腦糖原與腦能量

腦糖原與腦能量

糖原是一個球形的高分支聚合物，包括約53000份糖。糖單位是由肽的糖原核心和糖蛋白組成。糖蛋白是一個穩(wěn)定的中間連接體,連接糖單位成為高度分支聚合的大分子多糖,是人和動物體內(nèi)主要的葡萄糖儲存形式。當(dāng)機(jī)體需要能量增加而葡萄糖減少時,糖原可以迅速分解為葡萄糖或生成乳酸,為機(jī)體提供能量。人體糖原主要儲存在肝臟和骨骼肌,是機(jī)體能迅速動用的能量儲備。肝臟儲存糖原大約100g,約占肝臟重量的6%~8%,以維持人體的血糖相對恒定。骨骼肌儲存糖原大約400g,約占骨骼肌重量的1%~2%,主要供肌肉收縮動能所需。糖原還被發(fā)現(xiàn)在腦中儲存,以前人們認(rèn)為大腦中幾乎沒有糖原,但目前發(fā)現(xiàn)糖原濃度可高達(dá)10μmol·g-1,大大超乎人們以往的認(rèn)識,估計人類腦糖原含量在0.5~1.5g之間,占腦總重量的0.1%。由于其儲存量相對于肝糖原和肌糖原少,因此腦糖原常被忽視。但是現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)腦糖原在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著非常重要的作用。1腦內(nèi)糖原及其衍生物糖原是不均勻地分布在整個大腦,顯示區(qū)域差異性?；屹|(zhì)內(nèi)糖原含量較高,其濃度約是白質(zhì)的一倍。在灰質(zhì)內(nèi)糖原含量濃度從高到低依次為:首先是腦橋、小腦,海馬;其次為下丘腦、丘腦;再次是中腦、大腦皮層和紋狀體。腦內(nèi)糖原含量不同的原因還不清楚,可能與星形膠質(zhì)細(xì)胞密度或神經(jīng)代謝的需要有關(guān)。糖原含量最高的腦區(qū)是突觸密度最大的區(qū)域,這也許暗示著能源依賴性突觸傳遞過程。腦糖原大部分存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi),只有少數(shù)糖原保留在腦干及室管膜和脈絡(luò)叢某些神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)。糖原位于星形膠質(zhì)細(xì)胞的胞質(zhì)中,還可見于溶酶體中。糖原顆粒為球形,電鏡顯示為直徑10~30nm的電子致密顆粒。糖原分子可以高達(dá)108u重量。星形膠質(zhì)細(xì)胞集中在突觸密度高的區(qū)域,而且星形膠質(zhì)細(xì)胞的體積變化與糖原含量成正比,這說明星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)糖原可能參與神經(jīng)元活動。2腦糖原的生理意義2.1血源性乳酸主要來源于糖原酵解后的乳酸和星形膠質(zhì)細(xì)胞大腦的能源需求是驚人的,大腦雖然只占體重的2%,但其氧和葡萄糖的利用,卻占整個機(jī)體的20%。大腦靜止時代謝率就比較高,僅次于心肌和腎皮質(zhì)。腦活動量增加時,需要提供額外的能量。大腦的能源需求增加,幾乎都是瞬間的。首先是增加血流量以增加葡萄糖的運(yùn)輸,其信息的傳遞以及執(zhí)行過程的延遲,結(jié)果導(dǎo)致瞬間葡萄糖的供應(yīng)相對不足,這時會限制大腦的活動。因此腦糖原的迅速酵解,可以滿足腦的瞬間能量需求。糖原是大腦最大的能源儲備,超過正常腦葡萄糖濃度的幾倍。腦內(nèi)化學(xué)能量存在的主要形式是高能磷酸鍵,含有肌酸磷酸和三磷酸腺苷,作為星形膠質(zhì)細(xì)胞本身和(或)周圍神經(jīng)元的應(yīng)急能量來源。能量代謝和流動是緊密偶合神經(jīng)元活動,而平靜時腦糖原代謝是非常緩慢的。在某種程度上部分糖原分子可能是受到加速周轉(zhuǎn)的影響,如神經(jīng)元高度活動。在神經(jīng)元激烈活動時,腦糖原可以緩沖高代謝的需求,起到保護(hù)神經(jīng)元和延長神經(jīng)元壽命的作用。最近已被證明,即使在正常生理血糖濃度條件下,小鼠視神經(jīng)在激烈的軸突活動時仍需要糖原供能。通常情況下,葡萄糖是大腦的主要能量來源,大腦神經(jīng)元消耗了大部分的能量。在培養(yǎng)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn),腦內(nèi)葡萄糖代謝廣泛存在于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中。但在腦內(nèi)乳酸已被證明是首選使用的能量,乳酸優(yōu)先在丙酮酸羧化酶缺乏區(qū)域代謝。由于丙酮酸羧化酶僅限于星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi),因此,神經(jīng)元除了直接利用葡萄糖外,在神經(jīng)元激活時,更多利用的能量是來自糖原酵解后的乳酸。神經(jīng)元能量代謝主要是氧化,而星形膠質(zhì)細(xì)胞主要是糖酵解。神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間攝取和代謝乳酸的平衡是一個復(fù)雜的過程,其可能途徑(Fig1):①在通常情況下,大腦需要一個連續(xù)的葡萄糖供應(yīng)。血源性葡萄糖可以滿足腦代謝的細(xì)胞能量需求,神經(jīng)元可以直接從腦微血管通過內(nèi)皮細(xì)胞使用促進(jìn)擴(kuò)散葡萄糖運(yùn)輸載體蛋白(glucosetransporter,GLUT)GLUT1和GLUT3攝取葡萄糖做為能源,只有應(yīng)激時神經(jīng)元依賴腦糖原源性乳酸;②星形膠質(zhì)細(xì)胞從毛細(xì)血管通過GLUT1攝取葡萄糖,一部分做為其本身的代謝能源,剩余的葡萄糖在星形膠質(zhì)細(xì)胞中被合成糖原儲存起來。當(dāng)神經(jīng)元應(yīng)激時,星形膠質(zhì)細(xì)胞中的糖原分解成乳酸,是通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(monocarboxylatetransporter,MCT)MCT4和MCT2直接為神經(jīng)元應(yīng)激提供能量,目前一致認(rèn)為,大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞糖原源性乳酸,是作為神經(jīng)元應(yīng)激的主要能量來源;③血源性乳酸同樣發(fā)揮重要的作用,星形膠質(zhì)細(xì)胞從毛細(xì)血管通過MCT1和MCT4攝取乳酸,然后通過MCT4和MCT2供給神經(jīng)元。因為星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取乳酸并傳遞給神經(jīng)元比神經(jīng)元攝取乳酸快2~4倍,同時星形膠質(zhì)細(xì)胞的乳酸還通過MCT4和MCT1供給少突膠質(zhì)細(xì)胞以及產(chǎn)生血脂髓鞘;④少突膠質(zhì)細(xì)胞從毛細(xì)血管通過GLUT1攝取葡萄糖和通過MCT1攝取乳酸,一部分做為其自身的代謝能源,大部分用來作為基質(zhì)合成脂質(zhì),成為神經(jīng)元髓鞘成分,從而使神經(jīng)快速傳遞。因此少突膠質(zhì)細(xì)胞比神經(jīng)元消耗的乳酸更多。神經(jīng)系統(tǒng)能量代謝偶合的關(guān)鍵是星形膠質(zhì)細(xì)胞偶合神經(jīng)元的突觸活動,星形膠質(zhì)細(xì)胞能量代謝是神經(jīng)元的中轉(zhuǎn)站。其中最重要的環(huán)節(jié)是星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)和鈉-鉀ATP酶,突觸活動激活特定神經(jīng)通路導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸的釋放及偶合代謝,谷氨酸是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的有氧糖酵解,再攝取的谷氨酸,隨后激活的鈉-鉀ATP酶,促進(jìn)攝取葡萄糖和觸發(fā)糖酵解。通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元乳酸穿梭,提供乳酸作為神經(jīng)元快速放電的能量。2.2大鼠睡眠的補(bǔ)充和重離子生物學(xué)特性研究發(fā)現(xiàn),慢性剝奪睡眠的動物模型表明,記憶受損、糖原儲存耗竭、氧化和自由基增加。慢性剝奪睡眠的年輕健康志愿者研究報告有增加食欲、能量消耗、血壓上升、夜間皮質(zhì)醇水平增加,以及血糖升高等現(xiàn)象。剝奪睡眠是一種慢性壓力,進(jìn)一步惡化可導(dǎo)致疾病。在神經(jīng)元活動增加期間,如清醒時釋放的神經(jīng)遞質(zhì)包括去甲腎上腺素、五羥色胺和組胺,導(dǎo)致糖原的分解、乳酸的釋放增加,然后將其作為代謝底物由神經(jīng)元使用。提高腦糖原的儲存量,神經(jīng)元的活動增加,糖原不斷分解導(dǎo)致糖原含量逐漸減少。當(dāng)腦糖原減少到一定程度時,啟動睡眠。睡眠時糖原合成增加使糖原含量慢慢地增多,特別是慢波睡眠。慢波睡眠時能量代謝減少,糖原合成比清醒時增加50%~70%,慢波睡眠有助于補(bǔ)充糖原,從而恢復(fù)腦能量儲存。剝奪睡眠12~24h,大鼠腦糖原減少約40%,而在睡眠時更迅速積累糖原。結(jié)果發(fā)現(xiàn),睡眠對所有腦區(qū)的影響是不均勻的,海馬和腦干的影響最大,其次是額葉和枕葉皮層。最近,在睡眠和清醒大鼠腦基因表達(dá)的研究表明,不同基因編碼的蛋白質(zhì)共同參與能量代謝的調(diào)控和睡眠剝奪。特別是基因編碼細(xì)胞色素氧化酶亞基1和亞基2的核苷酸脫氫酶發(fā)揮關(guān)鍵作用,在氧化代謝中誘導(dǎo)短期睡眠剝奪。其他相關(guān)能量代謝的基因,如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1也能誘導(dǎo)睡眠剝奪。這些數(shù)據(jù)表明,能源代謝基因可以操縱影響睡眠—覺醒周期。2.3麻醉藥的類型與腦糖原關(guān)系有研究表明,麻醉后腦糖原的濃度略有增加。在大鼠和小鼠,麻醉6h可增加1-2倍的腦糖原含量。增加腦糖原含量的程度與麻醉的深度和持續(xù)時間成正比,增加腦糖原含量的程度還與麻醉藥的類型有關(guān),如使用戊巴比妥鈉糖原增加明顯。電子顯微鏡研究結(jié)果顯示,戊巴比妥鈉導(dǎo)致糖原顆粒增加是在海馬和皮層,小腦的糖原增加較少。最有趣的現(xiàn)象似乎是糖原顆粒增加最多的區(qū)域是突觸高密度區(qū),表明了能源依賴性突觸傳遞過程。麻醉藥減少神經(jīng)元活動反映在降低腦電,并增加糖原含量。因此腦糖原增加似乎與減少神經(jīng)元活動有關(guān)。2.4長期記憶的形成動物實驗結(jié)果顯示,鼠的空間學(xué)習(xí)和工作記憶能增加星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量?？赡苁且驗殚L期記憶的形成是有較高代謝需求的基本神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動。識別記憶需要星形膠質(zhì)細(xì)胞分解糖原,在產(chǎn)生認(rèn)知需求時快速供給額外能量,星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元乳酸運(yùn)輸在長期記憶形成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。最初的研究發(fā)現(xiàn),海馬記憶形成的關(guān)鍵是依賴糖原分解釋放的乳酸。感官和認(rèn)知刺激了人類和動物的腦乳酸含量增加,星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元乳酸運(yùn)輸介導(dǎo)了長期記憶的形成。行為學(xué)記憶測試也顯示,海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞的糖原酵解后提供給神經(jīng)元乳酸,增加大鼠進(jìn)行空間記憶工作能力。葡萄糖和乳酸之間相互協(xié)同增強(qiáng)大鼠的空間記憶功能。表明乳酸可能不只是補(bǔ)充能量,還可能具有重要的維持加工記憶功能。在空間記憶工作的評估過程中顯示,星形膠質(zhì)細(xì)胞糖原酵解是有選擇性地增加長期而不是短期記憶。一組藥物增加星形膠質(zhì)細(xì)胞乳酸的研究數(shù)據(jù)表明,乳酸由星形膠質(zhì)細(xì)胞通過糖酵解或糖原分解提供給神經(jīng)元,不僅是神經(jīng)元的能量底物,而且還是神經(jīng)元維持空間記憶的重要的物質(zhì)基礎(chǔ),與認(rèn)知能力關(guān)系密切。3腦糖原對腦神經(jīng)功能的影響腦糖原分解率在生理刺激時是靜止?fàn)顟B(tài)的6~50倍,而在能源危機(jī)時達(dá)到靜止?fàn)顟B(tài)的200倍。在大腦休息時糖原分解供能相對于利用葡萄糖僅占2%,在感官刺激時占6%~65%,在缺氧或缺血時高達(dá)270%~350%。在不同的病理狀態(tài)下,腦糖原有相應(yīng)的變化。大腦能量衰竭時,糖原可以幫助保護(hù)神經(jīng)元功能。如在強(qiáng)度興奮狀態(tài)時,腦中糖原含量下降;在缺氧、缺血、低溫或高溫時都能致糖原含量下降;腎上腺素能改變血-腦屏障的通透性,使腦糖原下降。少量胰島素可致腦中糖原上升,而大量則可導(dǎo)致全身性低血糖,腦中糖原也相應(yīng)地降低。氫化可的松能使腦糖原增多,促腎上腺皮質(zhì)激素則可使腦糖原減少。3.1藥物對腦糖原的保護(hù)作用腦糖原在低血糖條件下可以彌補(bǔ)血液葡萄糖的不足以滿足能源需求以及在神經(jīng)元活動增加而相對葡萄糖不足時滿足瞬間高能量需求。例如:胰島素誘發(fā)低血糖時,腦糖原分解成糖原源性乳酸,保證了三磷酸腺苷的合成,為神經(jīng)元提供能量(Fig2),防止低血糖神經(jīng)損傷,并確保神經(jīng)元和軸突在應(yīng)激時可以保持其功能。但是胰島素同時激活腦糖原的合成與分解。從細(xì)胞培養(yǎng)研究中觀察到,神經(jīng)元與含有大量糖原的星形膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)時,神經(jīng)元的生存期比單獨(dú)培養(yǎng)神經(jīng)元的生存期長,也比神經(jīng)元與只含少量糖原的星形膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的生存期長。這說明了星形膠質(zhì)細(xì)胞的糖原可以為神經(jīng)元的生存提供能量。在病理條件下腦糖原的主要作用是作為能源儲備。在低血糖時,腦糖原可以提供能量保護(hù)神經(jīng)元。有研究表明,星形膠質(zhì)細(xì)胞糖原源性乳酸作為能源底物可以穿梭于神經(jīng)元,提供給低血糖時的大腦補(bǔ)充供應(yīng)減少的葡萄糖。藥物提高腦糖原儲備可能有助于預(yù)防低血糖昏迷和糖尿病患者的腦損傷。因此,在低血糖過程中,糖原分解支持星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的代謝以及延長神經(jīng)元的壽命。3.2缺血條件下糖原糖原糖原酶系統(tǒng)的變化通過血液循環(huán),連續(xù)供應(yīng)葡萄糖和氧是維護(hù)正常腦功能必不可少的條件。大腦血流中斷很快就會失去意識,導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的腦損傷。缺血使細(xì)胞的葡萄糖和氧匱乏,糖酵解和氧化磷酸化過程減慢或停止合成三磷酸腺苷。星形膠質(zhì)細(xì)胞主要是在厭氧條件下通過糖酵解產(chǎn)生三磷酸腺苷,而神經(jīng)元主要是線粒體有氧代謝。低、缺氧的環(huán)境中培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞,生存期長達(dá)24h。在成人的腦組織,缺氧環(huán)境中神經(jīng)元生存只有3~5min。腦缺血時,葡萄糖和氧突然下降,大腦通過多項自主代償反應(yīng)保護(hù)腦組織。特別是快速啟動糖原分解程序,通過無氧代謝糖原磷酸化酶產(chǎn)生葡萄糖-1-磷酸,生成三磷酸腺苷。缺血條件下,腦氧化代謝抑制,主要是依賴于星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解途徑產(chǎn)生三磷酸腺苷,成為腦能量的主要來源。缺血小鼠實驗?zāi)Ｐ捅砻?缺氧誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞立即切換到缺氧糖酵解維持能量代謝,糖酵解率增加4~7倍。在腦缺血的初始階段,迅速鈣通量和減少三磷酸腺苷的含量,細(xì)胞外鉀上升,幾秒鐘內(nèi)誘導(dǎo)缺血。從而引發(fā)激活磷酸化酶激酶,糖原磷酸化酶是控制糖原分解的關(guān)鍵酶,是由磷酸激酶磷酸化調(diào)節(jié),啟動糖原分解。在腦缺血能源危機(jī)時,腦糖原為滿足能源需求迅速降解。腦缺血時糖原分解率是靜止?fàn)顟B(tài)的200倍。因此,腦糖原消耗很快,4min內(nèi)完全耗盡。一旦糖原耗盡,腦功能可能遭受不可逆轉(zhuǎn)的損傷。據(jù)報道,在大鼠大腦中動脈阻塞時,增加糖原的儲存可以減少皮質(zhì)梗死面積。主要是因為糖原糖酵解產(chǎn)生乳酸,為星形膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元提供能源。缺血條件下,腦糖原是一個重要糖酵解底物來源。因此,通過藥理手段促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞糖原儲存,可以減輕腦缺血時腦組織損傷。3.3發(fā)揮神經(jīng)傳遞作用在正常生理條件下腦糖原作為能量來源發(fā)揮其作用,如神經(jīng)傳遞。在病理條件下可能影響著疾病進(jìn)程,包括抑郁癥、糖原貯積病、阿爾采末病、癲癇和拉福拉病等。3.3.1抗抑郁藥物的使用對腦神經(jīng)遞質(zhì)和心功能的影響腦氧化能量代謝的早期經(jīng)典研究報告顯示抑郁是由于極端高血糖。腦神經(jīng)活動減少,腦糖原堆積,導(dǎo)致精神抑郁癥。腦代謝和行為情緒之間的關(guān)系說明興奮性藥物,例如,苯丙胺,刺激腦利用葡萄糖和糖原。此外,神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和血清素是有針對性的抗抑郁藥,在腦組織細(xì)胞培養(yǎng)時有重要調(diào)節(jié)糖原代謝作用?？挂钟羲幬镏委熢谀承┠X區(qū)增加代謝,逐漸使高血糖恢復(fù)正常。在這種情況下,偶合神經(jīng)元活動水平。這是一個具有突破性的推測:情緒和精神影響著腦代謝的狀態(tài)。有研究表明抑郁癥幾乎普遍與睡眠不安有關(guān)。抑郁癥是由于過度緊張和正常穩(wěn)態(tài)或適應(yīng)系統(tǒng)的失調(diào)。3.3.2糖原沉積的臨床意義糖原貯積癥是一種常染色體隱性遺傳性糖原代謝紊亂疾病,其基因突變所造成的肝、肌肉和腦組織中葡萄糖苷酶缺乏,使糖原不能正常分解或合成,導(dǎo)致糖原沉積在多個組織。糖原在大腦中是否也有沉積以往研究甚少。最近的研究報告表明,小鼠基因敲除模型模仿人類糖原貯積癥,在骨骼肌和心肌表現(xiàn)出明顯的糖原沉積,糖原不但沉積在動脈和靜脈壁的平滑肌細(xì)胞,而且還沉積在周圍神經(jīng)的雪旺細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元,目前人類尚不清楚中樞神經(jīng)系統(tǒng)糖原沉積的臨床意義。然而,尸檢中已經(jīng)看到在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、皮層神經(jīng)元、浦肯野細(xì)胞和運(yùn)動神經(jīng)元的糖原積累。一些研究者認(rèn)為,髓鞘形成平均延遲6個月的患者可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的糖原沉積相關(guān)。這些結(jié)果表明,徹底描述糖原貯積癥的神經(jīng)病理學(xué)對于這種破壞性疾病的理解是至關(guān)重要的。3.3.3神經(jīng)元乳酸運(yùn)輸糖原不僅僅是在緊急情況下可以使用的存儲能量,更是一個高度活躍的分子。它影響著大腦的很多功能,如突觸活動和記憶的形成。糖原源性乳酸不僅代表一個能量源,而且還介導(dǎo)了星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間細(xì)胞內(nèi)的協(xié)調(diào)信號及基因表達(dá)調(diào)控。星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元乳酸運(yùn)輸是至關(guān)重要的長期記憶突觸可塑性,可能對記憶障礙和認(rèn)知缺陷有重要影響,如阿爾采末病。有研究表明,腦糖原的儲存可以防止阿爾采末病的發(fā)生。增加葡萄糖攝取的星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元攝取乳酸可能是一種替代療法,可用于治療各種記憶障礙,從輕度認(rèn)知障礙到阿爾采末病。3.3.4腦糖原添加量對癲癇發(fā)作的影響糖原水平也影響癲癇。給予兩株易感基因小鼠蛋氨酸硫?qū)е略黾幽X糖原可延遲癲癇發(fā)作,而在其它基因小鼠沒有影響糖原含量,癲癇發(fā)作迅速。這說明,增加腦糖原含量可能拖延甚至抑制癲癇發(fā)病,表明腦糖原可能有抗驚厥屬性。臨床上觀察到在能量極端衰竭時,星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)糖原可提供能源幫助保護(hù)神經(jīng)元的功能,如癲癇發(fā)作后,經(jīng)過一段時間的緊張,神經(jīng)元活動耗竭了能量,星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)糖原迅速酵解。3.3.5致神經(jīng)傷因素:致藥物積極開展整理的糖原分子堆積物致精神疾病發(fā)生拉福拉病是一種常染色體隱性形式的肌陣攣性癲癇,通常表現(xiàn)在青春期,強(qiáng)直性肌陣攣和意識喪失型癲癇,或者是頻繁的局灶性癲癇發(fā)作的特點。隨著病情的發(fā)展,患者迅速發(fā)展為進(jìn)行性癡呆、視力喪失、失用癥和失語癥,患者在10年內(nèi)成為植物人狀態(tài)或者死亡。拉福拉病的特點是在神經(jīng)元的軸突和樹突存在大量異常糖原分子堆積物。其機(jī)制可能是堆積的異常分支糖原引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡。成人拉福拉病是一種罕見的疾病,