別嘌呤醇控制高尿酸血癥患者的療效觀察

別嘌呤醇控制高尿酸血癥患者的療效觀察

高尿酸血癥是本病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本病的進(jìn)展有關(guān)。別嘌呤醇通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶而降低尿酸合成,從而降低血尿酸水平。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)慢性高尿酸血癥大鼠飼喂別嘌呤醇,可改善大鼠的高血壓、蛋白尿,減輕腎小球硬化及間質(zhì)纖維化。我們?cè)诤喜⒏吣蛩嵫Y的慢性腎臟病患者中使用別嘌呤醇控制血尿酸水平,對(duì)其效應(yīng)進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照觀察。1研究對(duì)象及分組2007年1月~2008年3月我院腎內(nèi)科住院及門診患者,入選者符合以下條件:(1)高尿酸血癥,血清尿酸>357μmol/L(女性)或>417μmol/L(男性);(2)慢性腎臟病,蛋白尿>0.5g/d或/和腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerularfiltrationrate,GFR)<60ml/min持續(xù)大于3個(gè)月。具有以下情況之一的患者不入選:痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、泌尿系結(jié)石、梗阻性腎病、GFR<30ml/min、急性腎衰竭、已服用別嘌呤醇、尿酸清除率/肌酐清除率<6%、腫瘤、一般情況差、臨床狀況不穩(wěn)定。入選患者被隨機(jī)分配至治療組和對(duì)照組。治療組給予別嘌呤醇起始劑量為0.1g/d,劑量根據(jù)血清尿酸水平調(diào)整以控制血尿酸于正常范圍,GFR<40ml/min的患者別嘌呤醇維持劑量不超過(guò)0.1g/d,GFR>40ml/min的患者別嘌呤醇維持劑量不超過(guò)0.2g/d。對(duì)照組不給予別嘌呤醇?；颊叩慕笛獕?、降血脂藥物照常使用。第1、2、4、6個(gè)月各隨訪患者1次,共6個(gè)月。如出現(xiàn)腎功能急性下降的因素,包括容量不足、系統(tǒng)性感染、靜脈增強(qiáng)劑使用、非類固醇類抗炎藥使用,則退出研究。每次隨訪測(cè)量以下臨床及生化指標(biāo):收縮壓/舒張壓,高血壓為收縮壓≥140mmHg或/和舒張壓≥90mmHg;血清尿酸、肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、超敏C反應(yīng)蛋白及24小時(shí)尿蛋白,以HITACHI7600全自動(dòng)生化儀檢測(cè);血常規(guī)以SYSMEXSE-9000血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)。GFR以簡(jiǎn)化MDRD公式推算GFR=186×血清肌酐(mg/dl)-1.154×年齡(歲)-0.203(女性×0.742)。隨訪過(guò)程中記錄可能與別嘌呤醇有關(guān)的副反應(yīng)。如為輕微副反應(yīng),則暫停用別嘌呤醇,至癥狀緩解后在嚴(yán)密觀察下繼續(xù)使用,如副反應(yīng)再次發(fā)生,則停用。如發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)如Stevens-Johnson綜合征、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高2倍以上,立即停用別嘌呤醇。統(tǒng)計(jì)分析用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件完成。數(shù)值以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。治療組與對(duì)照組之間各變量的比較采用成組資料t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn),各組基線與6個(gè)月之間變量的比較采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)意義定義為雙尾P值<0.05。2兩組治療組及對(duì)照組的基線特征、腎功能及gfr水平比較共有98例患者納入該研究。6例患者(治療組2例、對(duì)照組4例)因出現(xiàn)腎功能急性下降因素而中途退出,此外治療組1例因發(fā)生皮疹而退出,另有5例(治療組3例、對(duì)照組2例)因依從性差未能完成隨訪。共計(jì)86例患者完成隨訪。治療組及對(duì)照組的基線特征見表1。兩組之間降壓藥使用的比例及種類無(wú)差別。6個(gè)月后治療組血清尿酸、收縮壓、舒張壓均較基線水平顯著下降。6個(gè)月后對(duì)照組血清尿酸保持原有的升高水平,收縮壓、舒張壓與基線無(wú)顯著差異(見表2)。兩組6個(gè)月時(shí)的收縮壓之間無(wú)差異(t=1.565,P=0.121),而舒張壓之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.065,P=0.042)(見表2)。治療組及對(duì)照組基線的血清肌酐、GFR水平無(wú)顯著差別(見表1)。6個(gè)月后,治療組腎功能較基線顯著改善,而對(duì)照組腎功能顯著下降。兩組6個(gè)月時(shí)的血清肌酐及GFR之間均有顯著差異(見表2)。治療組及對(duì)照組6個(gè)月后的24小時(shí)尿蛋白及血清超敏C反應(yīng)蛋白較基線均無(wú)顯著改變(見表2)。3別縣醇治療高尿酸特殊類型患者的腎功能不全尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物,高尿酸血癥是尿酸產(chǎn)生過(guò)多或排泄減少的結(jié)果。近年由于飲食結(jié)構(gòu)改變,我國(guó)的高尿酸血癥患病率明顯升高。最近兩大前瞻性研究報(bào)告證實(shí),高尿酸血癥是新發(fā)腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并且血尿酸水平升高與腎臟病的進(jìn)展相關(guān)。高尿酸血癥的治療對(duì)慢性腎臟病患者腎臟病變的效應(yīng)目前尚無(wú)一致結(jié)論。我們的結(jié)果顯示,治療組在使用別嘌呤醇控制血尿酸6個(gè)月后,收縮壓、舒張壓均較基線顯著下降,且治療組、對(duì)照組6個(gè)月時(shí)的舒張壓之間有差異。高尿酸血癥大鼠的研究表明,血尿酸水平的升高可使致密斑一氧化氮的產(chǎn)生降低,刺激入球小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生而減少腎臟灌注,從而激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)引起血壓升高。Siu報(bào)道在高尿酸血癥的腎功能不全患者,別嘌呤醇控制血尿酸水平后患者收縮壓顯著下降而舒張壓無(wú)顯著改變。這可能與入選患者的腎功能狀況不同有關(guān)。Siu報(bào)道的治療組患者血清肌酐基線水平為146±56μmolL,本研究治療組患者血清肌酐基線水平為119±27μmol/L,腎功能損害程度較Siu報(bào)道的患者為輕,可能腎血管結(jié)構(gòu)變化尚不嚴(yán)重,血壓控制相對(duì)較容易。血尿酸水平升高可使內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào),內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮產(chǎn)生減少,并刺激入球小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生,腎小球內(nèi)壓升高,使得腎小球增生硬化、腎功能損害。Siu報(bào)道在高尿酸血癥的腎功能不全患者,對(duì)照組腎功能惡化,治療組血清肌酐趨向較低的水平。我們的結(jié)果顯示,6個(gè)月后治療組腎功能較基線顯著好轉(zhuǎn),而對(duì)照組腎功能顯著下降,兩組在6個(gè)月時(shí)的血清肌酐及腎小球?yàn)V過(guò)率之間亦存在顯著差異。這提示在腎臟病早中期對(duì)高尿酸血癥給予積極控制,可能有助于改善腎功能及延緩腎功能下降。在高尿酸血癥大鼠觀察到蛋白尿程度較對(duì)照大鼠更嚴(yán)重,別嘌呤醇治療后大鼠蛋白尿減輕。而腎臟病患者血尿酸水平與蛋白尿程度的關(guān)系并未見大樣本調(diào)查報(bào)道。我們的結(jié)果顯示治療組尿蛋白較基線無(wú)改變,這與Siu的報(bào)道一致。我們的結(jié)果顯示,別嘌呤醇控制高尿酸血癥后血清超敏C反應(yīng)蛋白較基線無(wú)顯著差異。尿酸與C反應(yīng)蛋白的關(guān)聯(lián)性目前并未明確。尿酸可促進(jìn)體外培養(yǎng)的人血管細(xì)胞C反應(yīng)蛋白的表達(dá),但在