第三代羥乙基淀粉

羥乙基淀粉擴容劑研究進展

（國產(chǎn)第三代羥乙基淀粉-天晴寧）河北醫(yī)大三院柳順鎖概述麻醉和手術(shù)創(chuàng)傷均可致失血、失液、體液重新分布及水、電解質(zhì)代謝和酸堿平衡紊亂，進而發(fā)生低血壓、組織缺氧、酸中毒及低血容量性休克等致命危險。保證病人安全的首要措施就是：早期恢復(fù)血容量，盡快恢復(fù)正常血液循環(huán)和組織灌注?，F(xiàn)代液體治療觀念為糾正低血容量狀態(tài)應(yīng)首選晶體液及血漿代用品。臨床常用擴容液主要包括晶體液和膠體液兩大類。膠體擴容液又分為天然血漿制品和人工血漿代用品。天然膠體主要是白蛋白，而人工血漿代用品則包括右旋糖酐、明膠和羥乙基淀粉等。近年來，膠體擴容液在容量替代中的作用越來越受到人們的重視，各種膠體液也層出不窮，為擴容治療提供了更多選擇。

理想的膠體擴容液應(yīng)具備以下條件：①具有良好容量替代作用，體內(nèi)存留時間適當；②易于排泄或代謝，不持久蓄積；③安全性好，有效劑量內(nèi)對血液和凝血系統(tǒng)無干擾，對重要臟器無損害，對內(nèi)環(huán)境平衡無明顯不良影響；④理化性能穩(wěn)定，可長期保存；⑤無毒性、無抗原性，引起過敏反應(yīng)的幾率?。虎蘅砂踩糜谛?。歷史和概況

羥乙基淀粉（Hydroethystarch，HES）是由支鏈淀粉衍生的高分子復(fù)合物。在人體內(nèi)，天然支鏈淀粉被α-淀粉酶迅速水解并經(jīng)腎臟排泄。但支鏈淀粉的脫水基被羥乙基化后，則會顯著減慢這個過程，從而大大延長其在血管內(nèi)的存留時間。羥乙基淀粉的生化學(xué)特性主要是由葡萄糖分子的羥乙基取代程度（即取代級）、平均分子量（meanweight，MW）和葡萄糖C2位與C6位上羥乙基基團的數(shù)量比（C2/C6比率）決定。取代級決定其的半衰期；MW決定其擴容效力；而C2/C6比率決定代謝快慢。羥乙基淀粉的MW越大，取代級越高，C2/C6比率越高，其在血管內(nèi)的駐留時間越長，擴容強度越大。但相應(yīng)也易在人體內(nèi)蓄積，對凝血系統(tǒng)和腎功能的影響也越顯著。低分子量、低取代級及低C2/C6比率的羥乙基淀粉其擴容持續(xù)時間雖不及高分子質(zhì)量者，但對紅細胞聚集和血漿黏滯度等血液流變學(xué)指標的改善作用卻強于后者。最早用于臨床試驗的是高分子量、高取代級的羥乙基淀粉（450/0.7），為第一代羥乙基淀粉，其平均作用時間約為24小時，和5%白蛋白的容量擴張效應(yīng)相當，但對凝血系統(tǒng)的影響和在體內(nèi)的蓄積限制了它在臨床的應(yīng)用。如706代血漿（20/0.91）就存在上述局限性。近期國家食品藥品監(jiān)督局發(fā)布的《藥物不良反應(yīng)報告》中再次強調(diào)了706代血漿在臨床應(yīng)用中嚴格適應(yīng)證，且需監(jiān)測腎功能。目前臨床廣泛應(yīng)用的第二代中分子量、低取代級HES200/0.5的有效性、安全性等都有了顯著的改善和提高。2004年在我國進口上市的新一代羥乙基淀粉—萬汶和2006年我國南京正大天晴藥業(yè)生產(chǎn)上市的天晴寧（HES130/0.4）則是在HES200/0.5基礎(chǔ)上的進一步改進，通過分子量及分子量分布的優(yōu)化、取代級的降低和取代方式（C2/C6）的改變，具有更卓越的性能和更加廣泛的應(yīng)用范圍。研究進展

中分子量羥乙基淀粉代表—HES200/0.5HES200/0.5的MW為200，000D，平均克分子取代級為0.5。它在進入體內(nèi)被細胞內(nèi)及血管內(nèi)的淀粉酶逐漸水解，溶液中的高分子量顆粒不斷降解以補充中分子量顆粒；中分子量顆粒則有效地發(fā)揮膠體滲透活性，維持血漿膠體滲透壓；低分子量顆粒不斷經(jīng)腎臟排泄，可改善腎臟灌注。Boldt等和Dehne等臨床研究均發(fā)現(xiàn)，HES200/0.5是一種較安全的膠體擴容液，對凝血功能和腎功能無顯著影響。由于HES200/0.5結(jié)構(gòu)與糖原相似，其變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率也明顯低于右旋糖酐等膠體。多項研究表明，HES200/0.5能顯著改善血流動力學(xué)。同時研究發(fā)現(xiàn)，中分子質(zhì)量的HES200/0.5溶液，具有獨特的防止和堵塞毛細血管漏效應(yīng)，避免全身炎癥反應(yīng)甚至MODS的發(fā)生。Yeh等人的研究發(fā)現(xiàn)，HES200/0.5對心肺循環(huán)及其它伴有毛細血管通透性增加的臨床疾病有較好的改善作用。Wisselink在兔脊髓缺血再灌注模型中、Chiang在大鼠肺缺血再灌注損傷試驗中均報道了HES200/0.5突出的毛細血管漏封閉效應(yīng)。最近Allison等的一項臨床試驗也證明了HES200/0.5這一作用，結(jié)果顯示在觀察24小時的時間內(nèi)，HES200/0.5組患者的毛細血管通透性明顯低于明膠組。但也有研究認為HES200/0.5并無明顯突出的堵塞毛細血管漏的作用。第三代羥乙基淀粉—HES130/0.4HES130/0.4是2000年問世的新一代中分子羥乙基淀粉產(chǎn)品，是在HES200/0.5基礎(chǔ)上的進一步優(yōu)化，該產(chǎn)品不僅保持了與HES200/0.5同樣的擴容效果，而且提高腎臟清除率，減少了血漿和組織蓄積以及對凝血功能的影響；此外它還突破了HES200/0.5的劑量限制，

并可用于危重患者和嬰幼兒，因此被譽為目前唯一的理想的膠體液。HES130/0.4的出現(xiàn)是羥乙基淀粉發(fā)展史上的一大進步，這意味著在容量治療領(lǐng)域中又多了一個更為理想的選擇。HES130/0.4的MW為130,000D，與HES200/0.5相比其分子量的分布更加集中，減少了對血液流變學(xué)和凝血功能有不利影響的大分子的比例，同時也減少了分子量低于腎閾值而快速清除的小分子的比例。

它的取代級從0.5降低到0.4（約下降20%），取代方式（C2/C6）從5：1增加到9：1，保證了其能夠經(jīng)腎臟不斷清除，即使多次給藥也不會造成血漿蓄積。以上幾方面的優(yōu)化組合使HES130/0.4具有了其他膠體溶液所不能比擬的獨特性質(zhì)，使“理想膠體溶液”的目標成為可能。作為嶄新一代的中分子粉羥乙基淀，HES130/0.4以其獨特的理化特性為基礎(chǔ)，顯示出了穩(wěn)定可靠的擴容效應(yīng)和作用持續(xù)時間。與晶體液相比，用HES130/0.4進行擴容治療能夠顯著改善大手術(shù)圍術(shù)期組織的氧合情況；而與HES200/0.5相比，HES130/0.4可以更早更快地提高組織氧分壓，改善組織氧合。HES130/0.4可以提供長達6小時的穩(wěn)定的擴容作用，平臺效應(yīng)長達4～6小時，其100％容量效力約4小時，大于70％的容量效力超過6小時，其擴容效果至少不亞于HES200/0.5。大量臨床研究表明，較大劑量的HES130/0.4應(yīng)用于擴容治療是安全有效的。增加劑量對凝血功能也無明顯影響，失血量與使用小劑量HES200/0.5比較沒有顯著差異，同時還減少了輸血需求。與其他膠體液相比，HES130/0.4對凝血功能的影響最輕微，這是因為其獨特的分子量分布和取代形式，使其輸入體內(nèi)后能在短期內(nèi)保持分子量恰高于腎閾值的水平，可以從血中快速而完全的清除，從而避免在輸入早期由于羥乙基淀粉的高分子量和高取代級而造成的凝血因子Ⅷ活性下降的情況。Ellger等對擇期泌尿外科大手術(shù)的患者進行分組研究，結(jié)果顯示：輸注50ml/kgHES130/0.4與30ml/kgHES200/0.5和20ml/kg明膠相比，不改變凝血功能。Jungheinrich的研究結(jié)果顯示，與HES200/0.5相比，在圍手術(shù)期輸注HES130/0.4后，敏感的凝血指標如Ⅷ因子和vW因子能更快的恢復(fù)基線水平（術(shù)后5小時）。Haisch的研究表明，腹部大手術(shù)時給予中劑量的HES130/0.4至術(shù)后第1日清晨，未發(fā)現(xiàn)凝血功能受損跡象。Woessner等研究了長期大量使用HES130/0.4進行容量治療對缺血性休克患者的安全性及凝血功能的影響，結(jié)果顯示：與晶體液相比，HES130/0.4即使在大量輸注時，其相應(yīng)的臨床安全性參數(shù)未發(fā)生改變，凝血參數(shù)都在正常范圍內(nèi)，并由此得出結(jié)論，大量、長時間使用不會造成凝血功能損害。大量研究表明HES130/0.4對腎功能也無明顯損害。HES130/0.4在擴容10天后與第1天的血漿水平相同，幾乎無血漿蓄積（＜1％），因此無腎衰風(fēng)險。Boldt等研究了羥乙基淀粉對接受心臟手術(shù)的老年患者腎功能的影響，結(jié)果表明HES130/0.4對腎功能無影響。2002年Jungheinrich等進行了一項前瞻性隨機對照臨床研究，將19例不同程度的穩(wěn)定非無尿性腎功能衰竭患者納入研究，結(jié)論認為，只要有尿產(chǎn)生，即使嚴重腎功能受損的患者，也可以