典型有機物的毒理學機制

有機污染化學專題之六典型有機污染物的毒理學機制南京大學環(huán)境學院2003年10月30日Outlines典型有機物毒性作用類型

典型有機物的分子毒性機制

典型有機物遺傳毒理學原理

一.典型有機物毒性作用類型

有機物對環(huán)境生物的毒性作用從發(fā)生的時間快慢上，可以分為：急性毒性亞急性毒性亞慢性毒性慢性毒性等從有毒物質(zhì)作用的部位及產(chǎn)生的影響上來劃分，包括功能性和形態(tài)學變化兩種類型急性毒性和慢性毒性

急性毒性：機體在一次或24小時內(nèi)多次大劑量接觸外來化合物后，在短時間內(nèi)所引起的中毒效應，出現(xiàn)的快慢和劇烈程度可因所接觸外來化合物的性質(zhì)和數(shù)量的不同而不同。慢性毒性：生物體絕大部分時間或終生反復接觸小劑量外來化合物所引起的毒性效應。慢性毒性的特點是劑量較低和時間較長，引起的損傷出現(xiàn)緩慢、細微、易呈耐受性并可能通過遺傳貽害后代。亞慢性毒性：在相當于1／10左右生命期間，連續(xù)反復接觸外來化合物所引起的毒性效應。急、慢性毒性可以在程度上、發(fā)生的部位上及性質(zhì)上不同。一次“急性”地施予一種化合物可能產(chǎn)生一種慢性的效應，也可能是化合物的每次施予都產(chǎn)生急性效應，卻沒有慢性效應。從有毒物質(zhì)作用的部位及產(chǎn)生的影響上來劃分，包括功能性和形態(tài)學變化兩種類型遺傳毒性：遺傳物質(zhì)DNA等的損傷免疫毒性：對免疫系統(tǒng)的損傷或抑制等細胞毒性：對細胞本身結(jié)構(gòu)和功能的損害生化毒性：對細胞生理、生化過程的損害，例如對抗氧化系統(tǒng)酶活性的影響等。形態(tài)組織及行為學效應：造成生物個體形態(tài)學變化，導致智力、行為異常等。遺傳毒性：化合物可以對生物的遺傳過程、遺傳結(jié)構(gòu)和遺傳功能發(fā)生影響，如對遺傳物質(zhì)DNA，RNA等的損傷，使生物細胞在遺傳性質(zhì)上發(fā)生變化。如基因突變、腫瘤、癌癥以及部分致畸形變化等。免疫毒性外源性有機化合物對生物機體免疫系統(tǒng)機能造成的損害。主要表現(xiàn)為免疫功能抑制或缺損，改變機體的防御機制、降低機體的抵抗力，以及造成機體自身破壞性變態(tài)反應等。細胞毒性有機物對細胞的生理功能、形態(tài)結(jié)構(gòu)所造成的損害。

生化毒性從生物化學角度研究有機物對生物體的生物化學過程所導致的影響。其實化合物對生物的任何毒性都涉及到對生物的生化過程的影響，所以生化毒性為所有其他毒性的基礎(chǔ)。形態(tài)組織變化化合物作用于生物體所導致的形態(tài)、結(jié)構(gòu)等解剖學上的變化。行為變化化合物作用于動物體所導致的行為的變化。例如污染物造成兩棲動物過早或延遲的變態(tài)行為，以及POPs物質(zhì)造成魚類洄游行為變化等二.典型有機物的分子毒性機制

典型有機物分子在生物體內(nèi)的化學反應類型

外源性有機物在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)化過程

典型有機物的特異性和非特異性毒性反應機制

有機物特異性(反應性)與非特異性(非反應性)毒性的判別

1.典型有機物的體內(nèi)化學反應類型

進入生物體的化學物質(zhì)，必然與體液或細胞內(nèi)生物大分子物質(zhì)發(fā)生生物化學反應。這種反應既能使生物體正常的生理、生化功能發(fā)生改變，同時也使化合物本身的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生變化；通過這種生物代謝轉(zhuǎn)化，能使化合物生物活(毒)性增加(致毒作用)或減少(降解或解毒作用)，從而使有機物的毒性呈現(xiàn)復雜形式。這種生化反應主要有：氧化、還原、水解和結(jié)合作用等類型。（1）氧化反應

氧化定義為失電子的過程。根據(jù)這個定義，氧化劑獲得電子，屬于親電劑。在有機化學中，氧化可以表現(xiàn)為分子中引入氧原子或分子轉(zhuǎn)化為更高價的氧化態(tài)。主要包括烷烴、烯烴和芳烴的環(huán)氧化，芳香胺中叔胺N-羥化，硫醚的S—氧化以及氧化脫烴，脫胺、脫硫、脫鹵等作用。在這類反應中，大都必需有微粒體酶系參與，其中醇類和醛類的脫氫作用需輔酶—I（NAD）參與，單胺及雙胺的氧化則需單胺或雙胺氧化酶烷烴氧化：

芳烴氧化：

芳烴羥化：

N—羥化：

脫烴反應：

脫硫反應：

醇脫氫反應：

醛脫氫反應：

(2)還原反應

還原反應定義為獲得電子的反應，即一個電子從電子給予體或還原劑轉(zhuǎn)移到電子接受體或氧化劑上，即得到電子的過程．化合物在生物體內(nèi)的還原反應較氧化作用少見，較多出現(xiàn)的反應是硝基化合物的還原和鹵代烴類物質(zhì)的還原性脫鹵，在些反應中需有微粒體酶的催化。硝基類還原：

還原性脫鹵：氫解：

連位脫氯：

(3)水解反應

有機物水解時，一個親核基團（水或羥基離子）進攻親電基團（C，P），并且取代一個離去基團（Cl-，苯酚鹽等）主要有酯類、酰胺類和腈類有機物。酯類化合物主要水解為羧酸和醇類化合物；酰胺類化合物水解為相應的羧酸和胺類化合物；芳香腈水解為相應的羧酸和胺，脂肪腈則先轉(zhuǎn)化為腈醇，再水解生成醛及氫氰酸。水解作用過程中，需生物水解酶系促成完成。酯的水解：酰胺水解：芳香腈類：

脂肪腈類；

(4)結(jié)合偶聯(lián)反應

化合物在生物體內(nèi)的結(jié)合偶聯(lián)作用主要是葡糖醛酸結(jié)合，硫基物結(jié)合，乙?；Y(jié)合，甲基化結(jié)合，氮基物及核酸，蛋白質(zhì)等生物大分子結(jié)合。其中帶有羥基、羧基和某些巰基的化合物大都可與葡萄糖醛酸結(jié)合生成葡萄糖苷酸；醇、酚或芳胺類物質(zhì)能與生物體內(nèi)硫化物結(jié)合產(chǎn)生硫酸酯；胺基及酰胺基類化合物在細胞內(nèi)可形成乙酰化類物質(zhì)芳香類物質(zhì)可與氨基酸結(jié)合形成肽合物。2.外源性有機物在生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)化過程

有機污染物進入生物體，通常要發(fā)生一系列的過程，通常稱為ADME，即吸收（ADSORPTION）分配（DISTRIBUTION）代謝（METABOLISM）排泄（EXCRETION）在酶的作用下生物對有機物進行的各種復雜生物轉(zhuǎn)化，可歸納為兩種類型，即為I相反應和II相反應。

皮膚接觸呼吸吸入其它途徑食物攝入水的暴露吸收生物轉(zhuǎn)運代謝排泄脫毒活化分子相互作用生成極性物質(zhì)I相反應毒代謝動力學階段I相反應

有毒的外源性物質(zhì)通常是脂溶性化合物，能透過含脂的細胞膜，與脂蛋白結(jié)合并輸送到各部分。如果能轉(zhuǎn)化為水溶性或帶極性的功能團(如-OH，-SH，-NH2，-COOH等)，機體則對它們比較易于分解代謝。I相反應就是經(jīng)過氧化、還原和水解向外源有機物質(zhì)中引入極性基團。I相反應絕大多數(shù)是在P-450(微粒體混合功能氧化酶)的酶系統(tǒng)催化作用下進行。它主要位于細胞的微粒體中，酶的活性部位含有一個鐵離子，它能從2價變到3價或返回變化，不斷改變其價態(tài)。當外源性有機物質(zhì)進入細胞，酶與外源物質(zhì)及一個氧分子相結(jié)合，生成底物-細胞色素P-450復合物，并將氧原子轉(zhuǎn)移到外源性物質(zhì)上去，形成羥化物。II相反應與細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合作用位點與大分子相互作用（DNA、RNA等）分子生化響應生理響應生物機體的毒性效應毒物藥效學階段II相反應

II相反應是結(jié)合反應，包括底物與機體的內(nèi)源性物質(zhì)的結(jié)合，屬于需能的生物合成。在反應過程中經(jīng)酶的作用，使一些內(nèi)源性基團結(jié)合到I相反應的產(chǎn)物上。這種結(jié)合產(chǎn)物的脂溶性進一步減小，水溶性增加，其毒性通常比原來化合物降低，更利于從體內(nèi)排出。II相反應的內(nèi)源性結(jié)合劑和相應的酶，主要包括葡萄糖醛酸及其葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽及其谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、硫酸酯及其磺酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰基及其乙?；饔玫囊阴＾D(zhuǎn)移酶。

葡糖苷酸化反應

-X-R代表結(jié)合在葡醛酸上的外源物質(zhì)，R代表有機基團部分。

3.特異性和非特異性毒性反應機制

有機物進入生物體發(fā)生物理、化學反應導致對生物的毒性，有兩種反應機制：特異性(或反應性)毒性反應機制非特異性（非反應性）毒性反應機制。特異性毒性所謂特異性毒性是指化合物結(jié)構(gòu)上存在特異性(反應性)的化學基團，這些基團按某種特異的空間結(jié)構(gòu)或空間排列，能與生物受體分子發(fā)生某種化學鍵和物理學反應(作用)的一類毒性。由于分子間的化學鍵合和物理吸引所包含的力基本是短距力，因此，化合物的特異性活性基團與生物大分子互補基團間的契合是高度關(guān)聯(lián)的。在這類反應中化合物分子的大小、空間構(gòu)型、以及活性基團的性質(zhì)與空間結(jié)構(gòu)等因素的影響極為重要。

非特異性毒性非特異性毒性是指由于化合物具有某種不依賴于特殊結(jié)構(gòu)的物理性質(zhì)，能產(chǎn)生相似的一類生物活性反應的毒性。這類化合物與結(jié)構(gòu)特殊性化合物不同，在化學結(jié)構(gòu)上有小的變化時，所引起的毒理學反應的性質(zhì)和強度幾乎無變化；而且非特異性作用常與化合物的熱力學活性直接相關(guān)，熱力學活性高常意味著毒性作用大都呈效應—劑量的函數(shù)關(guān)系。非特異性毒性可以認為基本由化合物的物理學性質(zhì)產(chǎn)生的一種類同效應的藥理學反應，這種性質(zhì)可以出現(xiàn)在化學性質(zhì)不同的化合物中。特異性毒性機制作用

神經(jīng)系統(tǒng)毒性呼吸作用毒性核苷酸及氨基酸的代謝毒性內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性免疫系統(tǒng)毒性生殖毒性遺傳毒性（1）神經(jīng)系統(tǒng)毒性

①抑制神經(jīng)突觸的傳遞神經(jīng)原與神經(jīng)原之間，神經(jīng)與肌肉或腺體之間以突觸相接觸，它們中間是有空隙，突觸前膜釋放神經(jīng)傳遞物質(zhì)，擴散到突觸后膜上，使二者得以連接。神經(jīng)傳遞物質(zhì)多樣，以乙酰膽堿為最重要。突觸前膜放出乙酰膽堿，擴散在突觸空隙，到達突觸后膜，突觸后膜上有乙酰膽堿受體，乙酰膽堿與受體結(jié)合，激活受體，引起去極化，產(chǎn)生動作電位。而擴散出來的乙酰膽堿及受體上的乙酰膽堿也隨即被乙酰膽堿酶所分解。煙堿、巴丹等化合物占領(lǐng)乙酰膽堿的受體有機磷及氨基甲酸酯抑制乙酰膽堿酯酶狄氏劑、六六六、環(huán)戊二烯類殺蟲劑引起軸突末端大量釋放化學物質(zhì)有機磷酸酯及氨基甲酸酯使釋放出來的化學物質(zhì)積累在突觸之間。它們都阻斷突觸的傳遞，從而引起毒性。

②抑制神經(jīng)軸突的傳導

神經(jīng)沖動是沿著軸突傳遞至中央神經(jīng)系統(tǒng)的，神經(jīng)沖動的傳遞與神經(jīng)細胞膜內(nèi)外離子進出所引起的電位變化密切相關(guān)。DDT、除蟲菊酯、河豚毒等抑制神經(jīng)細胞膜上的離子通道，從而造成對神經(jīng)傳導的抑制。

（2）呼吸作用毒性

呼吸過程為生物體通過氧化有機物質(zhì)(如糖類、脂類和蛋白質(zhì)物質(zhì))而取得能量的過程。糖類物質(zhì)先被糖解，再經(jīng)過三羧酸循環(huán)，所產(chǎn)生的還原氫經(jīng)呼吸鏈傳遞到氧，變成水和二氧化碳，還原氫傳遞的過程和氧化磷酸化過程相偶連，產(chǎn)生生物能夠利用的ATP?；衔锾禺惖匾种飘a(chǎn)生能量過程中的任何步驟都可以引起毒性。

①抑制糖解抑制糖解的毒劑不多，由于糖解過程被抑制，利用磷酸己糖旁路依然可以呼吸，所以一般對呼吸影響不大。這類化合物有銻化合物和砷化物等。

②抑制三羧酸循環(huán)三羧酸循環(huán)是蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物代謝所必經(jīng)的共同過程，是產(chǎn)生能量過程的至關(guān)重要的步驟，它由一系列酶組成，對這些酶的抑制造成對生物的毒性。這類化合物有；氟乙酸、氟乙酰胺及其類似物，亞砷酸等。

③抑制呼吸鏈呼吸鏈同三羧酸循環(huán)一樣重要，它由一系列酶、細胞色素、脂溶性苯醌等組成，對這些成分的抑制或反應，使呼吸鏈的電予傳遞阻斷，從而抑制呼吸，這類化合物有HCN、魚藤酮、放線菌素A、有機硫氰酸酯等。

④氧化磷酸化解偶聯(lián)劑呼吸鏈不是單獨起作用，而是和氧化磷酸化配合聯(lián)結(jié)，當這種聯(lián)系被破壞時，呼吸鏈電子傳遞所產(chǎn)生的能量就不能生成ATP，而只是以熱能的形式散發(fā)出去。這類化合物有二硝基苯酚化合物、五氯苯酚、水楊酰替苯胺類等，其中以水楊酰替苯胺類為目前已知最強的解偶聯(lián)劑。

（3）核苷酸及氨基酸的代謝毒性

化合物抑制各種核苷酸和氨基酸的生物合成，而引起毒性。這類化合物通常和正常代謝過程的某一中間化合物類似，而與特異的酶結(jié)合進而抑制該酶的活性，從而造成毒性。這類化合物種類較多，如葉酸的取代物，不正常氨基酸，取代的嘌呤和取代的嘧啶等。4.特異性(反應性)與非特異(非反應性)性毒性的判別毒性的一般分類：非反應性毒性惰性化合物次惰性化合物反應性毒性反應性化合物特殊反應性化合物毒性的一般分類：非反應性毒性麻醉性化合物極性麻醉性化合物反應性毒性親電反應性前親電反應性呼吸作用抑制親核加成、親核取代判別方法（1）—額外毒性法由于反應性毒性是與生物體內(nèi)的特定部位、特定過程發(fā)生作用，所以，反應性毒性大于非反應性毒性。一般認為若化合物毒性的測定值大于10倍的按其親脂性所計算出來的基本毒性則可以判定為反應性毒性。式中TR為實驗值與估算的基本毒性比值；LC50，baseline代表估算的化合物的基本毒性，LC50,exp代表化合物毒性的實際測定值。

非反應性有機污染物穿過細胞膜進入了細胞類脂雙層結(jié)構(gòu)組織，當達到臨界體積，由于化學物質(zhì)的膨脹阻塞了離子通道，破壞了細胞正常代謝作用，產(chǎn)生了可逆的麻醉毒性作用，毒性效應的大小和化合物的親脂性大小成正比，即：log（1/C）=alogKow+C

可以用logKow

來定量預測麻醉性毒性臨界體積理論與麻醉性QSAR方程當1<TR<10時，化合物為非反應性化合物基本毒性（非極性麻醉），TR=1，1-5極性麻醉性化合物，5<TR<10當TR>10，化合物為反應性化合物。反應性化合物，10<TR<10000特異性反應性化合物，10<TR<100000化合物分子結(jié)構(gòu)利用QSAR計算基本毒性的效應濃度根據(jù)TR分類方法進行分類第一類第二類第三類第四類其他1.0最小=5最大=10最小=10最大=1萬最小=10最大=1萬

應用毒性區(qū)間因子RF估計效應濃度區(qū)間EC/RF最大<效應濃度估算值EC<EC/RF最小X用定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系方法化合物進行分類的基本步驟1)惰性化合物這類化合物的毒性作用完全是非特異性的，當非反應性有機污染物穿過細胞膜進入了細胞類脂雙層結(jié)構(gòu)組織，當達到臨界體積，由于化學物質(zhì)的膨脹阻塞了離子通道，破壞了細胞正常代謝作用，產(chǎn)生了可逆的麻醉毒性作用。它們的毒性大小全部由化合物的疏水性決定，毒性效應的大小和化合物的疏水性大小成正比，它們的毒性稱為基本毒性或最小毒性。文獻中，這種毒性作用往往又被稱為非極性麻醉(nonpolarNarcosis)作用。值得注意的是這類化合物在急性毒性實驗中視為惰性的，在慢性毒性實驗中也可以被認為是惰性的，因而，可以用亞慢性的無效應濃度(NOEC)的QSAR方程來估算無效應濃度(NOECs)。2)次惰性化合物考慮到總體的急性效應，這類化合物不能說是反應性化合物，但是比惰性化合物的毒性稍微大一些。這些化合物的作用機制常被稱為所謂的“極性麻醉”(PolarNarcosis)作用。在生理上，惰性化合物和次惰性化合物的區(qū)別還不能說明。這類化合物往往擁有一些氫鍵給予基團，如酚和胺等，另外還包括大部分的醚、酯類化合物等。其毒性大于基本毒性的部分主要是由于氫鍵所引起的。這類化合物的TR值一般在5和10之間。

3)反應性化合物這類化合物非選擇性地和生物分子中常見的一些化學結(jié)構(gòu)反應，如環(huán)氧化物和蛋白質(zhì)絲氨酸殘基中的巰基反應。典型的反應包括：親電反應親核加成親核取代TR為10至1萬。

氧化磷酸化解偶聯(lián)作用Schiff堿形成作用氧化還原反應等4)特殊作用反應性化合物這類化合物的作用機理種類多樣，它們和生物體內(nèi)的某種受體分子發(fā)生特異的作用。如有機磷酸酯抑制乙酰膽堿酯酶，DDT和神經(jīng)細胞中的鈉離子通道反應。它們的TR為10至1萬。主要有DDT及其類似物，有機錫化合物，有機磷硫代硫酸酯，（二硫代）氨基甲酸酯

判別方法（2）—特征性結(jié)構(gòu)法不需要實驗測定，完全基于分子結(jié)構(gòu)根據(jù)化合物特殊的反應性亞結(jié)構(gòu)特征來判別典型的反應性結(jié)構(gòu)（1）烯丙基/炔丙基活化作用：化合物在碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵的a位置上有離去基團的化合物（2）有苯環(huán)活化作用，芳香鍵的a位置上有易離去基團的化合物（3）其它在雙鍵和三鍵的a位置上有易離去基團的化合物（4）有一個三元雜原子環(huán)（例如環(huán)氧化物）（5）化合物在雙鍵和三鍵的a位置上含有能離子化的取代基R1（例如羰基、腈基、酰胺基、磺酸基等）（6）肼或其他分子中含有氮-氮單、雙、三鍵的化合物（7）活化的腈，例如a-羥基腈、烯丙基、炔丙基腈（8）含有以下結(jié)構(gòu)：酸酐、內(nèi)酯、酰鹵、酰胺基鹵、烯酮、醛等三.典型有機物遺傳毒理學原理

1.典型有機物遺傳毒理作用類型

2.典型致癌有機物與作用機理

3.典型有機物致癌活性的預測模型

1.典型有機物遺傳毒理作用類型遺傳毒性是有機物對生物遺傳的損傷，是后果最嚴重的損傷?；衔镞M入生態(tài)環(huán)境后，可能對生物體有直接或間接的致癌、致畸、致突變毒性作用癌癥是生物遺傳基因受到變化的嚴重后果，根據(jù)流行病學資料，認為80％一90％的癌癥與環(huán)境因子有關(guān)，環(huán)境中的一些有害化學品是致癌作用的來源。研究化學物質(zhì)對生物遺傳的毒害機理，為化學物質(zhì)的控制提供依據(jù)是環(huán)境毒理學的緊迫任務。1.典型有機物遺傳毒理作用類型

致癌性

根據(jù)化合物進入機體是否經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，可將化學品分為直接型致癌物和誘導型致癌物。直接致癌物進入生物體后，直接作用于DNA、RNA或蛋白質(zhì)等生物大分子而產(chǎn)生腫瘤。誘導型致癌物進入生物體后，需經(jīng)一定的代謝轉(zhuǎn)化過程，誘導產(chǎn)生致癌活性物質(zhì)，再與生物靶分子作用而產(chǎn)生癌變腫瘤。致癌物在生物體內(nèi)的活化反應過程，本質(zhì)上都需要相關(guān)生物酶的參與。苯并[α]芘的誘導型致癌反應過程

化合物的致癌過程大多有引發(fā)(形成癌細胞)和促發(fā)(產(chǎn)生癌癥)兩個階段，某些致癌物兼有引發(fā)和促發(fā)作用，稱為全致癌物。結(jié)合作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：致癌化合物大多含低／高電子密度的活性原子，這些有親電或親核基團的化合物，與生物大分子相應的電子基團作用，而使遺傳基因DNA受到非正常改變。當這種改變不能被生物體恢復或錯誤修復時，造成細胞中DNA基因發(fā)生結(jié)構(gòu)變異而導致癌癥。致突變性

致突變是生物體的遺傳物質(zhì)如染色體和脫氧核糖核酸(DNA)在化學(化學品)、物理(紫外線、電子輻射、核輻射)和生物(病毒體)諸因素作用下，發(fā)生突變而引起的一種病變。突變分為染色體畸變和基因突變兩種致突變與癌變有密切聯(lián)系，一定程度上是癌變的分子基礎(chǔ)。很多研究表明致癌與致突變之間具有顯著的正相關(guān)性，因此，很多致突變性的檢測方法被用來作為快速檢驗和初步篩選環(huán)境污染物致癌性的方法。染色體畸變和基因突變?nèi)旧w畸變主要表現(xiàn)為染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常變化。例如染色體畸形變化、姐妹染色體交換、細胞微核的產(chǎn)生、染色體斷裂等。如在芳烴類、氯丁烯等化合物作用時，生物體血淋巴細胞的染色體結(jié)構(gòu)畸變率可明顯增高。基因突變有堿基置換型和移碼型兩種，前者是由于DNA堿基的非正常配對造成；后者是由于堿基的增加和缺失所致。由化學致突變物引起的各種基團變異，極少數(shù)可能對機體無害，但大多數(shù)突變對生物體都產(chǎn)生危害影響，導致一系列的遺傳障礙和癥狀。致畸性：指新的生物體從母體出生前，所導致的機體結(jié)構(gòu)異常的不良作用?；衔镏禄饔糜邢率鰩追N。

基因突變和染色體異常致畸化合物使細胞中的DNA鏈上的核苷酸序列產(chǎn)生錯亂，導致后代細胞的分裂發(fā)生改變。

對核苷酸合成及其功能的損害化合物對胚胎細胞及快速增殖的新生組織產(chǎn)生早期不良影響。

對細胞分裂的損害化合物對細胞分裂的各階段表現(xiàn)廣泛的作用，對DNA合成的阻礙可使染色體、微小管的生成及其后的分化發(fā)生障礙而導致畸變。對酶的損害化合物對發(fā)育中的胚細胞或胚胎組織中的酶產(chǎn)生損害作用，導致發(fā)育異變。如某些氨基酸的轉(zhuǎn)變而引發(fā)畸變。在對化合物進行環(huán)境遺傳風險評價時，除應進行必要的致癌、致突變、致畸實驗外，還應注意結(jié)合流行病學研究，才可保證有正確的結(jié)論。2.典型致癌有機物與作用機理

（1）癌癥起因?qū)W說：啟動子插入學說點突變學說病毒致癌學說外界致癌化學物質(zhì)致癌學說致癌基因癌癥基本上已肯定是致癌基因引起的，致癌基因在正常細胞中都存在，但沒有表達，是不活化的，因而又稱它為原癌基因。原癌基因必需活化之后，才能產(chǎn)生轉(zhuǎn)化蛋白。關(guān)于原癌基因是如何被活化的，目前有兩種學說：即啟動子插入學說和點突變學說

1)啟動子插入模式該學說認為，人或其他脊椎動物中存在原癌基因，但無活性，不能轉(zhuǎn)化為癌。反轉(zhuǎn)錄病毒的啟動子有些象轉(zhuǎn)位子，可在不同基因之間轉(zhuǎn)來轉(zhuǎn)去，一旦插人原癌基因適當位置，即可促使其表達而轉(zhuǎn)化為癌癥。(2)點突變模式：癌癥為人或脊椎動物中的原癌基因經(jīng)活化造成的。或者說，致癌基因為原癌基因被致癌物質(zhì)作用而改變形成的。致癌物質(zhì)作用于原癌基因的DNA上，引起了某一特殊的改變，變成了另一個基因(致癌基因)。通常的情況下，這個基因產(chǎn)生于細胞分裂旺盛的組織，是不遺傳的。而原癌基因是本身就存在的，是可遺傳的。一般致癌物質(zhì)只引起原癌基因形成致癌基因，稱為引發(fā)物質(zhì)但致癌基因的表達需要另一些化學物質(zhì)來使其完成，這些物質(zhì)本身不引起致癌基因的生成，但是使致癌基因表達出來，叫促成物質(zhì)。引發(fā)物質(zhì)一般是親電物質(zhì)，與DNA發(fā)生反應，作用機制與基因誘變劑的作用相似；促成物質(zhì)可以不跟DNA發(fā)生作用，引起細胞形態(tài)及功能上的改變，導致癌癥。在少數(shù)情況下，有一些物質(zhì)兼有這兩種作用（全致癌物）。這兩類物質(zhì)一般都叫做致癌物質(zhì)。（2）常見的致癌有機物當前已知的致癌有機物質(zhì)大致有如下種類：多環(huán)芳烴芳香胺化合物烷化劑鹵代烴肼的衍生物很多化合物都要有一個代謝活化過程，才會導致生物活性。體內(nèi)和體外的研究表明，最終致癌物通常都是一個能和DNA、RNA和蛋白質(zhì)反應的親電物質(zhì)。

N—亞硝基化合物三氮烯黃曲霉毒素