第十章+B細胞介導的體液免疫應答

AntigenrecognitionTcellactivation,proliferationanddifferentiationImmunologicaleffectT細胞免疫應答的基本過程感染部位淋巴器官感染部位上次課IL-12IL-4TGF-β/IL-6IL-2流感病毒感染恢復的過程早期階段

以流感病毒滴度的迅速降低為特點，是T細胞依賴的晚期階段

以流感病毒滴度緩慢下降并最終完全清除為特點的，是B細胞依賴的Q：初次感染流感病毒后第3-5天，即可在血清檢測到抗流感病毒的IgM抗體，2周后可以檢測到抗流感病毒的IgG，呼吸道黏膜部位可檢測到分泌型IgA。請問怎么這些抗體是如何產生的呢？第四篇B細胞介導的體液免疫應答

Bcellmediatedimmuneresponse何海洋副教授E-mail:357537512@基礎部全軍免疫學研究所

B細胞對TD抗原的識別與活化

B細胞的增殖與分化階段

抗體效應體液免疫應答的一般規(guī)律B細胞對TI抗原的應答(自學）重點難點主要內容本次教學內容B細胞CD5＋B1細胞CD5－B2細胞針對蛋白質抗原（TD-Ag）應答產生抗體、有免疫記憶針對多糖類抗原（TI-Ag）產生抗體、無免疫記憶B細胞亞群及功能知識回顧參與固有免疫參與適應性免疫知識回顧Q:什么是TI-Ag？胸腺非依賴性抗原(thymusindependentantigen,TI-Ag)：其刺激機體產生抗體不需要T細胞輔助，具有絲裂原性質如脂多糖（LPS），或含有多個重復的B細胞表位如細菌莢膜多糖。多個重復的B細胞表位知識回顧Q:什么是TD-Ag？胸腺依賴性抗原(thymusdependentantigen,TD-Ag)：其刺激B細胞產生抗體依賴于Th細胞輔助，絕大多數(shù)蛋白質抗原屬TD-Ag，其既含有B細胞表位，又含有T細胞表位。Question初始B細胞如何遭遇并識別TD-Ag的呢？TD-AgQ:粘膜上皮部位的流感病毒入侵，初始B細胞在何處遭遇流感病毒抗原？初始B細胞在淋巴再循環(huán)過程中隨時可遭遇抗原粘膜M細胞的轉運作用Q:初始B細胞如何識別抗原？知識回顧識別抗原表位傳遞抗原信號BCR共受體病原體通過硫酯殘基與蛋白質抗原上的半胱氨酸共價結合C3d?知識回顧活化信號放大100倍BCR-Igα/Igβ復合體BCR共受體：CD21/CD19/CD81復合物CD21重點內容第二信號(共刺激信號)第一信號(抗原信號):

BCR-BcellepitopeQ：CD40L信號由誰提供？CD40-CD40L初始B細胞活化的雙信號已活化的Th細胞已經識別抗原的初始B細胞如何活化？Q:遭遇抗原的初始B細胞在何處接收Th細胞的輔助信號呢？T細胞區(qū)初始B細胞遭遇抗原后進入T細胞區(qū)重點內容兩者必須針對同樣的敵人Q:遭遇抗原的B細胞會得到哪些Th細胞輔助并提供第二信號呢？聯(lián)合識別（linkedrecognition）重要概念初始B細胞和已活化的Th細胞必須分別識別來自同一抗原性物質中的Bcellepitope和Tcellepitope

相遇幾率:10-8至10-12初始B細胞遭遇抗原階段小結B細胞對TD抗原的識別及活化致敏Th細胞

（T細胞區(qū)）抗原提呈聯(lián)合識別Question初始B細胞活化后，需經歷怎樣的變化，才能成產生抗體的細胞呢？

B細胞對TD抗原的識別與活化

B細胞的增殖與分化階段

抗體效應體液免疫應答的一般規(guī)律重點難點B細胞對TD抗原的應答本次教學內容IL-4,IL-2,IL-5,IL-6Th分泌細胞因子促進B細胞增殖、分化短壽漿細胞（髓質、粘膜固有層）：

初次應答早期（流感病毒感染后3-5天），分泌特異性低親和力IgM（幾天-3周凋亡）生發(fā)中心（次級濾泡）：初次活化的B細胞轉歸B細胞訓練營生發(fā)中心（germinalcenter,GC）難點內容活化增殖的B細胞濾泡輔助性T細胞（Tfh）濾泡樣DC（FDC）前沿進展由與B細胞高親和力相互作用的效應Th分化而來表達CXCR5，在趨化因子BCA-1的作用下，與B細胞一同遷移至淋巴濾泡分泌IL-21、IL-4等輔助B細胞在生發(fā)中心的分化成熟濾泡輔助性T細胞（Tfollicularhelpercells,Tfh）2000年Schaerli

and和Breitfeld發(fā)現(xiàn)

CellularandmolecularregulationofTFHcellformationNatRevImmunol.2013Jun;13(6):412-26.TFHcellsubsetswithspecializedeffectorfunctionsNatRevImmunol.2013Jun;13(6):412-26.分布：生發(fā)中心特征：不表達MHC-Ⅱ類分子，高表達FcR和CR濾泡樹突狀細胞（folliculardendrticcells,FDC）功能：表面長期滯留大量抗原，給B細胞持續(xù)提供抗原信號FollicularFDCfunctionTrendsImmunol.2013Dec3.Ig親和力成熟抗體類別轉換抗原受體編輯再次職業(yè)選擇難點內容Q:激活的B細胞在生發(fā)中心發(fā)生那些蛻變呢？突變率提高10萬倍普通基因：一億個堿基一個突變BCR（Ig）

可變區(qū)基因：一千個堿基一個突變體細胞高頻突變

somatichypermutation難點內容每次B細胞分裂，50%子代B細胞發(fā)生BCR突變BCR多樣性形成的另一重要機制BCRV區(qū)基因高頻突變表達不同親和力BCR的多種B細胞克隆高親和力BCR的B細胞克隆被選擇難點內容IgaffinitymaturationIg親和力成熟抗原信號Tfh輔助親和力成熟抗體類別轉換抗原受體編輯再次職業(yè)選擇難點內容Q:激活的B細胞在生發(fā)中心發(fā)生那些蛻變呢？免疫球蛋白基因重排Q:如果B細胞突變出能識別自身抗原的BCR，怎么辦？

receptorediting修正難點內容維持B細胞自身耐受的機制之一抗原受體編輯識別自身抗原BCR識別非己抗原BCR高突變B細胞在骨髓發(fā)育中完成親和力成熟抗體類別轉換抗原受體編輯再次職業(yè)選擇難點內容Q:激活的B細胞在生發(fā)中心發(fā)生那些蛻變呢？Q：抗體有哪些類型？由什么決定的？難點內容抗體的類型是由

重鏈恒定區(qū)決定的抗體類型的轉換（classswitch）有何必要性？VDJCμCδCγCα

Cε

(M)(D)(G)(A)(E)VDJCμCδCγCα

Cε

VDJCγCεCαClassswitch：恒定區(qū)基因剪切、拼接知識拓展IgMIgG抗體類別轉換Classswitch：恒定區(qū)基因剪切、拼接知識拓展抗體類別轉換Whodidit?前沿進展ArangeofcytokinesproducedbyTfhcellscandirectantibodyclassswitching2009Table1.ClassswitchinginmouseTcellsCytokinesImmunoglobulinclassesIgG1IgG2aIgG2bIgG3IgAIgETh2IL-4↑↓↓↓↓↑IL-5↑Th1IFNγ↓↑↓↓↓↓TregTGFβ↑↓↑Table2.ClassswitchinginhumanTcellsCytokinesImmunoglobulinclassesIgG1IgG2IgG3IgG4IgAIgETh2IL-4↑↑IL-5↑Th1IFNγTregTGFβ↑微環(huán)境細胞因子類型（組合）影響antibodyclassswitching知識拓展親和力成熟抗體類別轉換抗原受體編輯再次職業(yè)選擇難點內容Q:激活的B細胞在生發(fā)中心發(fā)生那些蛻變呢？生發(fā)中心發(fā)育成熟的B細胞轉歸：漿細胞（Plasmacell,PC）:短壽漿細胞：

髓質/紅髓/粘膜固有層

產生其他類型高親和力抗體（2-3周）長壽漿細胞：骨髓，持續(xù)產生高親和力抗體（幾個月到1年）記憶B細胞（memoryBcell）：

長壽、低增殖，通常定居于抗原下次可能出現(xiàn)的部位或參與淋巴細胞再循環(huán)，參與再次應答難點內容再次職業(yè)選擇TFHcell-regulatedmemoryB

celldevelopmentNatRevImmunol.2011Dec9;12(1):24-34.B-cellexhaustioninducedbypersistentHIVinfectionandongoingviralreplicationNatRevImmunol.2009Apr;9(4):235-45活化的B細胞在生發(fā)中心的分化成熟動畫演示IIB細胞在生發(fā)中心的分化成熟階段小結

B細胞對TD抗原的識別與活化

B細胞的增殖與分化階段

抗體效應體液免疫應答的一般規(guī)律重點難點B細胞對TD抗原的應答本次教學內容

Q：抗體在抗流感免疫應答中發(fā)揮何作用？抗體的生物學效應

B細胞對TD抗原的識別與活化

B細胞的增殖與分化階段

抗體效應體液免疫應答的一般規(guī)律重點難點B細胞對TD抗原的應答本次教學內容體液免疫應答

（humoralimmuneresponse）

成熟初始B細胞識別特異性抗原，發(fā)生活化、增殖，并分化為漿細胞，通過產生和分泌抗體而發(fā)揮清除病原體的作用。在B細胞應答中，由漿細胞所產生的抗體（存在于體液中）是主要的效應分子，故稱此類應答為體液免疫應答。主要針對細胞外間隙病原體的免疫應答重要概念

初次感染流感病毒后第3-5天，即可在體內檢測到抗流感病毒的IgM抗體，2周后可以檢測到抗流感病毒的高水平IgG，呼吸道黏膜部位可檢測到分泌型IgA。

Q：從這幅抗體水平隨時間變化的曲線圖，你能看出什么規(guī)律？為什么？潛伏期對數(shù)期平臺期下降期血清抗體滴度時間（天）潛伏期對數(shù)期平臺期下降期