來(lái)氟米特后6-12個(gè)月可使患者的骨吸取率恢復(fù)至正常。副作用重要有乏力、上腹不適、惡心、頭暈、皮膚瘙癢、皮疹、脫發(fā)及可逆性肝酶升高。與環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素A等免疫克制劑相比，來(lái)氟米特的副作用較少。且嚴(yán)重不良反映少，普通不出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化。患者對(duì)來(lái)氟米特的耐受性低于柳氮磺胺吡啶，與甲氨喋呤相似。近來(lái)，有人將來(lái)氟米特用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人的治療，成果發(fā)現(xiàn)，多數(shù)（8/11）患者的臨床癥狀得到改善。但是，本研究病例較少，來(lái)氟米特對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療作用尚需進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià)。注意事項(xiàng)(1)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)來(lái)氟米特可引發(fā)一過(guò)性ALT升高和白細(xì)胞下降，服藥初始階段應(yīng)定時(shí)檢查ALT和白細(xì)胞。檢查間隔視病人狀況而定。(2)嚴(yán)重肝臟損害和明確的乙肝或丙肝血清學(xué)指標(biāo)陽(yáng)性的患者慎用。用藥前及用藥后每月檢查ALT，檢測(cè)時(shí)間間隔視病人具體狀況而定。如果用藥期間出現(xiàn)ALT升高，調(diào)節(jié)劑量或中斷治療的原則：①如果ALT升高在正常值的2倍(<80U／L)以內(nèi)，繼續(xù)觀察。②如果ALT升高在正常值的2—3倍之間(80—120U／L)，減半量服用，繼續(xù)觀察，若ALT繼續(xù)升高或仍然維持80—120U／L之間，應(yīng)中斷治療。③如果ALT升高超出正常值的3倍(>120U／L)，應(yīng)停藥觀察。停藥后若ALT恢復(fù)正常可繼續(xù)用藥，同時(shí)加強(qiáng)護(hù)肝治療及隨訪，多數(shù)病人ALT不會(huì)再次升高。(3)免疫缺點(diǎn)、未控制的感染、活動(dòng)性胃腸道疾病、腎功效不全、骨髓發(fā)育不良(bonemarrowdysplasia)的患者慎用。(4)如果服藥期間出現(xiàn)白細(xì)胞下降，調(diào)節(jié)劑量或中斷治療的原則以下：①若白細(xì)胞不低于3．0×109／L，繼續(xù)服藥觀察。②若白細(xì)胞在2．0×109／L—3．0×109／L之間，減半量服藥觀察。繼續(xù)用藥期間，多數(shù)病人能夠恢復(fù)正常。若復(fù)查白細(xì)胞仍低于3．0×109／L，中斷服藥。③若白細(xì)胞低于2．0×109／L，中斷服藥。建議粒細(xì)胞計(jì)數(shù)不低于1．5×109／L。(5)準(zhǔn)備生育的男性應(yīng)考慮中斷服藥，同時(shí)服用考來(lái)烯胺(消膽胺)。(6)在本品治療期間接種免疫活疫苗的效果和安全性沒(méi)有臨床資料，因此服藥期間不應(yīng)使用免疫活疫苗。環(huán)磷酰胺為氮芥與磷酰胺基結(jié)合而成的化合物，是臨床慣用的烷化劑類免疫克制劑。可用于治療多個(gè)本身免疫性疾病，即能克制細(xì)胞增殖，非特異性殺傷抗原敏感性小淋巴細(xì)胞，限制其轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞。藥品互相作用環(huán)磷酰胺可使血清中假膽堿酯酶減少，使血清尿酸水平增高，因此，與抗痛風(fēng)藥如別嘌呤醇、秋水仙堿、丙磺舒等同用時(shí)，應(yīng)調(diào)節(jié)抗痛風(fēng)藥品的劑量。另外也加強(qiáng)了琥珀膽堿的神經(jīng)肌肉阻滯作用，可使呼吸暫停延長(zhǎng)。環(huán)磷酰胺可克制膽堿酯酶活性，因而延長(zhǎng)可卡因的作用并增加毒性。大劑量巴比妥類、皮質(zhì)激素類藥品可影響環(huán)磷酰胺的代謝，同時(shí)應(yīng)用可增加環(huán)磷酰胺的急性毒性。副作用1骨髓克制，重要為白細(xì)胞減少。2泌尿道癥狀重要來(lái)自化學(xué)性膀胱炎，如尿頻、尿急、膀胱尿感強(qiáng)烈、血尿，甚至排尿困難。應(yīng)多飲水，增加尿量以減輕癥狀。3消化系統(tǒng)癥狀有惡心、嘔吐及厭食，靜注或口服均可發(fā)生，靜注大量后3～4小時(shí)即可出現(xiàn)。4常見(jiàn)的皮膚癥狀有脫發(fā)，但停藥后可再生細(xì)小新發(fā)。5長(zhǎng)久應(yīng)用，男性可致睪丸萎縮及精子缺少；婦女可致閉經(jīng)、卵巢纖維化或致畸胎。孕婦慎用。6偶可影響肝功效，出現(xiàn)黃疸及凝血酶原減少。肝功效不良者慎用。不良反映(1)骨髓克制為最常見(jiàn)的毒性，白細(xì)胞往往在給藥后10一14天最低，多在第21天恢復(fù)正常，血小板減少比其它烷化劑少見(jiàn)；常見(jiàn)的副反映尚有惡心、嘔吐。嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)。(2)環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物可產(chǎn)生嚴(yán)重的出血性膀胱炎、大量補(bǔ)充液體可避免。本品也可致膀胱纖維化。(3)當(dāng)大劑量環(huán)磷酰胺(按體重50mg/kg)與大量液體同時(shí)予以時(shí)，可產(chǎn)生水中毒，可同時(shí)予以呋塞米以避免。(4)常規(guī)劑量的環(huán)磷酰胺不產(chǎn)生心臟毒性，但當(dāng)高劑量時(shí)可產(chǎn)生心肌壞死，偶有發(fā)生肺纖維化。(5)環(huán)磷酰胺可引發(fā)生殖系統(tǒng)毒性，如停經(jīng)或精子缺少，妊娠早期時(shí)予以可致畸胎。(6)長(zhǎng)久予以環(huán)磷酰胺可產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤。(7)環(huán)磷酰胺可產(chǎn)生中檔至嚴(yán)重的免疫克制。(8)用于白血病或淋巴瘤治療時(shí)，易發(fā)生高尿酸血癥及尿酸性腎病。(9)少見(jiàn)的副作用有發(fā)熱、過(guò)敏、皮膚及指甲色素從容、粘膜潰瘍、肝功效丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、蕁麻疹、口咽部感覺(jué)異?；蛞暳Ｊ秤徽?惡心,脫發(fā),骨髓克制,白細(xì)胞及血小板減少,引發(fā)肝損害,大劑量可引發(fā)膀胱刺激癥狀或膀胱炎,血尿,蛋白尿,嘔吐.個(gè)別有頭暈,幻覺(jué),不安等。(10)孕婦用藥須謹(jǐn)慎考慮，特別在妊娠早期的三個(gè)月，由于環(huán)磷酰胺有致突變或致畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天性畸形。本品可在乳汁中排出，在開(kāi)始用環(huán)磷酰胺治療時(shí)必須中斷哺乳。(11)下列狀況應(yīng)慎用：骨髓克制：有痛風(fēng)病史、肝功效損害、感染、腎功效損害、腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓、有泌尿系結(jié)石史、以前曾接受過(guò)化療或放射治療。肝病患者慎用。本品不管對(duì)人體或是動(dòng)物都有明顯的致畸、致突變作用，特別是在妊娠胚胎的分裂相和器官的發(fā)生相造成胚胎吸取，發(fā)育緩慢，畸形如肢端異常，腭裂等等，但對(duì)妊娠的毒性可能不是終身的。其它免疫克制劑1、環(huán)孢菌素七十年代后期瑞士的Borel發(fā)現(xiàn)了一種從霉菌酵解產(chǎn)物里提取的一種只含11個(gè)氨基酸的環(huán)形多肽，取名為環(huán)孢素（CsA），能夠有效地特異性克制淋巴細(xì)胞反映和增生。對(duì)T細(xì)胞，特別是TH細(xì)胞有較好的選擇性克制作用，而對(duì)其它的免疫細(xì)胞的克制作用則相對(duì)較弱，因此在抗器官移植排斥中獲得了較好的療效；也用于本身免疫病的治療，因此是一種含有很高臨床使用價(jià)值的免疫克制劑。經(jīng)的臨床實(shí)驗(yàn)應(yīng)用研究證明其抗排斥反映作用較其它藥品強(qiáng)并且副作用小的多。故于八十年代末被同意正式注冊(cè)投入市場(chǎng)應(yīng)用。CsA近的臨床應(yīng)用顯示了神奇的效果，使得除小腸移植外，肝、腎、心及心/肺、胰移植的病人/移植物一年存活率達(dá)70－85%，而在此之前僅30－50%。CsA有關(guān)性神經(jīng)毒性癥狀的發(fā)生率大概為10-28%，是影響患者預(yù)后的一種較為重要的因素。輕度以頭痛、肢體震顫、感覺(jué)障礙等多見(jiàn)，中度以視力障礙為主。CsA有關(guān)神經(jīng)毒性的重癥體現(xiàn)發(fā)生率極低。2、他克莫司（Tacrolimus，F(xiàn)K506）他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）是從土壤真菌中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，含有較強(qiáng)的免疫克制特性，其藥品強(qiáng)度是環(huán)胞霉素A的10-100倍，防止多個(gè)器官移植所出現(xiàn)的排斥反映的效果優(yōu)于環(huán)孢菌素。1984年，日本藤澤公司（Fujisawa）在日本大阪筑波地分辨離出筑波鏈霉菌，通過(guò)酦酵、純化及分離出Tacrolimus成分。1989年，美國(guó)匹茲堡大學(xué)Starzl器官移植中心將普樂(lè)可復(fù)初次在臨床試用。1993年，在日本以普樂(lè)可復(fù)（Prograf）上市。1995年經(jīng)FDA獲準(zhǔn)后在多個(gè)國(guó)家正式使用。現(xiàn)在，普樂(lè)可復(fù)已廣泛的應(yīng)用于肝臟、胰腺、腎臟、心臟、肺等實(shí)體器官的移植中。根據(jù)美國(guó)匹茲堡大學(xué)報(bào)告，在使用環(huán)孢素?zé)o效的援救療法中，肝移植患者應(yīng)用FK506有87%的成功率，而腎移植患者有74%成功率。1999年在中國(guó)上市以來(lái)，到現(xiàn)在為止，使用過(guò)該產(chǎn)品的移植患者累積已超出5000例人數(shù)，基本上每個(gè)移植中心和單位都應(yīng)用普樂(lè)可復(fù)產(chǎn)品。該品的全國(guó)醫(yī)院用藥金額為3.4億元，占整個(gè)免疫克制劑的5.44%；為5.4億元，占整個(gè)免疫克制劑的8.17%。該品種在全國(guó)暢銷藥品徘名中名列第70位，居免疫克制劑的第4位。但由于其價(jià)格昂貴，大多數(shù)患者經(jīng)濟(jì)上無(wú)法承受，使其應(yīng)用受限。值得關(guān)注的是，該類產(chǎn)品中由安徽金蟾藥業(yè)獨(dú)家生產(chǎn)的華蟾素。它是一種治乙肝、抗腫瘤純中藥制劑，現(xiàn)已在北京、上海、廣州等地大醫(yī)院得到普遍應(yīng)用。全球使用普樂(lè)可復(fù)的移植患者例數(shù)逐年快速增加，97年03月約2.2萬(wàn)，98年12月>5.0萬(wàn)，99年12月>6.8萬(wàn)12月>9.3萬(wàn)，12月>12.0萬(wàn)。到低，在美國(guó)和歐洲等許多國(guó)家中，90%以上的肝臟移植患者服用普樂(lè)可復(fù)，60%以上的腎臟移植患者服用普樂(lè)可復(fù)治療，90%以上的胰腎聯(lián)合移植患者服用普樂(lè)可復(fù)。到去年終，全球已超出15萬(wàn)例移植患者在使用普樂(lè)可復(fù)產(chǎn)品。FK506其應(yīng)用于臨床只有十余年的歷史，時(shí)間較短。因此，有些方面（藥理和毒理）研究的不夠全方面。FK506的重要副作用為腎毒性、神經(jīng)毒性以及對(duì)循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)功效的影響。他克莫司可誘發(fā)糖尿病（幾率約10%～30%），嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)酮癥酸中毒。FK506有關(guān)高血壓的發(fā)病率較CsA明顯減少。雷帕霉素與FK506和CsA相比，雷帕霉素是一種與鈣調(diào)素沒(méi)有互相作用的新型免疫克制劑，被認(rèn)為對(duì)血壓沒(méi)有影響。大環(huán)內(nèi)脂類免疫克制劑（涉及FK506和雷帕霉素等）不僅可內(nèi)服，還可外用，重要是對(duì)某些皮膚病例如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、扁平苔蘚、接觸性皮炎和禿斑等都有一定療效。另外，《關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病》雜志（ArthritisRheum;48：3328-3337）12月發(fā)表一項(xiàng)報(bào)告說(shuō)，免疫克制劑他克莫司以2或3mg/天的劑量單獨(dú)治療活動(dòng)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）似乎安全、有效，但普通劑量更大改善更大。3、雷帕霉素（納巴霉素，西羅莫司，Rapamycin，Rapamune，RAPA，