第四章cpk的影響因素

第四章CPK的影響因素（一）——藥物因素中日友好醫(yī)院陳文倩2023年10月18日一、藥物因素二、機體因素三、環(huán)境因素影響因素包括物理因素化學因素制劑因素（一）溶解度溶解度系指在一定溫度（25℃±2℃）下，一定量溶劑中溶解藥物溶質(zhì)的最大溶解限度，一般以一份溶質(zhì)（1g或1ml）溶于多少毫升溶劑表示。一、物理性質(zhì)《中國藥典》（2010年版）規(guī)定，藥物的溶解度可分為：極易溶解：系指1g（ml）溶質(zhì)能在不到1ml溶劑中溶解；易溶：系指1g（ml）溶質(zhì)在1～10ml溶劑中溶解；略溶：系指1g（ml）溶質(zhì)能在30～100ml溶劑中溶解；微溶：系指1g（ml）溶質(zhì)能在100～1000ml溶劑中溶解；極微不溶：系指1g（ml）溶質(zhì)能在1000～10000ml溶劑中溶解；幾乎不溶或不溶：系指1g(ml)溶質(zhì)在1000ml溶劑中不能完全溶解。藥物的溶解度取決于其親水和疏水特性。而藥物親水和疏水特性，需測定藥物在幾種極性不同的溶劑中的溶解度，如水、乙醇、乙醚、氯仿、甘油、無機酸和堿等。藥物于體內(nèi)的溶解、吸收、分布、轉(zhuǎn)運以簡單擴散方式進行，與其水溶性和脂溶性，即與藥物在水相和油相（非水相）達到平衡、以非水相濃度和水相濃度之比所表示的油水分配系數(shù)有關(guān)。簡單擴散又稱脂溶擴散。藥物依靠其脂溶性先溶于脂質(zhì)膜，而后從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)的被動轉(zhuǎn)運，是一種最常見、最重要的轉(zhuǎn)運方式。生物藥劑分類系統(tǒng)(BCS,BiopharmaceuticsClassificationSystem)（二） 解離度解離度是另一個影響藥物在體內(nèi)吸收、分布和排泄的重要參數(shù)。藥物一般以非離子型（分子型）轉(zhuǎn)運透過組織屏障，吸收進入血循環(huán)。絕大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性電解質(zhì)，溶液中多以非解離型和解離型形式存在，由其解離值（pKa值）和吸收部位pH值決定。pKa值大于3的弱酸性藥物，如阿司匹林（pKa=3.5），胃中大部分為分子型，易被吸收而pKa值5以上的堿性藥物，如奎寧（pKa=8.4），胃中以離子型存在，不易被吸收，而易于pH較高的腸道吸收。藥物自身pKa值與藥物所在環(huán)境的pH值決定其解離度，兩者之間的關(guān)系服從Handerson-Hasselbach公式：思考題：平衡時水楊酸血藥濃度是胃腸道中濃度的多少倍？（pKa=3.0）答案：24000多倍設(shè)溶液中藥物總濃度為S，分子型藥物為S0，則：從上式可知，pH每改變1個單位，溶液中藥物濃度將改變10倍。因此，當藥物pKa不變時，改變?nèi)芤旱膒H可明顯影響藥物的解離度，進而影響藥物的跨膜轉(zhuǎn)運。弱酸性藥物在pH偏低一側(cè)解離度小，易跨膜轉(zhuǎn)運至另一側(cè)；反之，在pH偏高的一側(cè)，則不容易跨膜轉(zhuǎn)運至另一側(cè)。弱堿性藥物則與之相反，在pH偏高的一側(cè)解離度小，易跨膜轉(zhuǎn)運至另一側(cè)；在pH偏低的一側(cè)解離度大，易跨膜轉(zhuǎn)運至另一側(cè)。如苯巴比妥、水楊酸等弱酸性藥物中毒，堿化尿液可使其重吸收減少，排泄增加，而有助于迅速解毒。酸酸堿堿促吸收，堿酸酸堿促排泄酸性條件下，酸性藥物是分子狀態(tài)，容易吸收，堿性也是一樣。堿性條件下，酸性藥物可以成鹽，比較容易通過尿液排出。（三）晶型固體藥物按其內(nèi)部原子、離子或分子的排列方式可分為晶型和無定形。晶型又可按其基本成分的排列規(guī)律，分為立方、六方、三方、四方、三斜、單斜、正交晶系等晶系。藥物微粒間發(fā)生相互作用，包括金屬鍵、共價鍵、范德華力等，形成金屬晶體、共價鍵晶體、分子晶體等。有機藥物晶體多為分子晶體，晶格能差小，易發(fā)生轉(zhuǎn)型，存在同質(zhì)異晶（即多晶型）現(xiàn)象。藥物多晶型間晶格能差大，低能量晶型稱穩(wěn)定型，高能量晶型稱亞穩(wěn)定型。國家《醫(yī)藥工業(yè)十二五發(fā)展規(guī)劃》將藥物晶型研究列為提升藥物質(zhì)量安全的主要任務(wù)和重點技術(shù)。尼莫地平H、L兩種晶型的紅外光譜差別細微，但X-射線粉末衍射圖譜則差別顯著。不同重結(jié)晶條件和不同環(huán)境溫度可得到不同的晶型多晶型藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同，從而導致溶解度和溶出速率不同，進而影響其吸收速率和生物利用度。一般認為，高熔點晶型，化學穩(wěn)定性好，但溶解度低，溶出速率差。尼莫地平低熔點晶型常溫下溶解度大于高熔點晶型，從而導致兩種晶型生物利用度差異。但也有例外，如組胺H2受體阻滯劑法莫替丁有兩種晶型，A型穩(wěn)定，熔點略高于B型，溶解度和溶出速率較B型小，兩種晶型人體生物利用度無顯著性差異。研究發(fā)現(xiàn)，當藥物溶解度小于1.0mg/mL時，藥物從制劑中崩解進入胃腸液的速度小于胃腸吸收速度，崩解溶出過程為吸收的限速過程。雖然法莫替丁溶解度僅為0.278mg/mL，但含有胍基，呈堿性，晶型差異并不影響其在酸性胃液中的溶出，從而其生物利用度不發(fā)生改變。西咪替丁有A型、AB型等多種晶型，且A型最有效，A型制劑提高了藥物生物利用度、減少了不良反應(yīng)、增進了臨床效果。如法莫替丁、西咪替丁、尼莫地平由于不同溶劑重結(jié)晶導致轉(zhuǎn)型，甲氧氯普胺、巰基嘌呤、尼莫地平等由于改變環(huán)境溫度導致轉(zhuǎn)型，地高辛、紅霉素、灰黃霉素類等則由于研磨轉(zhuǎn)型；兩性霉素人工研磨可得到Ⅰ晶型，機械研磨則得到Ⅱ晶型。不同晶型可壓性、流動性等不同。一般認為，柱晶壓片相對容易，針晶因吸附有空氣直接壓片引起彈性變化而易碎，片晶壓片則易層裂。對乙酰氨基酚存在多晶現(xiàn)象，晶型Ⅱ更適合壓片。無味氯霉素在體內(nèi)胃腸道酯酶作用下水解，釋出氯霉素而發(fā)揮療效。無味氯霉素共有A、B、C及無定形等晶型。其中A型為穩(wěn)定型，B型和C型具有較高自由能，為亞穩(wěn)定型?；钚裕築型>C型>A型。我國1975年前生產(chǎn)的無味氯霉素均為無效的A型，后改進工藝，生產(chǎn)出生物活性更強的B型，質(zhì)量標準增加非活性晶型（A型）的含量限度規(guī)定。同一藥物的不同晶型溶解度、溶出速率、熔點、密度、硬度、外觀及生物有效性不同，從而影響其穩(wěn)定性、生物利用度，導致制劑質(zhì)量、藥動學特征及效應(yīng)改變，甚至引起毒副作用或無效治療。如中、美、英三國藥典通過IR標準圖譜限定卡馬西平晶型，我國藥典規(guī)定棕櫚氯霉素制劑的有效晶體為B型，頭孢呋新酯等需用偏光顯微鏡檢查結(jié)晶度，以確定其有效晶體是非結(jié)晶型。（四）旋光性有機化合物分子中原子或原子團互相連接次序相同，但空間排列不同而引起的異構(gòu)體稱為立體異構(gòu)體，分為對映異構(gòu)體與非對映異構(gòu)體兩類。對映體之間互為鏡像關(guān)系，空間上不重疊，就象人的左右手一樣，即具有手性，因此，具有這種手性特征的藥物也稱為手性藥物。手性藥物對映體與基團、載體、酶、受體等生物大分子相互識別、相互作用的立體選擇性導致其吸收、分布、代謝和消除過程的差異，即存在藥動學立體選擇性。臨床上常用的1850多種藥物中有1045多種是手性藥物，高達62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性藥物。當手性藥物以外消旋體作為藥用時，兩對映體間可能發(fā)生相互轉(zhuǎn)化，或相互作用，引起各自藥代動力學特征的改變，繼而引起藥效學和治療學改變。反應(yīng)停事件。1953年，聯(lián)邦德國Chemie制藥公司研究了一種名為“沙利度胺”的新藥，該藥對孕婦的妊娠嘔吐療效極佳，Chemie公司在1957年將該藥以商品名“反應(yīng)?！闭酵葡蚴袌?。兩年以后，歐洲的醫(yī)生開始發(fā)現(xiàn)，本地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升，此后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)12000多名因母親服用反應(yīng)停而導致的海豹嬰兒！后來研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停是一種手性藥物，是由分子組成完全相同僅立體結(jié)構(gòu)不同的左旋體和右旋體混合組成的，其中右旋體是很好的鎮(zhèn)靜劑，而左旋體則有強烈的致畸作用。以主動方式或載體介導方式吸收的手性藥物，可能發(fā)生對映體間的相互轉(zhuǎn)化和吸收改變。如手性內(nèi)酰胺類抗生素頭孢氨芐的D-對映體經(jīng)腸道二肽轉(zhuǎn)運系統(tǒng)主動吸收，二肽轉(zhuǎn)運系統(tǒng)對D-對映體的轉(zhuǎn)運具有飽和性和專一性。因此，L-對映體抑制D-對映體的吸收。手性藥物對映體可競爭性地與血漿蛋白、酶或受體結(jié)合，引起對映體間相互轉(zhuǎn)化及分布改變。如布洛芬血漿蛋白結(jié)合具有立體選擇性，R-布洛芬血漿蛋白結(jié)合率較S-布洛芬高，且相互抑制彼此與血漿蛋白結(jié)合，使布洛芬對映體分布容積增大；(+)-普萘洛爾血漿蛋白結(jié)合能力較(-)-普萘洛爾(活性體)強，并競爭性抑制(-)-普萘洛爾與血漿蛋白結(jié)合，導致(-)-普萘洛爾的血漿蛋白結(jié)合率下降，游離濃度增加。對映體代謝性相互作用包括相互抑制作用和單向抑制作用。如果對映體競爭同一代謝酶，則發(fā)生對映體間的相互抑制作用。普羅帕酮CYP1A2和CYP3A4催化代謝的立體選擇性存在濃度依賴性。低濃度時具有立體選擇性，優(yōu)先代謝R-普羅帕酮，高濃度時則無立體選擇性。單獨給予對映體，高濃度S-普羅帕酮消除較R-普羅帕酮快；低濃度時則R-普羅帕酮首先被代謝。表明普羅帕酮對映體高濃度時易發(fā)生相互抑制作用，R-普羅帕酮對S-普羅帕酮代謝有更強抑制作用，導致普羅帕酮代謝的立體選擇性消失。手性藥物腎清除的立體選擇性主要表現(xiàn)在腎小管分泌、主動重吸收和腎代謝過程,對映體間也有存在相互作用。如索他洛爾消旋體給藥，R-索他洛爾的β受體阻斷作用可引起腎血流量改變，S-索他洛爾的腎清除率受腎血流量影響較大，可導致S-索他洛爾腎清除率降低；特布他林消旋體給藥，(+)-特布他林與(-)-特布他林發(fā)生腎小管重吸收競爭作用，從而增加(-)-特布他林的腎清除。（一）穩(wěn)定性穩(wěn)定性指原料藥及其制劑不同條件（如溫度、濕度、光線等）下保持其物理、化學、生物學和微生物學性質(zhì)穩(wěn)定的特征。某些藥物易氧化、降解，導致體內(nèi)吸收、分布、代謝改變。因此，應(yīng)考察藥物于消化液和血液中的穩(wěn)定性，預測其體內(nèi)藥代動力學特征，必要時進行結(jié)構(gòu)修飾或制成具有特殊性質(zhì)的制劑。二、化學性質(zhì)姜黃素具有廣泛的藥理學作用，但微溶于水，中性或堿性pH值條件下易水解生成阿魏酰甲烷(4-羥基-3-甲氧基肉桂酰甲烷)和阿魏酸(4-羥基-3-甲氧基肉桂酸)。姜黃素口服于體內(nèi)迅速代謝，生物利用度低，水溶液4℃放置三天，腫瘤細胞抑制作用顯著下降。但以姜黃素為母體，結(jié)構(gòu)改造的前體藥物FM0806高溫、高濕、光照條件下更穩(wěn)定，于體內(nèi)水解釋放出高濃度姜黃素，半衰期延長10倍，比等摩爾劑量姜黃素AUC增加20倍，具有良好的藥代動力學特征。脫甘氨酸米多君DAME為α1受體選擇性激動劑，臨床用于治療體位性低血壓，但生物利用度僅為50%。將DAME的氨基與甘氨酸相連，得到米多君，經(jīng)hPepT1載體介導轉(zhuǎn)運，生物利用度可提高到93%。糖苷分子中糖苷鍵進入機體后經(jīng)體內(nèi)酶或酸催化斷裂而轉(zhuǎn)化為活性苷元，血液清除速率降低，口服生物利用度增加。多酚類物質(zhì)黃酮及異黃酮類化合物，易氧化或鰲合而減弱或失去生物活性，天然狀態(tài)下與糖結(jié)合成苷穩(wěn)定性增強，攝入機體后被β-糖苷酶水解斷去糖鏈而發(fā)揮生理作用。（二）酸堿性多數(shù)藥物是弱酸性或弱堿性化合物，體液中解離型和非解離型混合存在，離子化程度受化合物pKa及溶液pH影響，是藥物跨膜被動轉(zhuǎn)運、吸收、分布、排泄的可變因素。藥物非解離部分脂溶性較高，易透過細胞膜，而解離部分脂溶性較低，難以通過細胞膜。強酸強堿藥物及離子性藥物更難吸收。弱酸性藥物胃內(nèi)解離度小，較多非離子型，易被吸收；弱堿性藥物在腸道解離度小，離子型多，易于小腸吸收。pKa小于4的弱堿性藥物，如安定(pKa=3.3)及pKa大于7.5的弱酸性藥物，如異戊巴比妥(pKa=7.9)在胃腸道pH范圍較多呈非離子型，吸收迅速完全。堿性較強的藥物，如胍乙啶（pKa=11.4）及酸性較強的藥物，如色甘酸鈉（pKa=2.0）胃腸道被離子化，易形成離子障，吸收較難。離解度與藥物的解離常數(shù)與吸收部位pH有關(guān)，同一藥物不同吸收部位解離度不同，吸收速度和程度不同。巴比妥類藥物為弱酸性，易于胃吸收，生物堿類藥物為弱堿性，易于腸道吸收。小兒及老年人胃酸偏低，影響某些口服藥物的吸收。藥物進入血液與血漿蛋白結(jié)合，但不同藥物血漿蛋白結(jié)合能力存在差異。酸性藥物易與清蛋白結(jié)合，堿性藥物易與α1酸性糖蛋白結(jié)合，少數(shù)與球蛋白結(jié)合。某些蛋白血癥可能由于蛋白含量改變而影響藥物的蛋白結(jié)合率。腎臟是重要的排泄器官，腎小管毛細血管膜通透性較大，游離藥物及其代謝物易通過腎小球過濾進入腎小管，并隨原尿于腎小管內(nèi)經(jīng)被動擴散再吸收進入血液循環(huán)。極性高、水溶性大的藥物易通過腎小管排泄。脂溶性大的藥物于腎小管內(nèi)被再吸收，排泄較慢。于近曲小管分泌的藥物排泄較快，存在弱酸性主動轉(zhuǎn)運和弱堿性轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，前者如青霉素、丙磺舒等，后者如苯丙胺、奎寧等。由于轉(zhuǎn)運能力有限，同類藥物相互間存在競爭抑制作用，如丙磺舒抑制青霉素排泄，可延長并增強其藥效。尿液pH在4.5～7.5間，堿化尿液有利于弱酸性藥物的排泄，酸化尿液有利于弱堿性藥物的排泄。胃液呈強酸性，pKa大于5的堿性藥物在胃內(nèi)幾乎全部解離，不僅不被吸收，還會自血漿向胃中轉(zhuǎn)運，如嗎啡。因此，嗎啡(pKa=8)中毒時，無論內(nèi)服或注射給藥，均應(yīng)反復洗胃，以清除殘留于胃內(nèi)的及不斷向胃內(nèi)轉(zhuǎn)運的嗎啡。水楊酸類中毒時，可給予碳酸氫鈉，改變局部體液pH值，促進其排泄，予以解救。（三）藥動基團藥物和其他生理活性物質(zhì)在機體內(nèi)經(jīng)吸收、分布、代謝、排泄過程，這一過程被稱作藥物動力相，簡稱藥動相。參與體內(nèi)藥物吸收、分布、代謝和排泄（ADME）過程的基團，被稱為藥動基團(kinetophore)，如氨基酸、磷酸基、糖基等，本身無生物活性，但決定藥物的藥代動力學性質(zhì)，與效應(yīng)集團組合，構(gòu)成療效優(yōu)良的藥物。藥動基團可通過影響藥物的溶解度、油水分配系數(shù)、電離度、氧化還原電位、立體化學、分子間作用力、血漿蛋白結(jié)合率等影響藥物分子的藥動相行為，如吸收速率和吸收動力學級數(shù)、表觀分布容積、代謝類型和代謝速率、與血漿蛋白或其他生物大分子的結(jié)合程度、消除速率和類型等糖類為生物體基本代謝物質(zhì)，是具有天然優(yōu)勢的藥動基團。糖基化修飾可改變藥物分子的親脂性、電性或空間立體位阻，從而改善其藥代動力學性質(zhì)，增強生物活性。如抗腫瘤化療藥喜樹堿糖苷及紫杉醇唾液酸脂，選擇性糖基化修飾的的抗肝炎藥水飛薊素，水溶性增加，更易于吸收，生物利用度增加。（四）活性代謝產(chǎn)物極性低的脂溶性藥物，易被再吸收，不易消除。因此，藥物經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化失去藥理活性，或代謝為強極性水溶性代謝物以利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化包括氧化、還原或水解反應(yīng)，由肝微粒體混合功能氧化酶(細胞色素P450)及存在于細胞漿、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化，稱為I相反應(yīng)，生成I相代謝產(chǎn)物；經(jīng)I相代謝生成的代謝產(chǎn)物，在相應(yīng)酶催化下，與葡萄糖醛酸、乙?；?、甘氨酸、硫酸等結(jié)合，使活性下降，極性增加，易于排泄，稱為II相反應(yīng)，生成II相代謝產(chǎn)物。II相反應(yīng)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程不同，或經(jīng)一步轉(zhuǎn)化，或以原型排除體外，或經(jīng)多步轉(zhuǎn)化生成多個代謝產(chǎn)物。肝臟微粒體的細胞色素P450酶系統(tǒng)易受藥物或某些代謝產(chǎn)物誘導或抑制，或在進一步的代謝處置過程中，與其母體發(fā)生競爭代謝酶，而影響母體藥物的代謝和排泄。如果藥物主要以代謝方式消除，其代謝物可能作為酶抑制劑而使藥物的作用時間延長或作用增強，或通過競爭血漿和組織結(jié)合部位影響藥物的處置過程，即代謝物可能影響藥物的藥代動力學特征以及療效和毒性。（一）給藥途徑

藥物劑型指為滿足臨床用藥需求，適應(yīng)藥物理化性質(zhì)，通過合適的輔料及制備工藝制備成的一定給藥形式。由于活性成分與劑型間的共存性，其藥理作用、臨床應(yīng)用也必然與藥物劑型如片劑、膠囊劑、氣霧劑、注射劑等，用藥部位和給藥途徑，如口腔、舌下、胃腸道、耳道、鼻腔、皮內(nèi)、皮下、靜脈等密切關(guān)聯(lián)，不同劑量，不同給藥部位和不同給藥途徑以不同轉(zhuǎn)運方式和代謝過程，影響藥物的體內(nèi)處置過程和臨床效應(yīng)。三、制劑因素1.消化道給藥口服給藥，又稱消化道給藥，經(jīng)口腔、胃、小腸和直腸吸收，方便、安全、經(jīng)濟。胃腸道廣泛的吸收面積、因蠕動而產(chǎn)生的內(nèi)容物拌和作用，以及小腸適宜的酸堿性等因素，均有利于口服給藥藥物的吸收。某些藥物口服到達腔靜脈前，須沿胃腸道下移，通過腸壁，進入肝臟，在進入體循環(huán)前即發(fā)生首過代謝，而呈現(xiàn)出低生物利用度。如異丙腎上腺素、去甲腎上腺素、睪酮口服給藥代謝完全，生物利用度為零。改變給藥途徑。片劑是口服給藥最主要的藥物劑型，除普通壓制片外，還包括糖衣片、明膠衣片、咀嚼片、腸溶衣片、緩釋片、分散片、口崩片等特殊片劑。某些緩釋片、控釋片等制劑，分割、研碎服用可導致穩(wěn)定性改變，降低生物利用度，影響治療效果。舌下給藥，藥物經(jīng)由血流豐富的頰粘膜迅速吸收直接進入全身循環(huán)，可避免口服給藥的肝臟首過效應(yīng)。如硝酸甘油舌下含片，咬碎置于舌下或頰部，被唾液溶解，局部吸收后發(fā)揮作用?？谇火つぽ^胃腸道吸收迅速，起效快，直接吞服，大部分被肝臟滅活，影響其擴張血管，快速防治心絞痛急性發(fā)作效果。相同給藥途徑，由于不同劑型藥物的晶型、處方、制備工藝及粒度存在差異，溶出速度不同，從而影響藥物吸收速率和生物利用度。與片劑相比，膠囊劑可掩蓋不良氣味，防止藥物在胃液中降解，減少胃刺激，如吲哚美辛片溶出速率慢，服用劑量為200～300mg/d，胃刺激性強，給予膠囊劑，劑量可降至75～100mg，可有效減少胃刺激等不良反應(yīng)。某些情形，如兒童給予成人膠囊劑時，常除去膠囊殼，傾出內(nèi)容物服用，使藥物在胃液即遭受破壞，導致用藥風險或藥物療效降低。消化道給藥，藥物于胃腸道內(nèi)停留時間不充分是導致低生物利用度的常見原因。藥物在整個消化道停留的時間約1～2天，而在小腸停留時間僅2～4小時，溶解不迅速或不能穿透上皮細胞膜(高度解離和極性強)的藥物，則可能在吸收部位停留較短時間，不僅引起低生物利用度，且導致高度變異，更易受年齡、性別、活動、遺傳表型、應(yīng)激、疾病(如胃酸缺乏、營養(yǎng)不良綜合征)或曾接受過胃腸手術(shù)等影響。此外，生成絡(luò)合物也影響消化道給藥藥物的吸收，如四環(huán)素與多價金屬離子形成不溶性絡(luò)合物；在腸壁發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，如異丙腎上腺素與硫酸結(jié)合；被其他藥物吸附，如地高辛與考來烯胺絡(luò)合，妨礙地高辛吸收。非清醒狀態(tài)，或出現(xiàn)嘔吐，或兒童患者等不宜口服情形可直腸給藥。直腸給藥雖然吸收不規(guī)則，有局部黏膜刺激反應(yīng)，吸收面積較小，但血流豐富，大部分藥物不經(jīng)肝門靜脈而直接進入全身循環(huán)，較少首過消除。2.注射給藥注射給藥包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、動脈內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射等。靜脈注射即液體藥物直接注射進入靜脈，分短暫性與連續(xù)性，即靜脈推注和靜脈滴注，藥物可避開吸收屏障直接入血，迅速發(fā)揮作用。但由于濃度高，速度快，故也最危險。當不宜或不能采用靜脈注射但又需要迅速發(fā)揮療效時，或注射刺激性強、藥量較大時，可采用肌肉注射方式，肌注后藥物經(jīng)組織液進入毛細血管網(wǎng)以簡單擴散或濾過方式轉(zhuǎn)運、吸收。吸收速率取決于注射部位血流量，水溶性藥物吸收快，溶解度低的藥物，在注射部位沉積，難以吸收。皮下注射將小量藥液注入皮下疏松的結(jié)締組織中，適用于需迅速產(chǎn)生藥效不宜口服，或需局部給藥或預防接種且較小組織刺激的藥物。皮下注射給藥吸收緩慢、恒定。胰島素口服易被胃腸道內(nèi)消化酶破壞，皮下注射可迅速吸收發(fā)揮療效。四肢上部外側(cè)和腹壁臍周圍都可作為胰島素注射部位，但不同部位注射等量胰島素效果不同。腹壁皮下注射吸收迅速而穩(wěn)定，上腹部區(qū)域吸收最快，下腹部次之，上臂外側(cè)中等，大腿和臀部最慢。胰島素筆將胰島素和注射裝置合二為一，筆身是一個可調(diào)節(jié)劑量的注射器，專門設(shè)計的一次性針頭超細、超短，注射引起的疼痛感輕微。使用時只需將劑量按鈕調(diào)節(jié)至所需劑量單位，將針頭刺入皮下組織即可完成注射，可避免操作不當注射入肌肉引起的風險。肌肉注射和皮下注射均不存在首過效應(yīng)，但吸收速度不同，肌肉注射起效更快。其他注射給藥方式如皮內(nèi)注射、動脈內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射，藥物于局部發(fā)揮作用，較少全身反應(yīng)。皮內(nèi)注射將小量藥液注入表皮與真皮之間，如藥物過敏試驗觀察局部反應(yīng)，或預防接種、局部麻醉的先驅(qū)步驟。將藥物直接注入肝部、頭頸部腫瘤動脈的介入治療，或直接注入脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔脊髓麻醉和急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。3.呼吸道給藥由于肺泡表面積大，肺血流量豐富，氣態(tài)藥物能經(jīng)肺迅速吸收，揮發(fā)性或氣體性藥物多采用呼吸道途徑給藥，通過肺上皮細胞或氣管黏膜吸收發(fā)揮局部或全身作用，某些非揮發(fā)性藥物可制成極微細粉未，如特殊裝置氣霧吸入。吸入性麻醉劑或某些哮喘治療藥多采用呼吸道給藥方式，可避免首過消除。根據(jù)釋藥形式氣霧劑可分為溶液型、混懸型、凝膠型、泡沫型及成膜型等，藥物微粒肺部分布及到達肺深部的量(肺部生物利用度)決定其療效，氣霧劑常加入吸收促進劑，以及脂質(zhì)體、蛋白、微球及高分子材料等，有助于延長藥物肺部停留及釋放時間，強療效。但呼吸道給藥劑量難以精確控制，難以對藥物經(jīng)肺吸入的量進行量化。鼻腔給藥能避免胃腸道降解和肝臟首過效應(yīng)，具有生物利用度高、起效快、患者順應(yīng)性好等特點。同時，鼻腔給藥具有腦靶向性，可繞過體循環(huán)和血腦屏障，增加腦組織中藥物分布，更適于治療多發(fā)性硬化癥、帕金森病、癲癇癥、老年癡呆癥、腦部腫瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。鼻腔纖毛清除作用影響藥物的吸收，鼻黏膜及鼻上皮組織大量分布的酶，如蛋白水解酶、肽酶、細胞色素P-450酶系等，存在“擬首過作用”，即所謂酶屏障，鼻黏膜（嗅區(qū)）活性高于肝臟，制劑中加入酶抑制劑或表面活性劑，可克服酶屏障，提高藥物吸收。另外，某些藥物的代謝產(chǎn)物具有毒性，而鼻腔又缺乏類似于肝臟的解毒、排泄機制，可能導致毒性。不同鼻腔給藥劑藥物鼻腔內(nèi)分布位置不同。噴劑給藥，藥物分布于鼻腔前部，分布位置相對前于滴劑給藥。鼻腔前部纖毛運動頻率低，因此生物利用度相對較高。如去氨加壓素噴鼻劑人體生物利用度明顯高于滴劑，雙氫麥角胺粉劑鼻腔噴霧吸收明顯高于液體制劑。4.皮膚黏膜給藥藥物于皮膚、眼、鼻、咽喉、陰道和直腸等局部給藥，經(jīng)皮膚和粘膜表面吸收，于局部產(chǎn)生治療作用，或以恒定或接近恒定速率穿透皮膚，進入血液循環(huán)產(chǎn)生全身作用。

皮膚給藥藥物吸收不受胃腸道pH、食物、轉(zhuǎn)運時間等因素影響，可避免肝臟首過效應(yīng)，維持恒定血濃度，避免口服給藥引起的血濃度峰谷現(xiàn)象，減少給藥次數(shù)，延長作用時間，病人易于接受，可自主用藥，也可隨時終止用藥。藥物透過皮膚或粘膜，需穿越細胞類脂膜疏水區(qū)域，具有相似吸收機理，但皮膚致密角質(zhì)層強疏水結(jié)構(gòu)阻礙藥物穿越。油/水分配系數(shù)大，則脂溶性強，有利于藥物跨膜轉(zhuǎn)運。藥物吸收速率取決于其擴散系數(shù)，分子量大，擴散阻力大，擴散速率慢，難以穿透皮膚、肺泡表面生物膜、鼻腔粘膜等。因此透皮制劑給藥分子量不宜超過1000，否則應(yīng)加入促透劑，或采用離子導入等促透方法。生物膜部位、結(jié)構(gòu)、患者健康狀態(tài)等影響藥物吸收，破損皮膚或去除角質(zhì)層皮膚穿透阻力小，吸收較快。橡膠膏、乳膏等傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥制劑常用于皮膚疾病的治療。如克霉唑乳膏，可直接涂抹于皮膚，治療真菌感染。巴布劑、凝膠劑、透皮貼劑等，有一定緩釋效果，如硝苯地平骨架型貼膜劑，以零級動力學方式滲透皮膚，1.5小時達穩(wěn)態(tài)血濃度，在24.5小時內(nèi)保持有效血濃度；鎮(zhèn)痛藥芬太尼貼劑在72小時內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定釋放，血濃度與貼劑面積成正比，用于慢性持續(xù)性疼痛；睪酮經(jīng)皮給藥4小時可在體內(nèi)達最大血濃度