第22章 基因表達(dá)調(diào)控與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的偶聯(lián)機(jī)制(孫軍)

第二十二章基因表達(dá)與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的偶聯(lián)機(jī)制CouplingofGeneExpressionandCellSignalning第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制概述GeneralMechanismofCellSignalTransduction多細(xì)胞生物適應(yīng)環(huán)境、調(diào)節(jié)代謝離不開內(nèi)外環(huán)境與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞之間的細(xì)胞通訊（cellcommunication），這是生物體存活、生長、分化，以及多細(xì)胞、多組織系統(tǒng)執(zhí)行正常功能的需要。這種針對(duì)內(nèi)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞應(yīng)答過程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）。一、細(xì)胞內(nèi)存在復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程信號(hào)分子在細(xì)胞內(nèi)的合成信號(hào)分子從發(fā)出信號(hào)的細(xì)胞釋放信號(hào)分子轉(zhuǎn)運(yùn)至靶細(xì)胞靶細(xì)胞上的特異性受體識(shí)別信號(hào)分子靶細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的啟動(dòng)靶細(xì)胞的代謝、功能或分化改變信號(hào)分子的清除及靶細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的終止細(xì)胞在轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)過程中所采用的基本方式①改變細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象②改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位③促進(jìn)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚④改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子濃度的改變將影響信號(hào)傳遞和細(xì)胞應(yīng)答。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位改變也是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)的重要方式。定位變化既可以是位于細(xì)胞質(zhì)的分子轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，也可以是向細(xì)胞核或其他細(xì)胞器的轉(zhuǎn)位，從而將信號(hào)傳遞至相應(yīng)的應(yīng)答部位。膜受體介導(dǎo)的信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)，尤其是細(xì)胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程需要多種分子參與，形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。構(gòu)成這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，signaltransducer）和小分子活性物質(zhì)（第二信使，secondmessenger）。第二信使和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路/網(wǎng)絡(luò)在細(xì)胞中，各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識(shí)別、相互作用將信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（signaltransductionpathway）。不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間發(fā)生交叉調(diào)控（crosstalking），形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signaltransductionnetwork）系統(tǒng)。signaltransductionnetworksignaltransducersignaltransductionpathway介導(dǎo)信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)傳遞的所有分子

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的排列方式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路交叉聯(lián)系形成的調(diào)控系統(tǒng)轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白R(shí)NA加工蛋白R(shí)NA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)接收信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

應(yīng)答反應(yīng)

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號(hào)受體(receptor)是信息分子的接收分子，化學(xué)本質(zhì)是細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)分子。受體的作用：識(shí)別外源信號(hào)分子，即配體（ligand）；轉(zhuǎn)換配體信號(hào)，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識(shí)別的信號(hào)，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。受體既可以位于細(xì)胞膜也可以位于細(xì)胞內(nèi)受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：細(xì)胞表面受體細(xì)胞內(nèi)受體

接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞的水溶性化學(xué)信號(hào)分子和其他細(xì)胞表面的信號(hào)分子，如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、黏附分子等。受體在膜表面的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。接收的信號(hào)是可以直接通過脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的脂溶性化學(xué)信號(hào)分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。細(xì)胞膜表面受體主要有三大類離子通道型膜受體（ligand-gatedreceptorchannel）G-蛋白偶聯(lián)的七跨膜受體（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）酶依賴的單跨膜受體（enzyme-linkedreceptor）受體與信號(hào)分子結(jié)合的特性很強(qiáng)的特異性親和力極大可飽和性可逆性配體-受體結(jié)合曲線三、第二信使?jié)舛群头植甲兓侵匾男盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式細(xì)胞內(nèi)的第二信使在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的主要變化是濃度的變化，催化它們生成的酶和催化它們水解的酶都會(huì)受到膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的調(diào)節(jié)。小分子細(xì)胞內(nèi)信使的特點(diǎn)①在完整細(xì)胞中，該分子的濃度或分布在外源信號(hào)的作用下發(fā)生迅速改變；②該分子類似物可模擬外源信號(hào)的作用；③阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對(duì)外源信號(hào)的反應(yīng)；④在細(xì)胞內(nèi)有確定的靶分子；⑤可作為別位效應(yīng)劑作用于靶分子；⑥不應(yīng)位于能量代謝途徑的中心。cAMP和cGMP的結(jié)構(gòu)及其代謝磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使的生成磷脂酶C催化DAG和IP3的生成磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PI-PLC，簡稱PLC）可將PIP2分解成為甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）PIP2甘油二酯（DAG）+肌醇三磷酸（IP3）PLC磷脂酰肌醇-3激酶催化生成各種磷酸化磷脂酰肌醇PIPIPPIP2

PI-3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3

磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）催化亞基（P110）調(diào)節(jié)亞基（P85）PI-3K四、細(xì)胞信號(hào)通路由分子開關(guān)控制蛋白激酶（proteinkinase）與蛋白磷酸酶(proteinphosphatase)催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾。蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子活性的最主要方式。磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取決于酶的構(gòu)象變化是否有利于酶的作用。磷酸化/去磷酸化修飾改變蛋白質(zhì)功能激酶磷酸基團(tuán)的受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組/賴/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)、胍基、ε-氨基巰基?；鞍准っ傅姆诸惖鞍准っ甘谴呋疉TP

-磷酸基轉(zhuǎn)移至

靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號(hào)PTKPTK無活性活化P自我磷酸化PTPPTPSSP無活性活化SrcfamilyPTK無活性SrcfamilyPTKPTPPPTK活化活化信號(hào)抑制信號(hào)根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶個(gè)別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時(shí)作用于酪氨酸和絲/蘇氨酸殘基G蛋白/小G蛋白功能與GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)有關(guān)鳥苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）簡稱G蛋白，亦稱GTP結(jié)合蛋白，是一類信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在各種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)給不同的效應(yīng)蛋白。G蛋白結(jié)合的核苷酸為GTP時(shí)為活化形式，作用于下游分子使相應(yīng)信號(hào)途徑開放；當(dāng)結(jié)合的GTP水解為GDP時(shí)則回到非活化狀態(tài)，使信號(hào)途徑關(guān)閉。G蛋白主要有兩大類：異源三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以α亞基（Gα）和β、γ亞基(Gβγ)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)低分子量G蛋白（21kD）

五、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是蛋白質(zhì)復(fù)合物細(xì)胞中的各種蛋白分子不是獨(dú)立的，而是聚集在一起形成蛋白質(zhì)復(fù)合體，共同完成各種生命活動(dòng)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體保證信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的高效、精確和多樣性生物利用蛋白質(zhì)復(fù)合物系統(tǒng)完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的優(yōu)勢是：①復(fù)合體中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間直接接觸，可有效、迅速傳遞信號(hào)；②多個(gè)蛋白質(zhì)形成的復(fù)合物可產(chǎn)生放大效應(yīng)；③可以根據(jù)細(xì)胞外信號(hào)強(qiáng)弱形成有差別的信號(hào)復(fù)合體，輸出多種信號(hào)，產(chǎn)生多方面的協(xié)同效果；④信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體增加了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)的復(fù)雜性、多樣性和調(diào)控層次，使調(diào)節(jié)更精細(xì)、更準(zhǔn)確。蛋白復(fù)合體的成分隨外源信號(hào)動(dòng)態(tài)變化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合體的成分及形成隨著細(xì)胞外信號(hào)在發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。意義：一方面保證信號(hào)的及時(shí)終止，另一方面還有助于細(xì)胞有效重復(fù)利用各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，信號(hào)迅速發(fā)生并迅速終止，反應(yīng)過程具有級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)具有通用性；細(xì)胞內(nèi)一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路需要為不同的受體所共用，但是各種細(xì)胞又有其特殊的方式嚴(yán)格控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性流向。六、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的規(guī)律和特征影響細(xì)胞可以對(duì)外源信息做出特異性反應(yīng)的因素包括：細(xì)胞間信息分子的濃度、相應(yīng)受體的分布與含量、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的種類和含量等。不同組織可以以不同的方式使用同一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激酶的底物也可能不一樣，從而導(dǎo)致輸出信號(hào)的差別。第二節(jié)控制基因表達(dá)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)SignalTransductionNetworkControllingGeneExpression一、細(xì)胞通過改變基因表達(dá)狀態(tài)適應(yīng)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境基因表達(dá)譜的改變是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最重要效應(yīng)之一無論是可溶性的細(xì)胞間化學(xué)信號(hào)，還是位于相鄰細(xì)胞的膜表面化學(xué)信號(hào)都需要經(jīng)由受體進(jìn)行信號(hào)的傳遞，而這些傳遞的許多中間環(huán)節(jié)和終點(diǎn)效應(yīng)都涉及到基因表達(dá)的調(diào)節(jié)控制生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號(hào)，但最終通過換能途徑將各類信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號(hào)（chemicalsignaling）?；瘜W(xué)信號(hào)可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式的?；瘜W(xué)信號(hào)通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進(jìn)化的結(jié)果單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細(xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。多細(xì)胞生物細(xì)胞間的聯(lián)系

細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)系：是最原始的方式，表現(xiàn)為物質(zhì)直接交換，或者是通過細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交流，這種調(diào)節(jié)方式至今仍然是高等動(dòng)物細(xì)胞分化、個(gè)體發(fā)育及實(shí)現(xiàn)整體功能協(xié)調(diào)、適應(yīng)的重要方式之一。激素調(diào)節(jié)：適應(yīng)遠(yuǎn)距離細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號(hào)系統(tǒng)。無論是激素還是細(xì)胞因子，在高等動(dòng)物體內(nèi)的作用方式都具有網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)特點(diǎn)。這種網(wǎng)絡(luò)式調(diào)節(jié)體現(xiàn)在：一種細(xì)胞因子或激素的作用始終會(huì)受到其他細(xì)胞因子或激素的影響，或抑制，或促進(jìn)。發(fā)出信號(hào)的細(xì)胞隨時(shí)又受到其他細(xì)胞信號(hào)的調(diào)節(jié)。網(wǎng)絡(luò)式調(diào)節(jié)使得機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞因子或激素的作用都具有一定程度的冗余和代償性，單一缺陷不會(huì)導(dǎo)致對(duì)機(jī)體的嚴(yán)重?fù)p害。二、細(xì)胞內(nèi)存在復(fù)雜的控制基因表達(dá)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（二）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因表達(dá)DNA調(diào)節(jié)序列的修飾、染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)狀態(tài)、各種轉(zhuǎn)錄因子及轉(zhuǎn)錄輔因子影響mRNA穩(wěn)定性和翻譯速度的各種RNA結(jié)合蛋白、miRNA、參加蛋白質(zhì)生物合成全過程的多種蛋白分子及其復(fù)合體接受細(xì)胞信號(hào)誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子分類細(xì)胞內(nèi)眾多的組織特異性或可調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子接受受體傳遞的信號(hào)，依據(jù)細(xì)胞分工和功能的需求實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)的時(shí)空特異性

影響轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子p300的信號(hào)通路（三）細(xì)胞內(nèi)有幾種（形式）連接信號(hào)

轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與基因表達(dá)的重要開關(guān)1.可逆磷酸化是連接細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與基因表達(dá)調(diào)控的重要開關(guān)2.G蛋白/小G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)通路的開關(guān)細(xì)胞內(nèi)許多重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶是細(xì)胞內(nèi)小分子第二信使的靶蛋白分子。這些蛋白激酶被活化后可以直接或間接地作用于細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，是連接細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與基因表達(dá)調(diào)控的重要開關(guān)蛋白絲/蘇氨酸激酶是細(xì)胞內(nèi)小分子第二信使的靶蛋白分子環(huán)核苷酸可別位調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)一些蛋白質(zhì)分子的活性環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制：cAMP和cGMP在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)分子，使后者發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變活性。蛋白激酶是一類重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子。IP3的靶分子是鈣離子通道IP3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。IP3＋I(xiàn)P3受體鈣離子通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理活動(dòng)。PKC作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有12種以上，不同的同工酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞定位，對(duì)輔助激活劑的依賴性亦不同。PIP3的靶分子是蛋白激酶B蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）也是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，其激酶活性區(qū)序列與PKA（68％）和PKC（73％）高度同源。由于PKB分子又與T細(xì)胞淋巴瘤中的逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因v-akt編碼的蛋白Akt同源，又被稱為Akt。蛋白激酶的逐級(jí)磷酸化是細(xì)胞信號(hào)通路的重要特征MAPK的逐級(jí)磷酸化是將膜受體接受的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至核內(nèi)基因表達(dá)控制的重要環(huán)節(jié)，是細(xì)胞生長、分化和應(yīng)激反應(yīng)的共同信號(hào)通路MAPK作用機(jī)制：被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其他的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。MAPK調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程中，是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。MAP種類轉(zhuǎn)錄因子蛋白激酶ERKElk-1、c-Fos、c-JunRsk2、P70S6KJNKc-Jun、SP-1、ATF-2P38c-Myc、CREB、SP-1、ATF-2PRAK、MSK部分MAPK底物舉例蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號(hào)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。受體型PTK：胞內(nèi)部分含有PTK的催化結(jié)構(gòu)域；非受體型PTK：主要作用是作為受體和效應(yīng)分子之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子；核內(nèi)PTK：細(xì)胞核內(nèi)存在的PTK。許多生長因子類受體屬于PTK部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖EGFRMETIGFRPTKdomainSrc家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK家族

屬于非受體型PTK非受體型PTK的結(jié)構(gòu)Src家族SH3SH1SH2MyrPSH3SH1SH2SH3SH1SH2PHSH1likeSH1ZAP70家族Tec家族JAK家族Src家族的Src、Fyn、Lck、Lyn等成員常與受體結(jié)合存在。ZAP70家族包括ZAP70和Syk等。Tec家族包括Btk、Itk、Tec等。它們是細(xì)胞發(fā)育和活化過程中重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。

JAK家族是一類與許多細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程密切相關(guān)的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，其成員包括JAK1、JAK2、JAK3等。細(xì)胞核內(nèi)也存在著PTK，這對(duì)于信號(hào)在核內(nèi)的傳遞有重要意義。重要的核內(nèi)PTK有Abl和Wee。細(xì)胞核內(nèi)PTK參與轉(zhuǎn)錄過程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。（三）細(xì)胞內(nèi)有幾種（形式）連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與基因表達(dá)的重要開關(guān)1.可逆磷酸化是連接細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與基因表達(dá)調(diào)控的重要開關(guān)2.G蛋白/小G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)通路的開關(guān)異源三聚體G蛋白直接介導(dǎo)受體信號(hào)轉(zhuǎn)換α亞基（Gα）β、γ亞基(Gβγ)具有多個(gè)功能位點(diǎn)α亞基具有GTP酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位βγ亞基結(jié)合部位GDP/GTP結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與α亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，βγ亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。G蛋白通過G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptors，GPCRs）與各種下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。Ras超家族成員是重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子低分子量G蛋白（21kD），它們?cè)诙喾N細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中亦具有開關(guān)作用。Ras是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白質(zhì)被稱為Ras家族，因?yàn)樗鼈兙梢粋€(gè)GTP酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，故又稱Ras樣GTP酶。在細(xì)胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子，專門控制小G蛋白活性：增強(qiáng)其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸交換因子（guaninenucleotideexchangefactor，GEF）和鳥苷酸釋放蛋白（guaninenucleotidereleaseprotein，GNRP）；降低其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子（guaninenucleotidedissociationinhibitor，GDI）和GTP酶活化蛋白（GAP）等。（四）生物大分子相互作用是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

網(wǎng)絡(luò)控制基因表達(dá)的物質(zhì)基礎(chǔ)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路形成要求信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間可特異性地相互識(shí)別和結(jié)合，即蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，這是由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中存在的一些特殊結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的。這些結(jié)構(gòu)域被稱為蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域（proteininteractiondomain）。蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域有如下特點(diǎn)①一個(gè)信號(hào)分子可以含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，因此可以同時(shí)與兩種以上的其他信號(hào)分子結(jié)合；②同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于多種不同的分子中。這些結(jié)合結(jié)構(gòu)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)不同，因此對(duì)所結(jié)合的信號(hào)分子具有選擇性，這是信號(hào)分子相互作用特異性的基礎(chǔ)；③這些結(jié)構(gòu)域本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)銜接蛋白Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子statDNA結(jié)合區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白tensin//SH2PTB蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域縮寫識(shí)別模體Srchomology2SH2含磷酸化酪氨酸模體Srchomology3SH3富含脯氨酸模體pleckstrinhomologyPH磷脂衍生物ProteintyrosinebindingPTB含磷酸化酪氨酸模體WWWW富含脯氨酸模體蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識(shí)別模體銜接蛋白和支架蛋白連接信號(hào)通路與網(wǎng)絡(luò)銜接頭蛋白（adaptorprotein）是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，連接上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。發(fā)揮作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。功能：募集和組織信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，即引導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子到達(dá)并形成相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。大部分銜接蛋白的結(jié)構(gòu)中只有2個(gè)或2個(gè)以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域，除此以外幾乎不含有其他的序列。銜接蛋白連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子銜接蛋白Nck結(jié)構(gòu)與相互作用分子示意圖SH2CNSH3SH3SH3HGFR,VEGFR,BCR-AblPDGFR,EphB1SLP-76,HPK1,p130casIRS-1,p62doc

CKIg2,WASP,IRS-1,DOCK180,NIKIRS-1,DOCK180,Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin,synaptojanin、Abl,c-CblAbl,c-Cbl,NAP1,Sam68支架蛋白保證特異和高效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)支架蛋白（scaffoldingproteins）一般是分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)，可同時(shí)結(jié)合很多位于同一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上的意義：①保證相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個(gè)隔離而穩(wěn)定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性；②支架蛋白可以增強(qiáng)或抑制結(jié)合的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性；③增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。第三節(jié)核受體介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)NuclearReceptorMediated-GeneExpressionControlSignaling細(xì)胞內(nèi)的受體蛋白有的位于細(xì)胞核內(nèi)，有的位于細(xì)胞質(zhì)中，但是大多為DNA結(jié)合蛋白，具有轉(zhuǎn)錄因子活性，直接調(diào)節(jié)細(xì)胞的基因表達(dá)，因此被稱為核受體（nuclearreceptors，NR）一、核受體超家族大多具有轉(zhuǎn)錄因子結(jié)構(gòu)核受體的基本結(jié)構(gòu)二、配體類型或結(jié)構(gòu)域是核受體超家族分類的依據(jù)受體類別代表性成員類固醇激素受體（I型受體）糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoidreceptor，GR）鹽皮質(zhì)激素受體（mineralcorticoidreceptor，MR）雌激素受體（estronereceptor，ER）孕激素受體（progestogenreceptor，PR）雄激素受體（androgenreceptor，AR）非類固醇激素受體（II型受體）甲狀腺激素受體（thyroidhormonereceptor，TR）視黃酸受體（retinoidXreceptor，RAR）視黃醇X受體（retinoidXreceptor，RXR）維生素D3受體（vitaminD3receptor，VDR）過氧化物酶體增殖活化受體（peroxisomeproliferator-activatorreceptor,PPAR)孤兒核受體（III型受體）神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)受體（nervegrowthfactor-inducedreceptor,NGFI-B)睪丸受體2（testisreceptors2,TR2)X染色體連鎖孤兒受體（X-linkedorphanreceptor-1）核受體的系統(tǒng)命名原則：根據(jù)DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（C結(jié)構(gòu)域）和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（E結(jié)構(gòu)域）在不同核受體間的同源性進(jìn)行命名

目前共計(jì)分為6個(gè)亞家族，28個(gè)組別人的甲狀腺素受體（TR）屬于第1亞家族A組中的第一個(gè)成員，因此被稱為NR1A1NRxyz核受體核受體的亞家族亞家族中的組別組別中的成員三、核受體作為轉(zhuǎn)錄因子直接調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)激素反應(yīng)元件四、輔（助）共調(diào)節(jié)因子參與核受體介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)控SMAT(silencingmediatorforretinoidandthyroidhormonereceptor)類固醇激素共激活因子-1（steroidhormonereceptorsuperfamilycoactivator,SRC-1）共抑制因子N-CoR(nuclearreceptorcorepresser