iga腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

iga腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

iga腎?。╥ga）是一種以iga為主的免疫球蛋白在腎系膜區(qū)積聚而引起的核電站腎炎。在我國,IgA腎病占原發(fā)性腎小球疾病的43.5%,居原發(fā)性腎小球疾病的首位。然而IgA腎病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,仍沒有公認(rèn)的有效治療方法。既往認(rèn)為單純血尿或少量蛋白尿者預(yù)后良好,但隨著研究的不斷深入,認(rèn)為該病呈進(jìn)行性發(fā)展,預(yù)后較差,最終約20%的患者在病程進(jìn)展到約10年時發(fā)展為終末期腎衰竭,而其中約5%的患者更是在短期內(nèi)出現(xiàn)腎功能的進(jìn)行性下降,導(dǎo)致急性腎損傷。IgA腎病的預(yù)后是由多因素共同作用的,在治療上也存在很大爭議。1系膜病變的表現(xiàn)IgA腎病的確診只能依賴于腎穿刺活檢術(shù),其特征病理表現(xiàn)是局灶性或彌漫性的腎小球系膜區(qū)系膜細(xì)胞增殖和系膜基質(zhì)增多,并出現(xiàn)以IgA為主的免疫球蛋白和C3呈顆粒樣或團(tuán)塊樣沉積于系膜區(qū)和(或)毛細(xì)血管壁。在光鏡下常見的表現(xiàn)是彌漫性腎小球系膜細(xì)胞增生,系膜基質(zhì)增加。根據(jù)病變的輕重可進(jìn)一步分為輕、中、重度系膜增生性腎小球病變,系膜增生較重的也可見系膜插入,形成節(jié)段性雙軌。腎小球的病變差異較大,可表現(xiàn)為輕微病變,或出現(xiàn)局灶性、節(jié)段性和彌漫性的硬化、毛細(xì)血管塌陷和球囊粘連等。在增生性病變的基礎(chǔ)上也可合并新月體的形成及毛細(xì)血管襻的壞死。腎間質(zhì)病變包括間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、炎性細(xì)胞浸潤等,間質(zhì)病變的嚴(yán)重程度常和腎小球病變相平行。腎小動脈可見硬化性病變、透明樣變、內(nèi)膜增厚及官腔狹窄等。免疫熒光檢查可見IgA和補(bǔ)體C3的沉積,也可合并IgG和(或)IgM的沉積。研究發(fā)現(xiàn),9%~70%的IgA腎病患者血清IgA升高。目前認(rèn)為,腎局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活與系膜病理性IgA沉積有關(guān),并在IgA腎病進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。免疫復(fù)合物沉積的部位,免疫復(fù)合物的成分及沉積的強(qiáng)度與腎臟病理損害及疾病進(jìn)展的關(guān)系尚待于進(jìn)一步研究。2iga腎病的臨床病理及診斷IgA腎病可發(fā)生于任何年齡,但中青年多見,高峰年齡是20~40歲。IgA腎病臨床表現(xiàn)多樣,可表現(xiàn)為孤立鏡下血尿、無癥狀尿檢異常、反復(fù)發(fā)作肉眼血尿、單純蛋白尿、腎病綜合征、高血壓、慢性腎功能不全和急性腎功能不全等。其中以上呼吸道感染后數(shù)小時或1~2d出現(xiàn)陣發(fā)性肉眼血尿或在體檢時發(fā)現(xiàn)尿檢異常者多見。腎病綜合征少見,約占IgA腎病的5%,且多見于兒童和青少年,而單純性蛋白尿不伴鏡下血尿者罕見。以明顯高血壓的表現(xiàn)起病者多已存在腎功能不全、腎臟體積縮小等慢性腎衰竭的表現(xiàn),預(yù)后欠佳。目前IgA腎病尚沒有統(tǒng)一的分型標(biāo)準(zhǔn)。張馨等為能對IgA腎病治療和預(yù)后提供更好的幫助,根據(jù)IgA腎病的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及病理結(jié)果,將其分為7個類型。(1)孤立性鏡下血尿型:表現(xiàn)為鏡下血尿,無蛋白尿,無高血壓,腎功能正常,病理改變較輕,系膜區(qū)僅有IgA沉積,硬化球較少,無新月體,小管間質(zhì)病變較,血管病變不明顯,電鏡排除“薄基膜腎病”。(2)尿檢異常型:起病隱匿,往往是常規(guī)尿檢時發(fā)現(xiàn),臨床癥狀無明顯特征,鏡下血尿或肉眼血尿單次發(fā)作伴蛋白尿,尿蛋白<2.0g/24h;無低蛋白血癥,無高血壓,腎功能正常;系膜區(qū)沉積物除IgA外,常有IgG,并可出現(xiàn)血管襻沉積。(3)反復(fù)發(fā)作肉眼血尿型:發(fā)病多為青年,肉眼血尿反復(fù)發(fā)作,次數(shù)>2次,發(fā)作前數(shù)小時至數(shù)天有前期感染(上呼吸道感染居多);發(fā)作間期可有腰酸、腹痛;肉眼血尿發(fā)作間期可有持續(xù)尿檢異常,但尿蛋白<2.0g/24h,無嚴(yán)重低蛋白血癥,腎功能正常;肉眼血尿發(fā)作1個月內(nèi),腎活檢可見節(jié)段細(xì)胞性新月體(<10%),無襻壞死。(4)新月體型:起病時癥狀較明顯,肉眼血尿持續(xù)時間較長或鏡下血尿較重;可合并高血壓,血清肌酐正?；蛏?部分患者抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體可能陽性;病理常伴襻壞死,新月體>15%,血管可呈現(xiàn)纖維素樣變性或壞死。(5)大量蛋白尿型:以尿蛋白及水腫為主要表現(xiàn),一般無肉眼血尿,尿蛋白>3.5g/24h,低蛋白血癥明顯,血清白蛋白<30g/L;有高脂血癥;有明顯水腫;血壓正?；蜉p度升高,腎功能可異常,病程較長;病理上小球硬化較多見,常有基膜病變。(6)高血壓型:病初即有血壓升高,血壓持續(xù)升高>140/85mmHg,可伴其他靶器官損害;孤立性肉眼血尿或持續(xù)鏡下血尿,尿蛋白<3.5g/24h;血清肌酐<0.05g/L。(7)終末期腎臟病:血清肌酐>0.05g/L;雙腎體積縮小,皮質(zhì)變薄,反光增強(qiáng)。3其他病理分級目前公認(rèn)的影響IgA腎病預(yù)后的因素包括疾病發(fā)現(xiàn)時的血肌酐值、蛋白尿、收縮壓、腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、血管透明變性和新月體等,其中蛋白尿、高血壓和腎功能是經(jīng)常波動的,是可以經(jīng)藥物等治療而控制的,而間質(zhì)纖維化、腎小球硬化及新月體的形成等病理參數(shù)被認(rèn)為是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。同時,對小管間質(zhì)的病變的越發(fā)關(guān)注,即使程度較輕的間質(zhì)纖維化都會在很大程度上影響疾病的預(yù)后。因此,對于小管間質(zhì)情況應(yīng)該進(jìn)行詳細(xì)的描述以了解疾病的預(yù)后。近期的牛津病理分級也提出了新的觀點(diǎn),認(rèn)為系膜細(xì)胞增生評分、節(jié)段性腎小球硬化、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生及腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化對腎臟的預(yù)后有很大的影響。很多IgA腎病患者無明顯的癥狀,僅在體檢時發(fā)現(xiàn)尿檢異常,對于此類患者,Shen等在研究中發(fā)現(xiàn)45%的患者表現(xiàn)為血尿蛋白尿,而且合并有嚴(yán)重的病理損害,16%的患者有腎功能異常,26%的患者存在高血壓。然而,最終僅15%的患者尿檢恢復(fù)正常。他們認(rèn)為血尿、血壓控制情況及腎間質(zhì)損害情況是影響此類患者腎功能進(jìn)展的獨(dú)立因素。蛋白尿是影響IgA腎病預(yù)后的重要因素之一。24h尿蛋白量<1.0g/d的患者預(yù)后一般較好,但診斷疾病時尿蛋白的量并不是影響預(yù)后的決定因素,持續(xù)的尿蛋白量>1.0g/d才是導(dǎo)致腎臟疾病進(jìn)展的重要因素,并最終引起腎衰竭。因此,不管疾病發(fā)現(xiàn)時尿蛋白的量是多少,只有盡快減少尿蛋白并使其長期維持在1.0g/d以下的患者才能有較好的預(yù)后。伴新月體形成的IgA腎病患者的臨床表現(xiàn)較重,蛋白尿增加和高血壓的發(fā)生率較無新月體形成的患者增高,更易進(jìn)展為終末期腎臟病;其病理表現(xiàn)亦較重,病理分級在Lee分級Ⅲ~Ⅴ級。隨著新月體在腎小球中的比例升高,腎小球和腎小管的損害也越重。關(guān)于少數(shù)合并急性腎損傷的IgA腎病患者的預(yù)后影響因素,尚不完全清楚。有研究認(rèn)為,影響該類患者腎功能不能完全恢復(fù)的因素有肉眼血尿持續(xù)時間超過10d、發(fā)病年齡>50歲、腎小球濾過率基線下降、既往沒有肉眼血尿的發(fā)作以及腎小管壞死的嚴(yán)重程度等。4腎功能異常的治療IgA腎病的治療目前尚沒有統(tǒng)一的方案,亦沒有足夠的循證學(xué)證據(jù)支持某種治療為最佳選擇,主要根據(jù)臨床表現(xiàn)并結(jié)合腎組織病理情況而選擇不同的治療方案。但總的治療原則是控制血壓在125~130/75~80mmHg、減少尿蛋白,延緩腎功能進(jìn)展。治療方法主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensinreceptorblocker,ARB)、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗血小板聚集及促纖溶藥物、扁桃體摘除術(shù)及魚油等。4.1血糖及糖激素治療尿常規(guī)和血壓的安全性夏正坤等對256例IgA腎病患兒的研究顯示,單純性血尿134例,占53.2%,其中肉眼血尿53例,鏡下血尿81例。蔡勇等報道了單純鏡下血尿與發(fā)作性肉眼血尿患者的比較,其腎臟的病理分級無明顯差別,提示單純鏡下血尿者腎臟病理嚴(yán)重程度并不輕于發(fā)作性肉眼血尿者,血尿嚴(yán)重程度與病理嚴(yán)重程度不呈正相關(guān)。單純性鏡下血尿和(或)輕度蛋白尿(<1.0g/d)、腎功能正常、不伴高血壓的患者,其病理改變多為輕度系膜增生或微小病變,一般認(rèn)為不需要特殊的治療,但要避免勞累、預(yù)防感冒等,也可使用ACEI/ARB類藥物減少尿蛋白。但這并不表示此類患者一定有良好的預(yù)后,需長期檢測尿常規(guī)和血壓的變化。此外,對于這類患者是否需要使用糖皮質(zhì)激素激素還存在爭議。Koike等的單中心前瞻性研究認(rèn)為,腎臟有輕微病變的患者,使用低劑量[0.4mg/(kg·d)]的糖皮質(zhì)激素可以降低尿蛋白的排泄率,并避免腎功能的惡化。但目前尚沒有更多的證據(jù)證實激素應(yīng)用的有效性和必要性。4.2其他類型的治療及療效此類患者主要表現(xiàn)為蛋白尿>1.0g/d,有高血壓,或在疾病確診時已有腎功能的損害。此類患者的病情進(jìn)展緩慢,需要對各種治療方案進(jìn)行長期的隨訪研究和比較才能決定何種治療方案是最佳的,因此目前還存在很多爭議。ACEI/ARB:首先應(yīng)控制血壓在125/75mmHg以下。降壓首選ACEI或ARB或兩者聯(lián)合。ACEI類藥物可以直接降低腎小球內(nèi)的高壓力、高灌注和高濾過,并能通過非血流動力學(xué)作用抑制細(xì)胞因子,改善腎小球濾過膜的通透性及減少細(xì)胞外基質(zhì)蓄積,從而有效地減少尿蛋白和減緩腎小球硬化的發(fā)展,達(dá)到保護(hù)腎臟的目的。Cheng等的Meta分析中包含了11個隨機(jī)對照研究、共585例患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn),ACEI/ARB能顯著降低IgA腎病患者的尿蛋白、保護(hù)其腎功能、延緩腎衰竭。且ACEI降尿蛋白的作用不完全依賴于血壓的降低,故血壓正常的伴有蛋白尿的IgA腎病的患者也可以應(yīng)用。當(dāng)血壓已經(jīng)達(dá)標(biāo),但尿蛋白的排泄量未達(dá)到預(yù)期值時,可繼續(xù)加量,且大劑量ACEI的降尿蛋白和腎臟保護(hù)作用優(yōu)于常規(guī)劑量。推薦IgA腎病患者可應(yīng)用可耐受的最大劑量。糖皮質(zhì)激素:研究發(fā)現(xiàn),糖皮質(zhì)激素聯(lián)合雷米普利較單用雷米普利能顯著降低腎臟疾病進(jìn)展的風(fēng)險。單一療法的腎小球濾過率平均下降率較聯(lián)用糖皮質(zhì)激素顯著升高。而且,在治療的前兩年,聯(lián)合療法較單用雷米普利能更好地降低尿蛋白排泄率。Cheng等的Meta分析中亦認(rèn)為,糖皮質(zhì)激素可以有效減少尿蛋白和延緩腎臟進(jìn)展。因此,對于腎臟病理中表現(xiàn)為慢性化的患者可僅應(yīng)用ACEI/ARB類藥物,而避免使用糖皮質(zhì)激素。環(huán)磷酰胺:通常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用于治療IgA腎病。研究發(fā)現(xiàn),激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺能有效改善腎功能,減少尿蛋白及減輕病理活動指數(shù)。對于已存在腎功能損害的患者,細(xì)胞毒藥物對恢復(fù)腎功能和降低蛋白尿都有一定的作用。但更多的學(xué)者認(rèn)為,激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺對表現(xiàn)為新月體或血管炎的IgA腎病,尤其是伴有腎功能迅速下降的患者是有效的。霉酚酸酯作為一種新型的免疫抑制劑,近幾年來被廣泛關(guān)注,但對其治療IgA腎病的療效尚不確定。Tang等對40例中國患者進(jìn)行了6年的研究,認(rèn)為霉酚酸酯可以在短期內(nèi)部分緩解尿蛋白,并對腎臟遠(yuǎn)期的預(yù)后有保護(hù)作用。且有報道發(fā)現(xiàn),某些患者在使用霉酚酸酯3個月以后出現(xiàn)嚴(yán)重的肺炎。因此,對于霉酚酸酯能否用于IgA腎病的治療還需要多中心的隨機(jī)對照研究。4.3iga腎病合并急性腎損傷對于此類患者應(yīng)明確引起急性腎損傷的原因,根據(jù)不同的病因選擇不同的治療方法。4.3.1環(huán)磷酰胺治療慢性腎損害的病理組織學(xué)檢測新月體性腎炎在IgA腎病中的發(fā)病率較低,目前尚沒有關(guān)于其治療的隨機(jī)對照臨床研究。有研究認(rèn)為,糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺能有效緩解病情、降低血肌酐、減少尿蛋白及發(fā)展至終末期腎病的發(fā)生率,且腎臟存活率較其他的新月體腎炎高。然而,若病理檢查提示已出現(xiàn)纖維性新月體、間質(zhì)纖維化等慢性化表現(xiàn),則治療沒有效果。細(xì)胞新月體是新月體形成的早期,可能反映了毛細(xì)血管襻的急性損傷,在其形成時期進(jìn)行積極的治療可有效地改善預(yù)后,使腎功能有所恢復(fù),提高腎存活率。4.3.2反復(fù)小鼠血管炎治療對于某些表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎的患者,若同時合并大量肉眼血尿的,應(yīng)考慮腎功能進(jìn)行性惡化的原因是否合并有急性腎小管壞死。在治療上應(yīng)以支持治療為主,給予足量的液體,同時避免免疫抑制劑長期大量使用而引起的不良反應(yīng)。反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿多是由細(xì)菌性扁桃體炎引起。因此,有學(xué)者認(rèn)為反復(fù)扁桃體感染的患者可行手術(shù)摘除,不僅可以減少血尿的發(fā)生,而且能改善腎臟的生存率。然而,扁桃體摘除術(shù)對于IgA腎病長期預(yù)后的影響尚不清楚。4.4抗凝治療藥物治療iga腎病環(huán)孢素和來氟米特等其他免疫抑制劑用于IgA腎病治療的臨床試驗很少,不推薦常規(guī)應(yīng)用于IgA腎病的治療。在歐美國家,部分學(xué)者推薦魚油,但我國很少使用,其療效并不確切?？鼓委煶Ｓ玫乃幬镉须p嘧達(dá)莫、華法林、肝素等,也有學(xué)者建議使用尿激酶減少血尿和蛋白尿的發(fā)生。隨著對IgA腎病的發(fā)病機(jī)制的研究逐漸增多,希望根據(jù)其發(fā)病機(jī)制而提出一種有效的治療方案。有動物試驗提示,骨髓干細(xì)胞可能參與了IgA腎病的發(fā)病。因此,有人提出用骨髓干細(xì)胞移植來治療IgA腎病,但目前仍處于試驗階段。5iga腎病的治療IgA腎病是一組以IgA為主的免疫球蛋白彌漫沉積于腎小球系膜區(qū)和毛細(xì)血管襻引起一系列臨床癥狀及病理改變的一種多基因病,是一種多致病因素引起相同病理改變的疾病。在世界范圍內(nèi),IgA腎病是最常見的原發(fā)性腎小球腎炎,研究與IgA腎病相關(guān)的病因及其發(fā)病機(jī)制是更好地指導(dǎo)臨床治療、評估預(yù)后的關(guān)鍵。IgA腎病的治療目前受到