第十章細胞信號轉導

第10章

核膜結構、動態(tài)變化及功能戚麗霜計算系統(tǒng)生物學教研室分子生物學館120QQ:28850673第一節(jié)核膜的基本結構和成分第二節(jié)核膜的蛋白成分第三節(jié)核膜的功能第四節(jié)核膜的動態(tài)變化第五節(jié)核膜相關疾病本章內(nèi)容核膜外核膜內(nèi)核膜核周間隙核孔核纖層1.核膜的基本結構①胞質環(huán)②核質環(huán)③輻（spoke）④中央栓捕魚籠式結構模型2.核孔復合體的結構（1）細胞核中起支架作用

※核纖層與內(nèi)核膜的脂雙分子層中的特殊蛋白相結合，支持和固定核膜，穩(wěn)定核的形狀?！拱|骨架和核骨架形成連續(xù)網(wǎng)絡結構。3.核纖層的功能：（2）與染色質凝集成染色體相關細胞分裂間期：染色質與核纖層緊密結合，染色質不能螺旋化為染色體。

細胞分裂前期：核纖層蛋白解聚，染色質與核纖層蛋白喪失，染色質逐漸凝集成染色體。細胞有絲分裂前期：核纖層蛋白磷酸化，核纖層蛋白解聚成單體，導致核崩解、破裂。末期：核纖層蛋白去磷酸化，使核膜重建。（3）參與核膜的解體和重建（4）參與DNA的復制4.核膜的功能為基因表達提供了時空隔離屏障參與蛋白的合成核質之間的物質運輸本章重點核膜結構、核孔復合體核纖層的功能核膜的功能第十章細胞信息轉導CellularSignalTransduction概述單細胞生物

——

直接作出反應多細胞生物

——通過細胞間復雜的信號傳遞和信息交流系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機體活動。外界環(huán)境變化時細胞通訊（cellcommunication）是體內(nèi)一部分細胞發(fā)出信號，另一部分細胞（targetcell）接收信號并將其轉變?yōu)榧毎δ茏兓倪^程。細胞通訊的方式①通過相鄰細胞的直接接觸②通過細胞分泌各種化學物質來調(diào)節(jié)其他細胞的代謝和功能細胞針對外源信息所發(fā)生的細胞內(nèi)生物化學變化及效應的全過程稱為信號轉導（signaltransduction）。第一節(jié)細胞信號轉導概述TheGeneralInformationofSignalTransduction細胞信號（signal）:是指在生物體生長發(fā)育過程中所受到的各種刺激，又稱為初級信使或第一信使細胞信號的分類來源胞外信號分子性質

化學信號物理信號胞內(nèi)信號細胞應答反應細胞外信號受體細胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化細胞信號轉導的基本路線一、細胞外化學信號有可溶性和膜結合型兩種形式生物體可感受任何物理、化學和生物學刺激信號，但最終通過換能途徑將各類信號轉換為細胞可直接感受的化學信號（chemicalsignaling）?；瘜W信號可以是可溶性的，也可以是膜結合形式的。（一）化學信號通訊存在從簡單到復雜的進化過程化學信號通訊是生物適應環(huán)境不斷變異、進化的結果。單細胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細胞生物中的單個細胞不僅需要適應環(huán)境變化，而且還需要細胞與細胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。多細胞生物細胞間的聯(lián)系細胞與細胞的直接聯(lián)系：物質直接交換，或者是通過細胞表面分子相互作用實現(xiàn)信息交流?；瘜W物質調(diào)節(jié)：適應遠距離細胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號系統(tǒng)。（二）可溶性分子信號作用距離不等多細胞生物通過細胞分泌的可溶性化學物質與鄰近細胞或遠距離的細胞之間進行信息交流，調(diào)節(jié)其功能。這種通訊方式稱為化學通訊。根據(jù)體內(nèi)化學信號分子作用距離，可以將其分為三類：①作用距離最遠的內(nèi)分泌信號，稱為激素。特點：由內(nèi)分泌細胞分泌；通過血液循環(huán)到達靶細胞；大多數(shù)作用時間較長。例如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等。②旁分泌信號，主要作用于周圍細胞；有些作用于自身，稱為自分泌（autocrine）化學信號。

特點：由體內(nèi)某些普通細胞分泌；不進入血循環(huán)，通過擴散作用到達附近的靶細胞；一般作用時間較短。例如：生長因子、前列腺素等。③作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質。特點由神經(jīng)元細胞分泌；通過突觸間隙到達下一個神經(jīng)細胞；作用時間較短。化學信號的分類無論是激素還是細胞因子，在高等動物體內(nèi)的作用方式都具有網(wǎng)絡調(diào)節(jié)特點。網(wǎng)絡調(diào)節(jié)使得機體內(nèi)的細胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代償性，單一缺陷不會導致對機體的嚴重損害。（三）細胞表面分子也是重要的細胞外信號細胞通過細胞膜表面的蛋白質、糖蛋白、蛋白聚糖與相鄰細胞的膜表面分子特異性地識別和相互作用，達到功能上的相互協(xié)調(diào)。這種細胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊，也是一種細胞間直接通訊。細胞與細胞直接相互作用也屬于細胞外信號。屬于這一類通訊的有：相鄰細胞間粘附因子的相互作用、T淋巴細胞與B淋巴細胞表面分子的相互作用等。二、細胞經(jīng)由特異性受體接收細胞外信號受體（receptor）是細胞膜上或細胞內(nèi)能識別外源化學信號并與之結合的成分，其化學本質是蛋白質，個別糖脂。受體的作用：一是識別外源信號分子，即配體（ligand）；二是轉換配體信號，使之成為細胞內(nèi)分子可識別的信號，并傳遞至其他分子引起細胞應答。（一）化學信號通過受體在細胞內(nèi)轉換和傳遞受體與信號分子結合的特性：配體-受體結合曲線高度專一性高度親和力可飽和性特定的作用模式可逆性※G-蛋白偶聯(lián)受體離子通道受體單次跨膜受體細胞內(nèi)受體細胞膜受體受體（二）受體既可以位于細胞膜也可以位于細胞內(nèi)受體按照其在細胞內(nèi)的位置分為：細胞膜受體細胞內(nèi)受體

接收的是水溶性化學信號分子和其它細胞表面的信號分子，如生長因子、細胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。受體在膜表面的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。接收的信號是可以直接通過脂雙層胞膜進入細胞的脂溶性化學信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。

G蛋白偶聯(lián)受體的結構矩型代表

-螺旋，N端被糖基化，C端半胱氨酸被棕櫚酰化。1）G蛋白偶聯(lián)受體細胞膜受體

一條肽鏈，7次跨膜6個環(huán)胞外：糖基化位于受體的氨基端，與配體結合胞內(nèi)：第二和第三個環(huán)與G-蛋白相偶聯(lián)。歸納該受體結構的特點乙酰膽堿受體的結構與其功能2）離子通道受體3）單次跨膜受體

含TPK結構域的受體EGF:表皮生長因子IGF-1:胰島素樣生長因子PDGF:血小板衍生生長因子FGF:成纖維細胞生長因子

單次跨膜

螺旋受體，分為酪氨酸蛋白激酶型和非酪氨酸蛋白激酶型與配體結合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體

insulingrowthfactorreceptor,IGF-R

表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。與配體結合后表現(xiàn)相關酶的活性，根據(jù)結合的酶不同，可分為酪氨酸激酶偶聯(lián)受體、受體絲氨酸/蘇氨酸激酶、組氨酸激酶偶聯(lián)受體、受體鳥甘酸環(huán)化酶和類受體酪氨酸去磷酸酶等5種亞類。酪氨酸激酶偶聯(lián)受體（非催化型受體），本身不具有酪氨酸激酶活性，但與配體結合后，可以與胞內(nèi)的受體酪氨酸激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）三、信號分子結構、含量和分布變化是信號轉導網(wǎng)絡工作的基礎膜受體介導的信號向細胞內(nèi)，尤其是細胞核的轉導過程需要多種分子參與，形成復雜的信號轉導網(wǎng)絡系統(tǒng)。構成這一網(wǎng)絡系統(tǒng)的是一些蛋白質分子（信號轉導分子，signaltransducer）和小分子活性物質（第二信使，secondmessenger）。在細胞中，各種信號轉導分子相互識別、相互作用將信號進行轉換和傳遞，構成信號轉導通路（signaltransductionpathway）。不同的信號轉導通路之間發(fā)生交叉調(diào)控（crosstalking），形成復雜的信號轉導網(wǎng)絡（signaltransductionnetwork）系統(tǒng)。細胞在轉導信號過程中所采用的基本方式包括：①改變細胞內(nèi)各種信號轉導分子的構象②改變信號轉導分子的細胞內(nèi)定位③促進各種信號轉導分子復合物的形成或解聚④改變小分子信使的細胞內(nèi)濃度或分布第二節(jié)細胞內(nèi)信號轉導相關分子IntracellularSignalMolecules一、第二信使的濃度和分布變化是重要的信號轉導方式1957年，E.Sutherland在研究腎上腺素促進肝糖原分解的機制時發(fā)現(xiàn)，這些激素的作用依賴于細胞產(chǎn)生一種小分子化合物環(huán)腺苷酸（cyclicAMP，cAMP），從而提出了cAMP是激素在細胞內(nèi)的第二信使這一著名的激素信號跨膜傳遞學說。細胞內(nèi)信息物質(intracellularsignalmolecules)第二信號物質經(jīng)轉導刺激細胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細胞調(diào)控信號的化學物質，具有如下特點：①短時間、快速改變濃度和分布；②不位于能量代謝途徑的中心；③阻斷該分子的變化可以阻斷細胞對外源信號的反應；④作為變構效應劑作用于細胞內(nèi)相應的靶分子。第二信使（secondmessenger）細胞內(nèi)的第二信使在信號轉導過程中的主要變化是濃度的變化，催化它們生成的酶和催化它們水解的酶都會受到膜受體信號轉導通路中的信號轉導分子的調(diào)節(jié)。常見第二信使環(huán)核苷酸:cAMP,cGMP脂類：IP3,DAG金屬離子：鈣離子氣體分子：NO,CO,H2S(一）環(huán)核苷酸是重要的細胞內(nèi)第二信使目前已知的細胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和cGMP兩種。cAMP和cGMP的結構及其代謝鳥苷酸環(huán)化酶1．核苷酸環(huán)化酶催化cAMP和cGMP生成

（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）2．細胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶細胞內(nèi)有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；維持cAMP穩(wěn)定濃度3．環(huán)核苷酸在細胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機制：cAMP和cGMP在細胞可以作用于蛋白質分子，使后者發(fā)生構象變化，從而改變活性。蛋白激酶是一類重要的信號轉導分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。蛋白激酶和蛋白磷酸酶催化蛋白質的可逆性磷酸化修飾：實現(xiàn)活性調(diào)節(jié)和信號級聯(lián)放大作用。根據(jù)其磷酸化的氨基酸殘基的種類，可分為5類：絲氨酸/蘇氨酸激酶（PKA,PKC,PKG和MAPK）；酪氨酸蛋白激酶（PTK，可分為受體型、胞內(nèi)型和核內(nèi)型）；組氨酸/賴氨酸/精氨酸激酶色氨酸激酶天冬?；凸劝滨；っ傅鞍准っ窤是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。PKA活化后，可使多種蛋白質底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)。cAMP激活PKA影響糖代謝示意圖蛋白激酶G是cGMP的靶分子cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。cGMP激活PKG示意圖4．蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子一些離子通道也可以直接接受cAMP或cGMP的別構調(diào)節(jié)。視桿細胞膜上富含cGMP-門控陽離子通道嗅覺細胞核苷酸-門控鈣通道（二）脂類也可作為胞內(nèi)第二信使具有第二信使特征的脂類衍生物:二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化生成脂類第二信使催化這些信使生成的酶有兩類：一類是磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）；另一類是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激酶類（phosphatidylinositolkinases,PIKs），催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使的生成磷脂酶C催化DAG和IP3的生成PLC可將PIP2分解成為甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。PIP2甘油二酯（DAG）+肌醇三磷酸（IP3）PLC2．脂類第二信使作用于相應的靶蛋白分子脂類第二信使作用于靶分子，引起靶分子的構象變化。第二信使種類、靶分子不同，構象改變后的效應也不同。IP3的靶分子是鈣離子通道IP3為水溶性，生成后從細胞質膜擴散至細胞質中，與內(nèi)質網(wǎng)或肌質網(wǎng)膜上的IP3受體結合。IP3＋IP3受體鈣離子通道開放，細胞內(nèi)鈣釋放細胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加淋巴細胞和嗅覺細胞IP3＋IP3受體（細胞膜上）鈣離子通道開放，細胞外鈣內(nèi)流細胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細胞的各項生理活動。PKC作用的底物包括質膜受體、膜蛋白、多種酶和轉錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有12種以上，不同的同工酶有不同的酶學特性、特異的組織分布和亞細胞定位，對輔助激活劑的依賴性亦不同。催化結構域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結構域催化結構域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結構域假底物結合區(qū)DAC活化PKC的作用機制示意圖（三）鈣離子可以激活信號轉導有關的酶類1．鈣離子在細胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征細胞外液游離鈣濃度高（1.12~1.23mmol/L）；細胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎濃度只有0.01~0.1mol/L）。導致胞液游離Ca2+濃度升高的反應：細胞質膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；細胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。胞液Ca2+可以再經(jīng)由細胞質膜及鈣庫膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回細胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細胞質內(nèi)的低鈣狀態(tài)。2．鈣離子的信號功能主要是通過鈣調(diào)蛋白實現(xiàn)鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細胞內(nèi)Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等胞液Ca2+濃度升高CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

（四）NO的信使功能與cGMP相關NO合酶介導NO生成

NO合酶

胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋三種形式的NO合酶（nitricoxidesynthase，NOS）組成型NOS(cNOS)可誘導型NOS（iNOS）神經(jīng)型NOS（nNOS）內(nèi)皮型NOS（eNOS）NOSⅠNOSⅡ

NOSⅢ

NOSⅠ主要分布于外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎。NOSⅡ分布最廣泛，包括肝細胞、心肌細胞、血管平滑肌細胞、免疫細胞、成纖維細胞等。NOSⅢ的分布于內(nèi)皮細胞、心肌細胞和腦。NOcGMPPKG肌松弛鈣調(diào)蛋白是NOS的主要調(diào)節(jié)分子，3種NOS均含有鈣調(diào)節(jié)蛋白結合位點。凡是引起細胞內(nèi)Ca2+升高的信號均有可能作用于NOS。一氧化碳（carbonmonoxide，CO）硫化氫（sulfuretedhydrogen，H2S）其它第二信使二、蛋白質作為細胞內(nèi)信號轉導分子蛋白質分子作為信號轉導分子構成信號轉導通路上的各種開關和接頭。開關

分子蛋白激酶／蛋白磷酸酶G蛋白的GTP/GDP結合狀態(tài)（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號通路開關分子蛋白激酶（proteinkinase）與蛋白磷酸酶（proteinphosphatase）催化蛋白質的可逆性磷酸化修飾。蛋白質的磷酸化與去磷酸化是控制信號轉導分子活性的最主要方式。磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取決于酶的構象變化是否有利于酶的作用。蛋白質的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶蛋白激酶是催化ATPγ-磷酸基轉移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。蛋白激酶的分類MAPK級聯(lián)激活是多種信號通路的中心絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶類，是接收膜受體轉換與傳遞的信號并將其帶入細胞核內(nèi)的一類重要分子。MAPK調(diào)控的生物學效應：參與細胞增殖、分化及凋亡過程等細胞功能的調(diào)控，是多種信號轉導途徑的共同作用部位。MAPK的磷酸化與活化示意圖MAPKKKMAPKKMAPK

ThrTyrThrTyrPPphosphataseoffonMAPK

TF-P酶-P基因表達哺乳動物細胞重要的MAPK亞家族：細胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellularregulatedkinase，ERK）c-JunN-末端激酶/應激激活的蛋白激酶（JNK/SAPK）p-38-MAPK細胞增殖與分化應激反應介導炎癥、凋亡等反應蛋白酪氨酸激酶轉導細胞增殖與分化信號蛋白質酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）催化蛋白質分子中的酪氨酸殘基磷酸化。受體型PTK：胞內(nèi)部分含有PTK的催化結構域；非受體型PTK：主要作用是作為受體和效應分子之間的信號轉導分子；核內(nèi)PTK：細胞核內(nèi)存在的PTK。生長因子類受體屬于PTK部分受體型PTK結構示意圖Src家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK家族屬于非受體型PTK非受體型PTK的結構Src家族SH3SH1SH2MyrPSH3SH1SH2SH3SH1SH2PHSH1likeSH1ZAP70家族Tec家族JAK家族蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號蛋白質磷酸（酯）酶(phosphatidase)催化磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構成了蛋白質活性的開關系統(tǒng)。無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減信號。蛋白磷酸酶的特性：底物特異性（催化作用的特異性）細胞內(nèi)的分布特異性——決定了信號轉導途徑的精確性（二）G蛋白的GTP/GDP結合狀態(tài)決定信號通路的開關鳥苷酸結合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）簡稱G蛋白，亦稱GTP結合蛋白，是一類信號轉導分子，在各種細胞信號轉導途徑中轉導信號給不同的效應蛋白。G蛋白結合的核苷酸為GTP時為活化形式，作用于下游分子使相應信號途徑開放；當結合的GTP水解為GDP時則回到非活化狀態(tài)，使信號途徑關閉。G蛋白主要有兩大類：異源三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結合，以α亞基（Gα）和β、γ亞基(Gβγ)三聚體的形式存在于細胞質膜內(nèi)側。低分子量G蛋白（21kD）89G蛋白偶聯(lián)受體的分子結構接受信號1345672和G蛋白結合圖17-5無活性型GTPGDP活性型介導七跨膜受體信號轉導的異源三聚體G蛋白α亞基（Gα）β、γ亞基(Gβγ)具有多個功能位點α亞基具有GTP酶活性與受體結合并受其活化調(diào)節(jié)的部位βγ亞基結合部位GDP/GTP結合部位與下游效應分子相互作用部位主要作用是與α亞基形成復合體并定位于質膜內(nèi)側；在哺乳細胞，βγ亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應蛋白。G蛋白通過G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptors，GPCRs）與各種下游效應分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細胞功能。重要的信號轉導分子低分子質量G蛋白低分子量G蛋白（21kD），它們在多種細胞信號轉導途徑中亦具有開關作用。Ras是第一個被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白質被稱為Ras家族，因為它們均由一個GTP酶結構域構成，故又稱Ras樣GTP酶。在細胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子，專門控制小G蛋白活性：增強其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸交換因子（guaninenucleotideexchangefactor，GEF）和鳥苷酸釋放蛋白（guaninenucleotidereleaseprotein，GNRP）；降低其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子（guaninenucleotidedissociationinhibitor，GDI）和GTP酶活化蛋白（GAP）等。GTPGDPRasRasSOS（鳥苷酸交換因子）GAP（GTP酶活化蛋白）onoffRas的活化及其調(diào)控因子（三）蛋白相互作用結構域介導信號通路中蛋白質的相互作用信號轉導分子在活細胞內(nèi)接收和轉導信號的過程是由多種分子聚集形成的信號轉導復合物（signalingcomplex）完成的。信號轉導復合物作用：①保證了信號轉導的特異性和精確性，②增加了調(diào)控的層次，從而增加了維持機體穩(wěn)態(tài)平衡的機會。（四）銜接蛋白和支架蛋白連接信號通路與網(wǎng)絡銜接蛋白（adaptorprotein）是信號轉導通路中不同信號轉導分子的接頭，連接上游信號轉導分子與下游信號轉導分子。發(fā)揮作用的結構基礎：蛋白相互作用結構域（SH2、SH3等）。功能：募集和組織信號轉導復合物，即引導信號轉導分子到達并形成相應的信號轉導復合物。銜接蛋白連接信號轉導分子支架蛋白保證特異和高效的信號轉導支架蛋白（scaffoldingproteins）一般是分子質量較大的蛋白質，可同時結合很多位于同一信號轉導通路中的轉導分子。①保證相關信號轉導分子容于一個隔離而穩(wěn)定的信號轉導通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號轉導通路發(fā)生交叉反應，以維持信號轉導通路的特異性；②支架蛋白可以增強或抑制結合的信號轉導分子的活性；③增加調(diào)控復雜性和多樣性。信號轉導分子結合在支架蛋白上的意義：第三節(jié)各種受體介導的基本信號轉導通路

SignalPathwaysMediatedbyDifferentReceptors離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體細胞內(nèi)受體細胞膜受體受體⑴

受體的結構位于細胞漿和細胞核中的受體，多為轉錄因子，與相應配體結合后，能與DNA順式作用元件結合，在轉錄水平調(diào)節(jié)基因表達。

高度可變區(qū)位于N端，具有轉錄活性DNA結合區(qū)含有鋅指結構激素結合區(qū)位于C端，結合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉錄鉸鏈區(qū)有核定位信號，引導受體進入細胞核。一、細胞內(nèi)受體多屬于轉錄因子包括啟動子、增強子、調(diào)控序列和可誘導元件等，它們的作用是參與基因表達的調(diào)控。核受體結構示意圖接收的信號是脂溶性化學分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。它們進入細胞后，有些可與細胞核內(nèi)的受體相結合形成激素-受體復合物，有些則先與細胞質內(nèi)的受體相結合，然后以激素-受體復合物的形式穿過核孔進入核內(nèi)。

核受體結構及作用機制示意圖激素反應元件舉例二、細胞表面受體接收水溶性化學分子和其它細胞表面的信號分子，如生長因子、細胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。受體在膜表面的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。

存在于細胞質膜上的受體。

三種膜受體的特點（一）離子通道型膜受體是化學信號與電信號轉換器離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關閉直接受化學配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gatedreceptorchannel）。配體主要為神經(jīng)遞質。.........受體配體CellCell通道關閉狀態(tài)通道開啟,細胞應答乙酰膽堿受體的結構與其功能離子通道受體信號轉導的最終作用是導致了細胞膜電位改變，即通過將化學信號轉變成為電信號而影響細胞功能的。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體。（二）G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類受體的細胞內(nèi)部分總是與異源三聚體G蛋白結合，受體信號轉導的第一步反應都是活化G蛋白。GPCR是七跨膜受體（serpentinereceptor）1、G蛋白的活化啟動信號轉導信號轉導途徑的基本模式：配體+受體＋G蛋白效應分子第二信使靶分子生物學效應RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMPG蛋白循環(huán)2、G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用活化的G蛋白的α亞基主要作用于生成或水解細胞內(nèi)第二信使的酶，如AC、PLC等效應分子（effector），改變它們的活性，從而改變細胞內(nèi)第二信使的濃度?？梢约せ預C的G蛋白的

亞基稱為

s（s代表stimulate）；反之，稱為

i（i代表inhibit）。哺乳動物細胞中的G

亞基種類及效應3、胰高血糖素受體通過AC-cAMP-PKA通路轉導信號利用AC-cAMP-PKA轉導信號的部分化學信號4、血管緊張素II受體通過PLC-IP3/DAG-PKC通路介導信號轉導血管緊張素II（AngiotensinII）受體亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體，但是偶聯(lián)的G蛋白的亞基

為

q，通過PLC-IP3/DAG-PKC通路發(fā)揮效應。

利用PLC-IP3/DG-PKC轉導信號的部分化學信號（三）單跨膜受體依賴酶的催化作用傳遞信號這些受體大多為只有1個跨膜區(qū)段的糖蛋白。信號轉導的共同特征：需要直接依賴酶的催化作用作為信號傳遞的第一步反應。酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，但與酶分子結合存在的一類受體。酶偶聯(lián)受體種類繁多，但是以具有PTK活性和與PTK偶聯(lián)的受體居多。酶偶聯(lián)受體大部分是生長因子和細胞因子的受體，它們所介導的信號轉導通路主要是調(diào)節(jié)細胞增殖和分化。與配體結合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體

insulingrowthfactorreceptor,IGF-R

表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,E