第21章 離子通道概論及鈣通道阻滯藥(09級本科10.22)

第四篇心血管系統(tǒng)藥理學

Cardiovascularpharmacology藥學院藥理學教研室劉巨源Tel：3029101Email：liujuyuan@心血管系統(tǒng)藥物的作用靶點受體：

α、β、AngⅡ（AT1）等離子通道：鈣、鈉、鉀、氯等酶：

PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等第二十一章

離子通道概論及鈣通道阻滯藥教學基本要求掌握：1.掌握離子通道特性、分類及生理功能。2.鈣通道阻滯藥概念、分類、藥理作用及臨床應用。熟悉：鈣通道阻滯藥的作用機制。

了解：離子通道的分子結構及門控機制；作用于離子通道的藥物。離子通道（ionchannels）是細胞膜中的跨膜蛋白質分子，對某些離子能選擇通透，其功能是細胞生物電活動的基礎。離子通道的分類

離子通道按激活方式分為兩類：1.電壓門控離子通道：

◆膜電壓變化激活的離子通道；

◆通道開、關與膜電位和電位變化的時間有關；

◆按通過離子命名；如Na+、

Ca2+

、K+、Cl-通道。2.配體門控離子通道：

◆由遞質與通道蛋白上的結合位點相結合而開啟；

◆按遞質或受體命名。

離子通道分類鈉通道電壓門控鈉通道鉀通道

電壓依賴性鉀通道：Ikr，Iks，Ito，If

等；鈣依賴性鉀通道：BKCa，IKCa，SKCa等；內向整流鉀通道：KATP，KAch，IK1等；鈣通道

電壓門控鈣通道：L，N，T，P，Q，R型；配體門控鈣通道：IP3Rs，RyRs(ryanodine)氯通道

γ-氨基丁酸受體（GABA-R)快速激活延遲整流鉀電流緩慢激活延遲整流鉀電流瞬時外向鉀電流起搏電流大電導鈣激活鉀電流中電導鈣激活鉀電流小電導鈣激活鉀電流ATP敏感鉀通道Ach敏感鉀通道內向整流鉀通道激活門激活門激活門失活門失活門失活門Na+Ca2+K+靜息態(tài)失活態(tài)激活態(tài)復活離子通道的門控特征除極化復極化鈉通道是選擇性允許Na+跨膜通過的離子通道。

特點:1.鈉通道均為電壓門控離子通道;電壓依賴性：它在去極化達到一定水平開始被激活，通道開放產生快速Na+內流，當達到最大效應后，逐漸失活直到通道完全失活，閘門關閉。2.主要功能是維持細胞膜的興奮性和傳導;3.存在于神經細胞、骨骼肌、心肌細胞；第一節(jié)鈉通道及其作用藥物4.心肌類鈉通道又分為:

（1）快鈉通道：激活所需電壓高，失活速度快，快速Na+內流，形成心肌動作電位的0相;

（2）慢鈉通道：激活所需電壓低，失活速度慢，參與維持心肌動作電位的2相平臺期;5.激活和失活速度快;快鈉1ms、慢鈉10ms內完成。6.藥物：阻Na+內流，代表藥：抗心律失常藥等；促Na+內流，代表藥：藜蘆堿、烏頭堿。Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234快Na+慢Na+電壓依賴性鈉通道、鈣通道結構outinIIIIIIIVNCNa+orCa2+channelNa+,Ca2+ABNC鈉通道功能-電壓依賴性鈉電流Na+Na+Na+Na+Na+Na+-+-+神經細胞（局部麻醉藥和抗癲癇藥）心肌細胞（抗心律失常藥-鈉通道阻滯藥）離子通道分類鈉通道電壓門控鈉通道鉀通道

電壓依賴性鉀通道：Ikr，Iks，Ito，If等；鈣依賴性鉀通道：BKCa，IKCa，SKCa等；內向整流鉀通道：KATP，KAch，IK1等；鈣通道

電壓門控鈣通道：L，N，T，P，Q，R型；配體門控鈣通道：IP3Rs，RyRs氯通道

γ-氨基丁酸受體（GABA-R)鉀通道電壓依賴性鉀通道：延遲整流鉀電流（Ik）：Iks，Ikr，Ikur；瞬時外向鉀電流：Ito；起搏電流：If；內向整流鉀通道：內向整流鉀電流：KATP，KAch，Ik1；鈣依賴性鉀通道：鈣激活鉀電流（ICa）：BKCa，IKCa，SKCa；第二節(jié)鉀通道及其作用藥物Na+K+Na+____K+ItoCa2+++++01234K+IksIkrK+Ik1電壓依賴性鉀通道NCoutinK+ABNNNNCCCCK+K+K+鉀通道功能-電壓依賴性鉀電流(Ikr)-+-+K+K+K+抗心律失常藥-鉀通道阻滯藥（延長動作電位時程藥物）：主要抑制Ikr鉀電流，延長心肌細胞動作電位時程，降低自律性，延長有效不應期。鉀通道功能-起搏電流（If）

If受細胞內cAMP調節(jié)，cAMP增高，則If電流增大。如Ach，Iso鉀通道功能-ATP敏感鉀通道

∵∵∵∵GlucoseGlucoseG-6-PMetabolismSignalsATP/ADPKATPChannelK+++Ca2+Ca2+∵∵∵Secretorygranules磺酰脲類口服降糖藥→抑制ATP敏感鉀通道，促進胰島素分泌。

ATP敏感鉀通道開放劑→促進K+外流，細胞膜超極化，降壓、平滑肌舒張。GLUT-2鉀通道功能-Ach敏感鉀通道

M-R

AchK+---+++Ach敏感鉀通道Ach與M受體結合→激活Ach敏感鉀通道→K+外流→動作電位復極加快、細胞膜超極化→自律性下降。腺苷：作用于腺苷受體，激活Ach敏感鉀通道。

離子通道分類鈉通道電壓門控鈉通道鉀通道

電壓依賴性鉀通道：Ikr，Iks，Ito，If等；鈣依賴性鉀通道：BKCa，IKCa，SKCa等；內向整流鉀通道：KATP，KAch，IK1等；鈣通道

電壓門控鈣通道：L，N，T，P，Q，R型；配體門控鈣通道：IP3Rs，RyRs氯通道

γ-氨基丁酸受體（GABA-R)一、鈣通道

電壓門控鈣通道：L，N，T，P，Q，R型；L-型（long-lastingcalciumchannel）:是細胞興奮時Ca2+內流的最主要途徑；分布于各種興奮細胞;T-型（transientcalciumchannel）：多見于心臟傳導組織，對調節(jié)心臟的自律性有作用。

配體門控鈣通道：IP3Rs，RyRs是由于Ca2+等激活細胞器上，如肌質網和內質網膜上的受體而引起通道開放，故稱為受體門控離子通道。第三節(jié)L-型鈣通道及鈣通道阻滯藥電壓門控鈣通道特點：

1.電壓依賴性；2.激活速度緩慢，為20～30ms；失活速度慢于激活為100～300ms；

（快Na+1ms，慢Na+10ms）故在心肌細胞，當Ca2+通道尚未激活時，Na+通道已經失活，因而心肌動作電位的上升相取決于Na+通道，而其后的平臺期取決于Ca2+通道；3.對離子的選擇性低：

正常狀態(tài)下，Ca2+通過；

低Ca2+時，也允許Na+通過。電壓依賴性鈉通道、鈣通道結構outinIIIIIIIVNCNa+orCa2+channelNa+,Ca2+ABNCCa2+Ca2+Ca2+鈣通道功能-電壓依賴性L-鈣電流-+-+Ca2+Ca2+Ca2+★心臟慢反應細胞除極

（竇房結、房室結）★心肌細胞收縮性★心肌細胞動作電位平臺期鈣內流★平滑肌細胞緊張性鈣通道阻滯藥二、鈣通道阻滯藥的分類是指選擇性作用于L-型鈣通道，抑制Ca2+進入細胞內的藥物WHO分類(1987)（一）選擇性鈣通道阻滯藥1.苯烷胺類：如維拉帕米等；2.二氫吡啶類：如硝苯地平，**地平等；3.苯噻氮卓類：如地爾硫卓。（二）非選擇性鈣通道阻滯藥1.二苯哌嗪類：如氟桂利嗪，桂利嗪等；2.普尼拉明類：如普尼拉明；3.其它：如哌克昔林。類別組織選擇性第一代第二代第三代二氫吡啶類動脈>心臟硝苯地平硝苯地平a伊拉地平氨氯地平（長效）尼卡地平非洛地平b尼伐地平拉西地平（長效）苯噻氮卓類動脈=心臟地爾硫卓地爾硫卓a

苯烷胺類動脈≤心臟維拉帕米維拉帕米a戈洛帕米

鈣通道阻滯藥分類注：a持續(xù)釋放制劑；b延時釋放制劑Regulationof[Ca2+]iinCardiacCells胞漿游離Ca2+升高途徑1.胞外Ca2+內流：①Na+/Ca2+交換；②Ca2+泵；③Ca2+通道；

2.胞內Ca2+釋放：①Ca2+引起的Ca2+釋放；②IP3、ryanodine（雷諾停）觸發(fā)的Ca2+釋放。Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234影響收縮性的主要因素是2相Ca2+內流：Ca2+內流↑，平臺期延長，收縮性↑；Ca2+內流↓，平臺期縮短，收縮性↓。鈣通道阻滯藥的作用方式

藥物與離子通道的相互作用及親和性，與通道所處的狀態(tài)和藥物的理化性質有密切關系。1.親水性分子:作用于細胞內；如：苯烷胺類-維拉帕米：（1）維拉帕米與激活態(tài)的通道相結合，由L-型鈣通道進入細胞，于膜內側結合，從而阻滯Ca2+通道作用；（2）心率越快，L-型鈣通道開放次數越多，則維拉帕米進入細胞內越多，對Ca2+通道的阻滯作用越強；

（3）維拉帕米是治療快速型-----室上速，減慢房室傳導常用藥物；（4）作用于開放狀態(tài)的通道，有頻率依賴性和使用依賴性。

2.疏水性分子:作用于細胞外；如:二氫吡啶類-硝苯地平；（1）則與失活態(tài)的通道相結合，與鈣通道細胞膜外側處相結合，從細胞膜外側阻滯Ca2+通道；抑制失活狀態(tài)的通道，延長失活后恢復所需要的時間→減慢心率；（2）無頻率依賴性和使用依賴性，可長期使用；（3）離子通道具有電壓（膜電位）依賴性，有血管的選擇性，特別是對病變血管；例：治療量的硝苯地平對正常血壓的影響較小；對高血壓病人則血壓明顯下降；（4）動脈＞心臟：降壓作用強，舒張血管作用遠大于心臟作用。三、鈣通道阻滯藥的藥理學特征

（一）藥理作用1.對心臟的作用

（1）負性肌力作用；（2）負性頻率和負性傳導作用；（3）對缺血心肌的保護作用。2.對平滑肌的作用（1）對血管平滑肌的作用：松弛；特點：

①擴張小動脈＞擴張靜脈；②對痙攣性收縮的血管作用強；硝苯地平→擴冠；③對不同部位的血管具有選擇性；例：氟桂嗪、尼莫地平→擴腦；尼群地平→擴腎。④抑制血管重構。2.對平滑肌的作用（1）對血管平滑肌的作用：松弛；（2）對其他平滑肌的作用：舒張；3.其他作用（1）改善組織血流：血小板、紅細胞、血液粘滯度（2）抗動脈粥樣硬化：延緩粥樣斑塊形成（3）抑制內分泌腺：較大劑量，抑制多種激素分泌

（二）藥物代謝動力學1.口服吸收率均超過90%，但生物利用度低；硝苯地平60～70%維拉帕米10～20%地爾硫卓20%2.血漿蛋白結合率高，均在90%以上；3.藥物在體內分布廣泛；4.肝臟代謝，腎臟排泄；大多數普通型藥物血漿半衰期較短：硝苯地平5h維拉帕米8h地爾硫卓5h

（二）藥物代謝動力學

研究方向：1.劑型的改革：

緩釋劑型：體內按一級速率釋放藥物

控釋劑型：體內按零級速率釋放藥物2.藥物結構基團的改造：氨氯地平t1/2=35～50h，5mgq.d拉西地平t1/2=6～8h，2～4mgq.d

（三）臨床應用1.心絞痛擴張冠脈減慢心率血壓↓，心肌耗氧量↓降低收縮性對以冠脈痙攣為主的變異型心絞痛效果好(擴冠)。

（三）臨床應用1.心絞痛

2.高血壓常用二氫吡啶類，可治療輕、中、重度高血壓，硝苯地平降壓作用最強；血壓水平越高，降壓作用越顯著。

（1）高血壓合并冠心-硝苯地平（擴冠）；（2）合并腦血管病變-尼莫地平（擴腦）；（3）合并腎功不良-尼群地平（擴腎）；（4）合并心律失常-維拉帕米（抗心律失常）

（三）臨床應用1.心絞痛

2.高血壓3.心律失常維拉帕米：

陣發(fā)性室上性心動過速（首選）；強心苷所致心律失常（消除遲后除極）

（三）臨床應用1.心絞痛

2.高血壓3.心律失常4.肥厚性心肌病：抑制心肌細胞鈣超載5.腦動脈痙攣和腦卒中：尼莫地平脂溶性高，易通過血腦屏障，擴張腦血管6.外周血管痙攣性疾?。豪字Z氏綜合征等

（四）不良反應1.擴張血管過度：顏面潮紅、頭痛、惡心、眩暈等體位性低血壓；

硝苯地平：擴血管—反射性心率↑—誘發(fā)心絞痛

2.心臟抑制：

維拉帕米:房室傳導阻滯、心動過緩負性肌力—加重心衰1.心律失常的發(fā)生機制？2.抗心律失常藥的作用機制？3.抗心律失常藥分類及各類代表藥物？4.

常用抗心律失常藥的藥理作用、作用機制、臨床應用、主要不良反應？第22章抗心律失常藥

掌握要點第22章抗心律失常藥

Anti-ArrhythmicDrugs課程內容心臟的電生理學基礎心律失常的發(fā)生機制抗心律失常藥的作用機制和分類常用抗心律失常藥（藥理作用、臨床應用及主要不良反應）CardiacelectricalactivityandECG固有心肌細胞特殊傳導系統(tǒng)：竇房結房室結房室束左、右束支普肯耶細胞心律失常：指心動頻率和節(jié)律的異常。1.緩慢型（<60次/分）：

房室傳導阻滯、竇性心動過緩等2.快速型（>100次/分）：

早搏（期前收縮）、心動過速、撲動、顫動等心律失常的分類阿托品異丙腎上腺素Anti-ArrhythmicDrugs心

肌

動

作

電

位

與

心

電

圖心肌細胞膜電位快、慢反應細胞（電活動）自律性膜反應性與傳導性動作電位時程（APD）和有效不應期（ERP）第一節(jié)心臟的電生理學基礎1.靜息電位（restingpotential，RP）內負外正的極化狀態(tài)。-90mv2.動作電位（actionpotential，AP）心肌細胞興奮引起膜去極和復極過程。0相（快速除極）——Na+內流1相（快速復極初期）——K+短暫外流2相（平臺期）——Ca2+和Na+（少量）內流K+外流3相（快速復極末期）——K+外流4相——非自律細胞：靜息電位——自律細胞：自動除極心肌細胞膜電位

－90mv－60mv01234Na+Ca2+K+K+ERPARD正常心肌電生理20mv0mv-70mv-90mv0相Na+內流1相K+外流2相K+外流,Ca2+和Na+內流3相K+外流4相心室肌細胞的動作電位Ca2+和Na+與K+交換竇房結細胞動作電位時程中的參與電流（CurrentsunderlyingdepolarizationinSAnodalcells）閾電位快、慢反應細胞根據0相除極速度、幅度和傳導速度，分為：

1.快反應細胞（Na+電流，INa）——心臟工作肌及傳導系統(tǒng)細胞

快反應電活動：除極快，傳導快，振幅大

2.慢反應細胞（Ca2+電流，ICa）——竇房結、房室結細胞

慢反應電活動：除極慢，傳導慢，振幅小自律性自律細胞：竇房結、房室結、希-普細胞電生理機制：4相自動除極，Ik逐漸減小，INa、ICa（L）逐漸增強。

閾電位自律性影響自律性的因素：

1.4期自動除極速率

2.最大舒張電位水平

3.閾電位水平4.APD－90mv－60mv4－80mv膜電位↓閾電位↓閾電位4相除極↑正常膜反應性與傳導性膜反應性：指膜電位水平與0相除極速度和幅度的關系，反映傳導速度。

膜電位與傳導速度的關系

膜電位0相上升速度動作電位振幅傳導速度

大

快大

快

小

慢小

慢

藥物降低膜反應性——減慢傳導速度動作電位時程（APD）和有效不應期（ERP）APD：指0相—3相末的時間，為膜電位恢復所需的時間，其長短與膜對K+的通透性有關。ERP：從0相除極開始到復極至-60mv這一段時間內，任何刺激都不能使心肌再產生新的可擴布的動作電位，這段時間稱ERP。

有效不應期（ERP）0相——-60mv絕對不應期(ARP)0相——-55mvAPDERPAPD和ERP的關系（1）ERP絕對延長

ERP在APD內，若APD延長，ERP延長。（2）ERP相對延長

APD＞ERP→ERP/APD（利多卡因）第二節(jié)心律失常發(fā)生機制

1.折返激動2.自律性增高3.后除極折返（reentry）激動：指一次沖動下傳后，沿著環(huán)形通路回到起始部位反復興奮心肌的現象。它是引發(fā)快速型心律失常的重要機制之一。單次折返激動——期前收縮（早搏）連續(xù)折返激動——心動過速，撲動或顫動1.折返（reentry）激動形成折返激動的條件解剖或生理上的環(huán)形通路單向傳導阻滯，折回的沖動落在原已興奮心肌的有效不應期之外相鄰心肌細胞的ERP長短不均一折返激動的發(fā)生機制普肯耶細胞AB心室肌正常傳導普肯耶細胞AB心室肌折返激動單向傳導阻滯2.自律性增高影響自律性的因素：

4期自動除極速率最大舒張電位水平閾電位水平APD2.自律性增高4期自動除極速率（↑）最大舒張電位（上移）閾電位（下移）

APD（縮短）促進K+外流、阻止Na+（Ca2+）內流可降低自律性；阻止K+外流、促進Na+（Ca2+）內流可提高自律性。3.后除極和觸發(fā)活動后除極：動作電位中繼0相除極后發(fā)生的除極。

特點：頻率快，振幅較小，膜電位不穩(wěn)定，呈振蕩性波動。

早后除極（EAD）：發(fā)生在2相或3相中；主要由Ca2+內流增多所引起，APD過度延長時容易發(fā)生。

遲后除極（DAD）：發(fā)生在4相中；主要是細胞內Ca2+超載而誘發(fā)短暫Na+內流所致。當細胞內Ca2+升高時，泵出1個Ca2+，泵入3個Na+，表現為內向電流，引起膜除極；當達到Na+通道激活電位時，引起動作電位。3.后除極和觸發(fā)活動ABA早后除極的膜電位變化；

B早后除極引起的觸發(fā)活動A遲后除極的膜電位變化ABB遲后除極引起的觸發(fā)活動一、抗心律失常藥的基本作用機制第三節(jié)抗心律失常藥的基本作用機制和分類降低自律性減少后除極和觸發(fā)活動消除折返激動1.減慢4相自動除極速率2.增加最大舒張電位（下移）3.上移閾電位4.延長APD1.減少早后除極（抑制Ca2+內流）（縮短APD:加速復極）2.減少遲后除極（抑制Ca2+、Na+內流）如何消除折返激動？根據折返激動形成的條件，消除的方法：改變傳導性（膜反應性）延長有效不應期

鄰近細胞ERP趨向均一普肯耶細胞AB心室肌變單向為雙向傳導阻滯普肯耶細胞AB心室肌消除單向傳導阻滯消除折返激動——改變傳導性利多卡因苯妥英鈉奎尼丁如何消除折返激動？根據折返激動形成的條件，消除的方法：改變傳導性（膜反應性）加快傳導，消除單阻，終止折返激動。減慢傳導，變單阻為雙阻，終止折返激動。延長有效不應期延長APD，絕對延長ERP縮短APD＞ERP，相對延長ERP鄰近細胞ERP趨向均