鈣通道阻滯劑

第二節(jié)鈣通道阻滯劑Calcium

channel

blockers學習要求掌握硝苯地平的結構、化學名、理化性質、體內代謝、臨床應用及合成路線熟悉鹽酸地爾硫卓、鹽酸維拉帕米的結構、化學名、代謝及應用。了解尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、桂利嗪、普尼拉明的結構及應用。了解鈣通道阻滯劑的分類及構效關系。2是一類跨膜糖蛋白，多個亞基構成的復合體，能在細胞膜上形

成親水性孔道，能轉運帶電離子。一

、離子通道簡介INTRACELLULAR

LIPID

BILAYER

EXTRACELLULAR通過其開放或關閉，來控制膜內外各種帶電離子的流向和

流量，從而改變膜內外電位差，以實現(xiàn)其產生和傳導電信

號的生理功能。

4HyperpolarizationCa2+

MobilizationCellProliferation/DifferentiationGene

ExpressionNeural

TransmissionNa+CI-Dopolarization

NatK+lon

ChannelLinked

Receptor+

十-T0mVVoltage-gated十Glycosyla

tionMitochondrial

Activity

Phosphorylationlon

ChannelRepolarizationK+十ATPase-90mV十十4二、

鈣離子通道阻滯劑鈣離子通道存在多個亞型，廣泛分布于多種器官和組織。其中L-亞型鈣通道最為重要，存在于心肌、血管平滑肌和其他組織中。鈣離子是心肌和血管平滑肌興奮-收縮偶聯(lián)中的關鍵物質。鈣拮抗劑抑制細胞外鈣離子內流。生理意義：心肌收縮力減弱、心率減慢、心輸出減少;血管松弛、血壓下降，心肌作功和耗氧量減少。臨床用途：抗心絞痛、抗心律失常和抗高血壓。5鈣通道阻滯劑類藥物的分類1.選擇性鈣通道阻滯劑①

二氫吡啶類：硝苯地平②苯并硫氮卓類：地爾硫卓③苯烷胺類：維拉帕米2.非選擇性鈣通道阻滯劑①

氟桂利嗪類：桂利嗪②普尼拉明類：普尼拉明61、化學名稱■

1,4-二氫-2,6-二甲基-4-

(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二羧酸二甲酯2、

結構特點二氫吡啶類(Dihydropyridines,

DHP)鈣通道阻滯劑X-射線晶體學研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直吡啶環(huán)上3,5-取代基若不同，則C4

為手性碳硝苯地平nifedipine74、

吸收代謝口服1～2h內達到血藥濃度最大峰值有效作用時間持續(xù)12h經肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性3、

理化性質光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產物85、

臨床用途擴血管作用強，不抑制心臟，適用于冠脈痙攣(變異型心絞

痛),也用于重癥高血壓，心肌梗死、心動過緩及心力衰竭

等可與β-受體阻滯劑、強心甙合用。本品無抗心律失常作用。HNCH?OH十

NH?OHO

NO20Hantzsch反應對稱結構6、合成NO2+

210Hantzsch反應兩分子β-羰基酸酯和一分子醛及一分子氨發(fā)生縮合反應

,得到二氫吡啶衍生物，再用氧化劑氧化得到吡啶衍生

物。用于用于合成吡啶同系物。反應機理：反應過程可能是一分子β-羰基酸酯和醛反應,另一分子β-羰基酸酯和氨反應生成β-氨基烯酸酯，所

生成的這兩個化合物再發(fā)生Micheal加成反應，然后失水

關環(huán)生成二氫吡啶衍生物，它很溶液脫氫而芳構化，例

如用亞硝酸或鐵氰化鉀氧化得到吡啶衍生物：1112■

尼群地平：選擇性作用于外周血管，降壓持續(xù)時間長。尼莫地平：選擇性擴張腦血管，腦血管擴張藥。氨洛地平：苯磺酸鹽為絡活喜，起效慢、作用時間長。尼群地平

(Nitrendipine)

尼莫地平(Nimodipine)

氨洛地平(Amlodipine)Nifedipine

的類似物13為活性必需，變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)活性消失為活性必需，若為乙?；蚯杌钚越档停?/p>

為硝基則激活鈣通道鄰、間位有吸電子基團時活性較佳，對位取代活性下降3,5

位取代酯基不同，為手性中心，酯基大小

對活性影響不大，但不

對稱酯基影響作用部位取代基與活性關系依

次

為

(

增

加

)

:

H

<甲基<環(huán)烷基<

苯基或取代苯基二氫吡啶類鈣拮抗劑構效關系NO2H1400激活開放鈣通道的二氫吡啶類化合物BayK8644、PN202791

和CGP28392

等化合物有穩(wěn)定開放

鈣通道的作用誘發(fā)鈣離子流動，增加心臟收縮力BayK8644CGP28392PN20279115DHP

光學異構體的不同作用BayK8644

和PN202791■

S-

體鈣通道的激活劑■R-體

阻滯劑其它結構類型的鈣通道阻滯劑無此現(xiàn)象如苯烷胺類、苯并硫氮卓類PN20279116BayK8644(2S-cis)-3-乙酰氧-2,3-二氫-5-[2-

(二甲氨基)乙基]-2-

(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫雜卓-4-(5H)酮手性藥物：(2S-cis)>(2R-cis)>(2S-trans)>(2R-trans)藥用其順式d異構體高選擇性鈣通道阻滯劑，用于包括變異型心絞痛在內的多

種缺血性心臟病地爾硫卓

DiltiazemHCI17氟桂利嗪鈣通道、