課件-第14章靶向制劑

第十四章靶向制劑靶向給藥系統(tǒng)(target-orienteddrugdeliverysystem,簡稱TODDS)又稱靶向制劑是借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個熱門課題；是一種安全高效的藥物傳遞途徑和技術(shù)；是促進(jìn)藥物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵,已取得了可喜的成果。第一頁第二頁，共52頁。一、靶向制劑的分類與作用特點(diǎn)

第十四章靶向制劑(一)靶向制劑的分類按靶向部位和作用方式分類

藥物的靶向從到達(dá)的部位講可分三級，即：

第一級指到達(dá)特定的靶組織或靶器官；

第二級指到達(dá)特定的細(xì)胞；第三級指到達(dá)細(xì)胞內(nèi)特定的部位。

第二頁第三頁，共52頁。

依據(jù)靶向傳遞機(jī)理分類，靶向制劑可大體分為被動、主動、物理化學(xué)靶向制劑三種。

(1)被動靶向制劑(passivetagetingpreparation)

即自然靶向制劑。指依據(jù)機(jī)體不同生理學(xué)特性的器官（組織、細(xì)胞）對不同大小的微粒具有不同的阻留性，利用載體將藥物包裹或嵌入其中制成各種類型的可被不同器官（組織、細(xì)胞）阻留或攝取的膠體或混懸微粒制劑。第十四章靶向制劑第三頁第四頁，共52頁。靶向制劑在體內(nèi)的分布首先取決于粒徑大小通常粒徑在2.5~10μm時，大部分積集在巨噬細(xì)胞；小于7μm時，一般被肝、脾的巨噬細(xì)胞攝??；200-400nm的納米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的納米粒則緩慢積集于骨髓；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過的方式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。第四頁第五頁，共52頁。

被動靶向制劑的載體：乳劑(有淋巴親和性)、脂質(zhì)體、微球和納米粒(nanoparticale，包括納米囊nanocapsule和納米球nanosphere，具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn))等。。

第十四章靶向制劑第五頁第六頁，共52頁。(2)主動靶向制劑(activetargetingpreparation)

主動靶向制劑是用修飾的藥物載體作“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效，如連接特定的配體、單克隆抗體或前體藥物。

如果微粒要通過主動靶向到達(dá)靶部位而不被毛細(xì)血管(直徑4-7μm)截留，通常粒徑不應(yīng)大于4μm。第十四章靶向制劑第六頁第七頁，共52頁。(3)物理化學(xué)靶向制劑

物理化學(xué)靶向制劑是應(yīng)用某些物理化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。

物理化學(xué)靶向制劑：磁導(dǎo)向制劑(磁性微球、磁性納米囊)、熱敏感制劑(熱敏脂質(zhì)體、熱敏免疫脂質(zhì)體)、pH敏感制劑(pH敏感脂質(zhì)體、pH敏感的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng))、栓塞靶向制劑等。第十四章靶向制劑第七頁第八頁，共52頁。(二)靶向制劑的作用特點(diǎn)

靶向制劑應(yīng)具有以下作用特點(diǎn)：使藥物具有藥理活性的專一性，增加藥物對靶組織的指向性和滯留性，降低藥物對正常細(xì)胞的毒性，減少劑量，提高藥物制劑的生物利用度。

成功的靶向制劑應(yīng)具備定位、濃集、控釋以及無毒可生物降解四個要素。第十四章靶向制劑第八頁第九頁，共52頁。(三)靶向性評價

藥物制劑的靶向性可由以下三個參數(shù)來衡量：

(1)相對攝取率re

re=(AUCi)p/(AUCi)s

式中，AUCi－由濃度-時間曲線求得的第I個器官或組織的藥時曲線下面積；腳注p和s－藥物制劑和藥物溶液。

re>1，有靶向性，re值越大靶向效果越好；

re≤1，無靶向性。第十四章靶向制劑第九頁第十頁，共52頁。(2)靶向效率tete=(AUC)靶/(AUC)非靶

式中，te－表示藥物制劑和藥物溶液對靶器官的選擇性。

te＞1表示藥物制劑對靶器官比某非靶器官有選擇性，te值越大，選擇性越強(qiáng)。第十四章靶向制劑第十頁第十一頁，共52頁。(3)峰濃度比CeCe=(Cmax)p

/(Cmax)s

式中，Cmax－峰濃度；腳注p和s－藥物制劑和藥物溶液。

Ce愈大，表明改變藥物分布的效果愈明顯。第十四章靶向制劑第十一頁第十二頁，共52頁。第十四章靶向制劑第二節(jié)被動靶向制劑被動靶向制劑系利用藥物載體(drugcarrier，即將藥物導(dǎo)向特定部位的生物惰性載體)，使藥物被生理過程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制劑。第十二頁第十三頁，共52頁。第十四章靶向制劑一、脂質(zhì)體

(一)脂質(zhì)體的定義及其結(jié)構(gòu)原理

脂質(zhì)體(liposomes，或稱類脂小球，液晶微囊)是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中間所制成的超微型球狀體，是一種類似微型膠囊的新劑型。

1971年英國萊門(Rymen)等人開始將脂質(zhì)體用藥物載體。第十三頁第十四頁，共52頁。第十四章靶向制劑第十四頁第十五頁，共52頁。第十四章靶向制劑脂質(zhì)體是以磷脂、膽固醇等類脂質(zhì)為膜材，具有類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，故作為藥物的載體，能被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，增加藥物對淋巴組織的指向性和靶組織的滯留性。第十五頁第十六頁，共52頁。第十四章靶向制劑脂質(zhì)體透射電鏡圖

第十六頁第十七頁，共52頁。第十四章靶向制劑

(二)根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，脂質(zhì)體可分為三類第十七頁第十八頁，共52頁。第十四章靶向制劑1、單室脂質(zhì)體(unilamellarvesicles,ULV)

球徑0.02~0.08μm為小單室脂質(zhì)體(singleunilamellarvesicles,SUV)，0.1~1μm為大單室脂質(zhì)體(largeunilamellarvesicles,LUV)，水溶性藥物的溶液只被一層類脂質(zhì)雙分子層所包封，脂溶性藥物則分散于雙分子層中。

凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體懸液，絕大部分為單室脂質(zhì)體。第十八頁第十九頁，共52頁。第十四章靶向制劑2、多室脂質(zhì)體(multilamellarvesicles,MLV)

球徑1~5μm，有幾層脂質(zhì)雙分子層將包含的藥物(水溶性藥物)的水膜隔開，形成不均勻的聚合體，脂溶性藥物則分散于幾層分子層中。3、大多孔脂質(zhì)體(Multivesicularvesicles,MVV)

球徑約0.13±0.06μm，單層狀，比單室質(zhì)體可多包封10倍的藥物第十九頁第二十頁，共52頁。第十四章靶向制劑(三)制備脂質(zhì)體的材料膜材：由磷脂與膽固醇構(gòu)成（形成脂質(zhì)體雙分子層的基礎(chǔ)物質(zhì)）生理功能

(1)↑巨噬細(xì)胞應(yīng)激性，即巨噬細(xì)胞數(shù)↑，吞噬功能↑；(2)↑血紅蛋白明顯；

(3)↑紅細(xì)胞對抵抗力，使紅細(xì)胞在低滲液中避免溶血作用；(4)磷脂在血漿中起著乳化劑作用，影響膽固醇化脂肪的運(yùn)輸沉著，靜脈給予磷脂，可促進(jìn)粥樣硬化斑的消散，防止膽固醇引起的血管內(nèi)膜損傷；(5)↑纖毛運(yùn)動，肌肉收縮，↑表皮愈合，↑胰島素功能、骨細(xì)胞功能及神經(jīng)細(xì)胞功能。

抗癌功能第二十頁第二十一頁，共52頁。第十四章靶向制劑1、磷脂類

磷脂類包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等成本比卵磷脂低廉，乳化能力強(qiáng)，原料易得2、膽固醇

抗癌功能：在人體血液中的白細(xì)胞中有一種稱為“噬異變細(xì)胞的白血球”分泌出一種抗異變素來殺傷和吞噬異變癌細(xì)胞，從而使癌細(xì)胞去活力。血液中的膽固醇是維持這種噬異變細(xì)胞白血球生存必不可少的物質(zhì)。第二十一頁第二十二頁，共52頁。第十四章靶向制劑(四)脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理

脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理與由表面活性劑構(gòu)成的膠團(tuán)不同，后者是由單分子層組成，而脂質(zhì)體是由雙分子層所組成。第二十二頁第二十三頁，共52頁。第十四章靶向制劑第二十三頁第二十四頁，共52頁。第十四章靶向制劑

膽固醇亦屬于兩親物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)上亦有親油和親水兩種基團(tuán)，從膽固醇的結(jié)構(gòu)來看，其親油性較親水性強(qiáng)。

用磷脂與膽固醇作脂質(zhì)體的膜材時，必須先將類脂質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中配成溶液，然后蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在器壁上使成勻的類脂質(zhì)薄膜，此薄膜是由磷脂與膽固醇混合分子相互間隔定向排列的雙分子層所組成。第二十四頁第二十五頁，共52頁。第十四章靶向制劑第二十五頁第二十六頁，共52頁。第十四章靶向制劑脂質(zhì)體的理化性質(zhì)：1.相變溫度：溫度升高時脂質(zhì)體雙分子層中的疏水鏈可從有序排列變?yōu)闊o序排列，使脂質(zhì)體的雙分子層厚度減小，膜的流動性增加。相變溫度取決于磷脂的種類。膽固醇可以調(diào)節(jié)膜的流動性，在低于磷脂相變溫度時加膽固醇可以增加膜的流動性，在高于磷脂相變溫度時加膽固醇可減小膜的流動性。2.荷電性3.粒徑第二十六頁第二十七頁，共52頁。第十四章靶向制劑脂質(zhì)體的特點(diǎn)：1.靶向性2.緩釋性3.組織相容性和細(xì)胞親和性4.降低藥物毒性5.提高藥物穩(wěn)定性第二十七頁第二十八頁，共52頁。第十四章靶向制劑(五)脂質(zhì)體的制法

1、薄膜分散法

將膜材及脂溶性藥物溶于氯仿(或其他有機(jī)溶劑中)然后將氯仿溶液在茄形瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在瓶內(nèi)壁上形成一層薄膜；將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得脂質(zhì)體。特點(diǎn)：本法制得的脂質(zhì)體為多室脂質(zhì)體，其粒徑范圍多在1～5μm。然后可用各種機(jī)械方法(如超聲波分散法、擠壓法)或化學(xué)方法(如表面活性劑處理法)將其制成粒徑更小的脂質(zhì)體。第二十八頁第二十九頁，共52頁。第十四章靶向制劑2、注入法

將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑中(多用乙醚)，然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至50℃(并用磁力攪拌)的磷酸鹽緩沖液(或含有水溶性藥物)中，加完后，不斷攪拌至乙醚除盡為止，即制得大多孔脂質(zhì)體其粒徑較大，不適宜靜脈注射。再將脂質(zhì)體混懸液通過高壓乳勻機(jī)二次，則所得成品大多為單室脂質(zhì)體，少數(shù)為多室脂質(zhì)體，粒徑絕大多數(shù)在1μm以下。特點(diǎn)：脂質(zhì)在乙醚或乙醇中的濃度不影響脂質(zhì)體的大小，缺點(diǎn)是有機(jī)溶劑和高溫會使大分子蛋白變性和對熱敏感的物質(zhì)滅活。第二十九頁第三十頁，共52頁。第十四章靶向制劑3、超聲波分散法

將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩中，加入磷脂，膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑的溶液，攪拌蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，殘液以超聲波處理，然后分離出脂質(zhì)體再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成脂質(zhì)體的混懸型注射劑。特點(diǎn)：經(jīng)超聲波處理大多為單室脂質(zhì)體第三十頁第三十一頁，共52頁。第十四章靶向制劑4、冷凍干燥法

先按上述方法制成脂質(zhì)體懸液后分裝于小瓶中，冷凍干燥制成凍干燥制劑，惟全部操作應(yīng)在無條件菌條件下進(jìn)行。特點(diǎn)：對遇熱不穩(wěn)定的藥物尤為適宜。

5、其它方法，如逆相蒸發(fā)法、復(fù)乳法、熔融法、表面活性劑處理法、離心法、前體脂質(zhì)體法和鈣融合法等。包封的藥物量大，體積包封率可大于超聲波分散法30倍，它適合于包封水溶性藥物及大分子生物活性物質(zhì)如各種抗生素、胰島素、免疫球蛋白、堿性磷脂酶、核酸等。第三十一頁第三十二頁，共52頁。第十四章靶向制劑(六)脂質(zhì)體的作用特點(diǎn)

脂質(zhì)體的劑型特點(diǎn)特點(diǎn)體內(nèi)作用特點(diǎn)第三十二頁第三十三頁，共52頁。第十四章靶向制劑

脂質(zhì)體膜材多用磷脂,其生物相容性好,可血管內(nèi)給藥；制備工藝簡單，易于大規(guī)模生產(chǎn)；同一脂質(zhì)體中可以包裹脂溶性和水溶性兩種類型的藥物，藥物的包封率主要取決于藥物本身的油水分配系數(shù)及膜材性質(zhì)；脂質(zhì)體以非共價結(jié)合方式包裹藥物，有利于藥物在體內(nèi)的釋放，有利于保持藥物本身的藥理效應(yīng)；物理和化學(xué)穩(wěn)定性較差，這主要是由于磷脂分子氧化所造成，可以通過改變磷脂分子的結(jié)構(gòu)或加入附加劑來提高其穩(wěn)定性。1、脂質(zhì)體的劑型特點(diǎn)

第三十三頁第三十四頁，共52頁。第十四章靶向制劑2、脂質(zhì)體的體內(nèi)作用特點(diǎn)

脂質(zhì)被認(rèn)為是一種具有多種功能的定向藥物載體，藥物被脂質(zhì)體包封后在體內(nèi)可有以下一些主要作用特點(diǎn)：1．脂質(zhì)體的體內(nèi)分布靶向性2．藥物作用延效性（脂質(zhì)體的長效作用）3．組織細(xì)胞相容性4．降低藥物毒性5．提高藥物穩(wěn)定性

第三十四頁第三十五頁，共52頁。（七）脂質(zhì)體制劑的質(zhì)量評價

1．形態(tài)、粒徑及其分布脂質(zhì)體的形態(tài)為封閉的多層囊狀或多層圓球體。其粒徑大小可用顯微鏡法測定，小于2μm時須用掃描電鏡或透射電鏡。也可用電感應(yīng)法、光感應(yīng)法(如粒度分布光度測定儀)、激光散射法或激光粒度測定儀測定脂質(zhì)體的粒徑及其分布。

2．包封率對處于液態(tài)介質(zhì)中的脂質(zhì)體制劑，可通過適當(dāng)?shù)姆椒ǚ蛛x脂質(zhì)體，分別測定介質(zhì)和脂質(zhì)體中的藥量，按下式計(jì)算包封率：

脂質(zhì)體中的藥量包封率=×100%介質(zhì)中的藥量+脂質(zhì)體中的藥量第十四章靶向制劑第三十五頁第三十六頁，共52頁。

3．滲漏率脂質(zhì)體不穩(wěn)定的主要表現(xiàn)為滲漏。滲漏率表示脂質(zhì)體在液態(tài)介質(zhì)中貯存期間包封率的變化。

4．藥物體內(nèi)分布通?？梢孕∈鬄槭茉噷ο螅瑢⒅|(zhì)體靜注給藥，測定不同時間血藥濃度，并定時處死剖取臟器組織，搗碎分離取樣，以同劑量藥物作對照，比較各種組織的滯留量，進(jìn)行動力學(xué)處理，以評價脂質(zhì)體在動物體內(nèi)的分布第十四章靶向制劑第三十六頁第三十七頁，共52頁。被動靶向—靶向乳劑乳劑的靶向性在于其對淋巴系統(tǒng)有特殊的親和性。藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)有兩個優(yōu)點(diǎn)：可避免肝臟的首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度；若淋巴系統(tǒng)存在感染或癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等病灶，可定向給藥。第三十七頁第三十八頁，共52頁。被動靶向—靶向乳劑乳劑的釋藥機(jī)制影響乳劑靶向性與釋藥特性的因素乳滴粒徑和表面性質(zhì)油相的影響乳化劑的用量和種類乳劑的類型第三十八頁第三十九頁，共52頁。被動靶向—微乳微乳是粒徑為10-100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散體系。外觀透明，多屬熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。影響成乳的影響：助乳化劑的影響；乳化劑的修飾。第三十九頁第四十頁，共52頁。被動靶向—微球微球是一種用適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球形或類球形微粒，粒徑通常在1-250um之間，通常一般制成混懸劑供注射或口服用藥。微球的特性：靶向性緩釋性栓塞性第四十頁第四十一頁，共52頁。被動靶向—納米粒納米粒根據(jù)其結(jié)構(gòu)組成可分為納米囊和納米球，是以高分子材料為載體的固態(tài)載藥膠體微粒，一般粒徑多在10～1000nm范圍內(nèi)。納米囊屬藥庫膜殼型，納米球?qū)倩|(zhì)骨架型。制備方法聚合法天然高分子法液中干燥法第四十一頁第四十二頁，共52頁。

主動靶向制劑

是用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制劑。

主動靶向制劑包括：

修飾的藥物載體制劑前體藥物制劑ModifiedliposomesModified

micropaticlesModified

nanoparticlesTODDS分類介紹第四十二頁第四十三頁，共52頁。修飾的藥物載體修飾的脂質(zhì)體：長循環(huán)脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、糖基修飾的脂質(zhì)體（減少或避免巨噬細(xì)胞的吞噬）修飾的微乳：增加親水性，增加其在循環(huán)系統(tǒng)中的滯留時間，延長清除半衰期修飾的微球：可用于抗癌藥物的靶向治療修飾的納米球：聚乙二醇修飾的納米球、免疫納米球第四十三頁第四十四頁，共52頁。第四十四頁第四十五頁，共52頁。

物理化學(xué)靶向制劑

采用某些物理和化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效的制劑。物理化學(xué)靶向制劑包括TODDS分類介紹磁性靶向制劑栓塞靶向制劑