07章-實驗流行病學(xué)研究

Chapter7ExperimentalEpidemiology第七章實驗流行病學(xué)研究2本章學(xué)習(xí)要求

重點：

1.掌握實驗流行病學(xué)定義、特點及類型；

2.掌握臨床試驗的概念、原則及分期；3.掌握對照設(shè)置的意義及常見類型；隨機化及其常見類型；盲法及其種類；

4.了解質(zhì)量控制方法；資料分析常用指標(biāo)；

5.了解常見的偏倚及控制；6.熟悉實驗流行病學(xué)的優(yōu)缺點。第一節(jié)概述一、概念

實驗：人為控制研究條件實驗流行病學(xué)研究：是將滿足研究目的的人群隨機地分為實驗組和對照組，將研究者人為控制的措施（又稱干預(yù)措施）給予實驗組，而對照組不給予該措施，隨訪并比較兩組人群的疾病或健康結(jié)局，以評價該措施的效果。:又稱：

流行病學(xué)實驗（epidemiologicexperiment）

干預(yù)研究（interventionstudy）4隨訪觀察結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生隨機分組

實驗流行病學(xué)研究原理示意圖結(jié)局－結(jié)局+實驗組（干預(yù)措施）對照組（對照措施）樣本人群目標(biāo)人群結(jié)局+結(jié)局－5前瞻前瞻性研究干預(yù)有明確的由研究者所控制的干預(yù)措施隨機研究對象隨機分配到實驗組和對照組對照有平行的或可比的實驗組和對照組二、實驗性研究的基本特點6按研究對象的不同分為：臨床試驗（clinicaltrial)

以病人為研究對象的實驗研究，常用于評價藥物或治療方法的效果現(xiàn)場實驗(fieldtrial)

以未患所研究疾病人群為研究對象，以個體為單位進行試驗，評價疾病預(yù)防措施的效果社區(qū)干預(yù)實驗(communityinterventiontrial)

以未患所研究疾病人群為研究對象，以群體為單位進行試驗，評價某種預(yù)防措施的效果三、主要類型JamesLind（1747年）：證實了新鮮水果如檸檬和柑桔等可預(yù)防壞血病Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引起的觀點，證實為營養(yǎng)缺乏病的治療試驗1920-30s：美國洛克菲勒研究所的Webster及英國的Topley、Wilson、和Greenwood等進行了動物流行病學(xué)的經(jīng)典研究1948年：鏈霉素治療肺結(jié)核效果的隨機對照試驗Taylor（1946-1950年）：百日咳菌苗的預(yù)防試驗1955年：美國Salk脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗的預(yù)防試驗1962年：南斯拉夫傷寒石炭酸菌苗的隨機對照預(yù)防試驗研究實例EdwardSalk脊髓灰質(zhì)炎疫苗現(xiàn)場試驗(1955)－美國+加拿大疫苗組200,745人，安慰劑組201,229人保護率：60-90%ThomasFrancis,Jr脊髓灰質(zhì)炎疫苗現(xiàn)場試驗一、概念

是以已確認(rèn)患有某病的病人作為研究對象，以臨床治療措施為研究內(nèi)容，通過觀察和比較試驗組和對照組的臨床療效和安全性，從而對臨床各種治療措施的效果進行科學(xué)評價。主要用途：1.新藥臨床試驗2.不同藥物或治療方案的效果評價第二節(jié)臨床試驗11

按是否隨機分配研究對象分為:隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）：將合格的研究對象隨機分為試驗組與對照組，將研究者人為控制的措施（又稱干預(yù)措施）給予試驗組人群，而不給對照組的人群該措施，在一致的條件下或環(huán)境中，同步地進行研究和觀測試驗的效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)指標(biāo)對試驗結(jié)果進行科學(xué)的測量和評價。

RCT是評價臨床療效的最佳方法。非隨機對照試驗是指對照組與試驗組的對象同時進入研究，但是研究對象進入哪一組并非隨機分配。研究對象：以病人個體為單位；包括住院和未住院病人研究目的：某種藥物或治療方法的效果檢驗和評價設(shè)計模式：研究對象隨機分組實驗組對照組有效應(yīng)無效應(yīng)有效應(yīng)無效應(yīng)臨床實驗（clinicaltrial）二、基本原則（1）對照的原則（2）隨機化的原則：隨機抽樣、隨機分組（3）盲法的原則（4）重復(fù)的原則三、臨床試驗分期Ⅰ期臨床試驗：10-30人，臨床藥理學(xué)和人體安全性評價，觀察人體耐受程度和藥代動力學(xué)Ⅱ期臨床試驗：RCT，100-300人，初步評價藥物的有效性，推薦臨床用藥劑量Ⅲ期臨床試驗：多中心RCT，進一步確定有效性，監(jiān)測副作用，收集安全用藥信息Ⅳ期臨床試驗：新藥批準(zhǔn)上市后監(jiān)測（一）明確實驗研究目的

首先要明確實驗?zāi)康?，這項實驗解決什么問題：五、設(shè)計與實施

單純驗證病因？考核評價預(yù)防措施的效果？

預(yù)防性實驗？

治療性實驗？控制個體發(fā)?。靠刂萍膊×餍?？原則：一次實驗最好解決一個問題Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國際性試驗(INTAPP)研究目的：評價補充抗氧化劑對預(yù)防妊高征及其不利狀況的潛在效益。

1、實驗地區(qū)和單位人口要相對穩(wěn)定，流動性小，數(shù)量要足夠，人口的統(tǒng)計學(xué)特征應(yīng)與總體一致2、實驗研究的疾病有相對較高而且穩(wěn)定的發(fā)病率3、評價疫苗時，應(yīng)選擇近期內(nèi)未發(fā)生該病流行的地區(qū)4、現(xiàn)場醫(yī)療衛(wèi)生條件應(yīng)能保證實驗的順利實施5、該地區(qū)各級部門重視，群眾樂于接受（二）確定實驗現(xiàn)場

根據(jù)實驗?zāi)康拇_定

根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括實驗組和對照組

入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)必須明確（三）選擇研究對象減少結(jié)果偏倚(保證內(nèi)部真實性)影響結(jié)果外推(影響外部真實性)排除(exclusions)納入標(biāo)準(zhǔn)：成年女性懷孕12到18周

排除標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)律性服用維生素C超過200mg/日和（或）維生素E超過50IU/日者服用沃法令（warfarin）阻凝藥者（因為理論上維生素E可以增強沃法令的作用）本次懷孕中已知胎兒畸形（如葡萄胎）或已知胎兒染色體或器官畸形者有以下并發(fā)癥史者：內(nèi)分泌疾病如甲狀腺疾病、腎病影響了腎功能、癲癇、結(jié)締組織疾病如紅斑狼瘡和硬皮病、活動性和慢性肝病（肝炎）、心臟疾病、嚴(yán)重肺部疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病（貧血或凝血功能異常，病人可被納入）重復(fù)性自然流產(chǎn)者。如果證明在補充的時間里宮內(nèi)可以養(yǎng)活胎兒，則即使早期妊娠有過出血者也可以被納入。在孕期經(jīng)常服用違禁藥品和酒精者。吸煙者為合格研究對象，我們將掌握病人每天吸煙量，另外，也將收集間接吸煙的信息。Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國際性試驗

選擇研究對象的主要原則：

1、選擇可能對干預(yù)措施有效的人群

2、選擇預(yù)期發(fā)生率較高的人群

3、選擇已知干預(yù)措施對其無害的人群

4、選擇能將實驗進行到底的人群

5、選擇依從性好的人群

6、選擇人口穩(wěn)定，醫(yī)療保健條件較好的社區(qū)或人群

1、決定因素

①結(jié)局事件在一般人群中的發(fā)生率或個體變異②試驗組和對照組分析指標(biāo)差異的大小③檢驗的顯著性水平（α）和檢驗效率（1-β）④單側(cè)還是雙側(cè)檢驗⑤研究對象分組數(shù)量，還需考慮失訪率（四）估計樣本含量2、計算公式

P0：對照組發(fā)病率p1

：試驗組發(fā)病率；由既往資料和有關(guān)文獻查得Zα

：α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差Zβ

：1－β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差非連續(xù)性變量樣本大小計算公式連續(xù)性變量樣本大小計算公式（適用于N≧30時）σ：為估計的標(biāo)準(zhǔn)差

d：為兩連續(xù)性變量的差值Zα

：α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差Zβ

：1－β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差2、計算公式（五）隨機化來自總體的隨機抽樣人群隨機分配到實驗組和對照組控制混雜的方法研究設(shè)計階段隨機化限制匹配資料分析階段分層分析多變量分析常見的隨機分組方法包括：

單純隨機分組（simplerandomization）分層隨機分組（stratifiedrandomization）區(qū)組（整群）隨機分組（clusterrandomization）SimpleRandomizationEpiCalc2000總體層層層可按年齡、性別、種族、教育水平等分層在各層內(nèi)再進行前述的簡單隨機分組以家庭、學(xué)校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機分組要保證組間可比性(群間變異越小越好)Clusterrandomization

設(shè)立立對照的意義

1、通過對照組可獲得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異

2、可排除被試因素以外其它因素對實驗結(jié)局的影響（六）設(shè)立對照

影響干預(yù)結(jié)局的因素

1、不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicableoutcome）

2、向均數(shù)回歸（regressiontothemean）

3、霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）

4、安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）

5、潛在的未知因素的影響1、自身對照2、交叉對照3、標(biāo)準(zhǔn)療法對照4、安慰劑對照5、互相對照

對照的種類概念：指實驗研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的行為和決定干擾試驗結(jié)果。目的：減少研究對象和研究者主觀因素的影響控制信息偏

倚種類：受試者、研究者、設(shè)計和資料分析者

（七）盲法的應(yīng)用單盲(singleblind)雙盲(doubleblind)三盲(tripleblind)開放試驗(opentrial)不可能實現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……對照可比的對照有效的對照組間非處理因素可比組間效應(yīng)測量可比隨機分配盲法保證基線組間平衡保證隨訪過程中組間平衡實驗措施的標(biāo)準(zhǔn)化（八）實驗流行病學(xué)研究的質(zhì)量控制

進行人群實驗研究應(yīng)用統(tǒng)一的措施、方法和標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)應(yīng)有特異性，能客觀衡量要統(tǒng)一培訓(xùn)調(diào)查員，按照統(tǒng)一的方法和標(biāo)準(zhǔn)進行觀察在正式試驗前要進行必要的檢查和考核要有科學(xué)的質(zhì)量控制措施在制定實驗設(shè)計時，就應(yīng)規(guī)定資料收集、整理分析及效果考核的指標(biāo)和方法在觀察結(jié)束時，將收集的資料進行分組，并按觀察目的整理分析先進行統(tǒng)計描述，然后用χ2檢驗，t檢驗及保護率、治愈率、病死率、有效率等計算進行效果分析六資料的收集和分析

實驗結(jié)果的分析方法同隊列研究基本相同

指標(biāo)選擇的要求實驗效果的主要評價指標(biāo)和方法

（1）不但用定性指標(biāo)，并盡可能用定量指標(biāo)（2）測定方法具有較高的靈敏度和特異度（3）要易于觀察和測量，且易為受試者接受頻率指標(biāo)治療措施有效率治愈率病死率生存率復(fù)發(fā)率…預(yù)防措施抗體陽性率發(fā)病率感染率…結(jié)局指標(biāo)頻率指標(biāo)計量指標(biāo)計量指標(biāo)治療措施血壓膽固醇…預(yù)防措施抗體幾何平均滴度…1、評價治療措施效果的主要指標(biāo)（1）有效率（2）治愈率（3）N年生存率（1）保護率（P.R）

（2）效果指數(shù)（IndexofAffectiveness，IE）（3）抗體陽轉(zhuǎn)率（4）抗體幾何平均滴度（GMT）2、評價預(yù)防措施效果的主要指標(biāo)七、偏倚及其控制偏倚(bias)

使實驗流行病學(xué)研究的結(jié)果系統(tǒng)的偏離真相，即低估或高估某干預(yù)措施的效果。沾染和干擾1.失訪：2.沾染：指對照組意外地接受了實驗組的處理措施，如果干預(yù)措施有效，沾染會導(dǎo)致實驗組與對照組的差異縮小3.干擾：實驗組額外地接受了與實驗效應(yīng)一致的其他處理措施，它可能會擴大實驗組與對照組的差異控制方法：

常見偏倚選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚研究初期嚴(yán)格、正確地執(zhí)行隨機化分配及盲法(隱瞞分組情況)，可以最大限度地減少實驗流行病學(xué)研究中的選擇偏倚反之，實驗流行病學(xué)研究同樣不能幸免選擇偏倚選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚隨機分配后實驗流行病學(xué)研究中涉及的選擇偏倚主要來自于隨機分配后的“退出”(withdrawal)不合格(ineligibility)不依從(noncompliance)失訪(losstofollow-up)降低效率易引入選擇偏倚選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚確定偏倚(ascertainmentbias)施加干預(yù)的人被干預(yù)的人判斷結(jié)局的人分析數(shù)據(jù)的人(安慰劑)+選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚隨機化偏倚問題偏倚的控制1．排除（exclusions）：隨機分組前，有禁忌癥、無法追蹤者、可能失訪者、拒絕參加者、不符合研究標(biāo)準(zhǔn)者

經(jīng)過排除后，其結(jié)果可減少偏倚，但可能影響研究結(jié)果的外推（extrapolationoftheresult），被排除的研究對象愈多，結(jié)果推廣的面愈小。

不合格（ineligibility）不依從（noncompliance）失訪（losstofollow-up

）2．退出（withdrawal）

實驗組成員不遵守干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于退出（drop-out）實驗組，對照組成員不遵守對照規(guī)程而私下接受干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于加入（drop-in）實驗組。研究對象不遵守實驗規(guī)程的原因一般有以下幾種：①實驗或?qū)φ沾胧┯懈弊饔?。②研究對?/p>