第二十三章 利尿藥和脫水藥

利尿藥和脫水藥

藥學(xué)院藥理焦波第一節(jié)

利尿藥利尿藥(diuretics)是一類直接作用于腎臟、能促進(jìn)電解質(zhì)及水排出的一類藥物。

一、腎臟泌尿生理及利尿藥作用部位尿液的生成是通過腎小球?yàn)V過、腎小管再吸收及分泌而實(shí)現(xiàn)的。(一)腎小球?yàn)V過血液流經(jīng)腎小球，除蛋白質(zhì)和血細(xì)胞外，其他成份均可濾過而形成原尿。約99%的原尿在腎小管被再吸收。增加腎血流量及小球?yàn)V過率可利尿，但作用極弱。目前常用的利尿藥多數(shù)是通過減少腎小管對電解質(zhì)及水的再吸收而發(fā)揮利尿作用的。(二)腎小管1.近曲小管再吸收65%～70%Na+。吸收機(jī)制：●Na+通過腔膜側(cè)進(jìn)入胞內(nèi)●Na+-H+反向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)與H+按1∶1進(jìn)行交換而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)H+的產(chǎn)生來自H2O與CO2所生成的H2CO3，這一反應(yīng)需上皮細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶的催化，然后H2CO3再解離成H+和HCO3-，H+將Na+換入細(xì)胞內(nèi)，然后由Na+泵將Na+送至組織間液●通過基底膜離開細(xì)胞：能量來源：鈉泵(K+、Na+、-ATPase)驅(qū)動，

2.髓袢升枝粗段

吸收原尿中30%～35%的Na+，而不伴有水的再吸收。

是高效利尿藥的重要作用部位

●K+-Na+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)(co-transport)系統(tǒng)：將2個(gè)Cl-，一個(gè)Na+和一個(gè)K+同向轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。

轉(zhuǎn)運(yùn)動力：動力來自間液側(cè)K+、Na+-ATP酶對胞內(nèi)Na+的泵出作用，即共同轉(zhuǎn)運(yùn)的能量來自Na+濃度差的勢能，進(jìn)入胞內(nèi)的Cl-，通過間液側(cè)離開細(xì)胞，K+則沿著腔膜側(cè)的鉀通道進(jìn)入小管腔內(nèi)，形成K+的再循環(huán)。稀釋功能：原尿流經(jīng)髓袢升枝時(shí)，隨著NaCl的再吸收，小管液由腎乳頭部流向腎皮質(zhì)時(shí)，也逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，進(jìn)而形成無溶質(zhì)的凈水(freewater,CH2O)。腎髓質(zhì)高滲：NaCl被再吸收到髓質(zhì)間質(zhì)后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同參與下，使髓袢所在的髓質(zhì)組織間液的滲透壓逐步提高，最后形成呈滲透壓梯度的髓質(zhì)高滲區(qū)。濃縮功能：當(dāng)尿液流經(jīng)開口于髓質(zhì)乳頭的集合管時(shí)，由于管腔內(nèi)液體與高滲髓質(zhì)間存在著滲透壓差。并經(jīng)抗利尿激素的影響，水被再吸收，即水由管內(nèi)擴(kuò)散出集合管，大量的水被再吸收回去、稱凈水的再吸收。

3.遠(yuǎn)曲小管及集合管吸收原尿Na+約5%～10%。

方式：●Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)向機(jī)制噻嗪類●Na+-H+交換：H+和氨結(jié)合●Na+-K+交換過程，這是在醛固酮調(diào)節(jié)下進(jìn)行的。二、常用利尿劑

★強(qiáng)效(高效能)利尿劑★中效利尿劑★弱效(低效能)利尿劑

（一）、強(qiáng)效利尿藥藥物：呋噻米（furosemide,速尿）依他尼酸（etacrynicacid,利尿酸）●作用快、強(qiáng)和短暫?！裰饕种扑桉壬Т侄蜬+-Na+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)妨礙NaCl的重吸收，影響尿的稀釋功能和濃縮功能?！衽R床用于各種嚴(yán)重水腫及預(yù)防急性腎功能衰竭●主要不良反應(yīng)是水電解質(zhì)紊亂，耳毒性。呋噻咪（furosemide,速尿）【藥理作用】1.

利尿作用：作用強(qiáng)大，與劑量有關(guān)，有個(gè)體差異機(jī)制：抑制腎小管髓袢升枝粗段K+-Na+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)(co-transport)系統(tǒng)，妨礙NaCl的重吸收，抑制了①稀釋功能；②濃縮功能。K+-Na+、H+-Na+交換增加2.擴(kuò)血管：擴(kuò)張小動脈，降低腎血管阻力，增加腎血流量與前列腺素分解酶有關(guān)，對急性腎功能衰竭有利?！九R床應(yīng)用】1.

水腫：嚴(yán)重水腫，不常規(guī)應(yīng)用2.

急性肺水腫和腦水腫

★擴(kuò)血管★利尿3.

預(yù)防急性腎衰：★擴(kuò)血管增加腎血流量★利尿沖洗腎小管4.

加速毒物排出：配合輸液【不良反應(yīng)】1.水與電解質(zhì)紊亂

低血容量

低血鉀：癥狀為惡心、嘔吐、腹脹、肌無力及心律失常等，嚴(yán)重時(shí)可引起心肌、骨骼肌及腎小管的器質(zhì)性損害及肝昏迷，故應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)充鉀鹽，加服留鉀利尿藥可避免或減少低血鉀的發(fā)生。

低血鈉低氯堿血癥等。

注意糾正低血Mg2+2.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、上腹部不適，大劑量時(shí)尚可出現(xiàn)胃腸出血。3.耳毒性：眩暈、耳鳴、聽力減退或暫時(shí)性耳聾，腎衰者易發(fā)生。

原因：耳蝸管基底膜毛細(xì)胞受損傷，內(nèi)淋巴電解質(zhì)成分改變，如Na+、Cl-濃度的升高等可能與耳毒有關(guān)，耳毒性主要發(fā)生在使用高劑量利尿藥時(shí)。4.其他偶有皮疹、骨髓抑制?！舅幬锵嗷プ饔谩俊癜被者邦惪股丶暗谝弧⒍^孢菌素等可增強(qiáng)高效利尿藥的耳毒作用，應(yīng)避免合用?！穹晴摅w抗炎藥如吲朵美辛可減弱或抑制它們的排Na+作用，尤其在血容量降低時(shí)?！袢A法林、氯貝特等可與它們競爭血漿蛋白的結(jié)合部位，而增加藥物的毒性。(二)中效利尿藥

噻嗪類利尿藥噻嗪類(thiazides)利尿藥基本結(jié)構(gòu)相似。利尿藥作用從弱到強(qiáng)的順序依次為：氯噻嗪(chlorothiazide)氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)環(huán)戊噻嗪(cyclopenthiazide)。氯酞酮(chlortalidon)無噻嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，但其藥理作用相似噻嗪類藥物的效能相同，?！倔w內(nèi)過程】口服吸收良好，吸收率>80%。

（氯噻嗪吸收率只有30%～35%,稍差），在體內(nèi)不被代謝排泄腎小球?yàn)V過及近曲小管分泌少量由膽汁排泄?！舅幚碜饔谩?.利尿作用中等強(qiáng)度利尿機(jī)制：作用于髓袢升枝粗段皮質(zhì)部(遠(yuǎn)曲小管開始部位)干擾Na+、Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，減少NaCl的重吸收。同時(shí)伴有K+的丟失。對碳酸酐酶有輕度抑制作用，抑制H+-Na+交換，略增加HCO3-的排泄。2.降壓作用：排鈉利尿降低血管對CA的敏感性3.抗尿崩癥

減少飲水抑制磷酸二酯酶，增加遠(yuǎn)曲小管及集合管細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，后者能提高遠(yuǎn)曲小管對水的通透性?！九R床應(yīng)用】

1.水腫輕中度水腫

2.降血壓

3.尿崩癥輕型

【不良反應(yīng)】1.電解質(zhì)紊亂低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥等。高血氨2.高尿