腦卒中的抗凝血藥物研究進展

腦卒中的抗凝血藥物研究進展

隨著人民生活水平的提高、生活方式的改變以及老齡化的加劇，高血壓、糖尿病、異常血脂、飲酒、肥胖和缺乏運動等環(huán)境危害的風(fēng)險因素日益增加。腦卒中的發(fā)展趨勢逐年上升，已成為中國第一個死亡原因。腦卒中是一種由于腦內(nèi)動脈狹窄、閉塞或破裂而造成急性腦血液循環(huán)障礙的疾病,具有“四高”的特點,即高發(fā)病率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率和高致殘率,已成為嚴重威脅我國民眾健康的重大疾病?？鼓幬镌谀X卒中防治方面一直都是研究的熱點。本文對各類抗凝血藥物在腦卒中防治中的應(yīng)用進行介紹,并對最新的研究進展進行綜述。1急性腦卒中治療由于腦卒中具有突發(fā)性,而大多數(shù)患者就診時發(fā)病已超過6h,同時也因為藥物可能帶來出血等風(fēng)險,使得腦卒中的治療側(cè)重于復(fù)原,只有少部分藥物被批準用于急性腦卒中治療。1.1tpa治療急性慢性腦卒中在治療時間窗內(nèi)通過溶栓治療讓顱內(nèi)腦血管再通,使缺血的腦組織得到重新灌注,是急性缺血性腦卒中的理想治療方法。tPA通過靜脈溶栓能夠改善急性缺血性腦卒中治療的臨床效果。1996年,美國食品與藥品管理局(FDA)批準組織型纖溶酶原激活物(tPA)作為治療急性缺血性腦卒中發(fā)作3h內(nèi)的藥物。其治療方法包括以0.9mg/kg劑量(總量不超過90mg)靜脈給予tPA,其中10%的藥物在開始的1min內(nèi)快速靜脈注射,其余在1h內(nèi)靜脈滴注完畢。2008年發(fā)表的歐洲急性中風(fēng)合作研究(ECASS)Ⅲ的研究結(jié)果,不僅再度證實tPA靜脈溶栓治療的有效性和安全性,還將溶栓時間窗擴展到4.5h。此外,經(jīng)顱超聲和全身應(yīng)用tPA聯(lián)合溶解腦缺血患者血栓(CLOTBUST)試驗表明,超聲脈沖能夠加速栓子的溶解,與tPA協(xié)同作用,可提高溶栓效果。CLOTBUSTⅡ期試驗將tPA與經(jīng)顱多普勒聯(lián)用組和單獨使用tPA組進行對比。結(jié)果表明,阿替普酶(tPA)與2h連續(xù)的經(jīng)顱多普勒聯(lián)合使用,能夠增加血管再通率,效果優(yōu)于單獨使用阿替普酶。1.2溶栓啟動時間延遲動脈溶栓能夠使溶栓藥物直接到達栓子,提高藥物的局部濃度,血管再通率理論上高于靜脈溶栓,且出血風(fēng)險降低,但溶栓啟動時間延遲。一項研究動脈溶栓的隨機試驗(PRO-ACTⅡ)結(jié)果表明,發(fā)病后6h內(nèi)大腦中動脈閉塞患者使用重組尿激酶原(rpro-UK)動脈溶栓,能改善溶栓后90d的臨床療效,但早期癥狀性腦出血風(fēng)險增加。2預(yù)防中風(fēng)和腦卒中2.1抗血小板聚集藥2.1.1抗血小板藥物阿司匹林能夠不可逆地抑制環(huán)氧合酶,阻止血小板聚集,從而降低腦卒中復(fù)發(fā)及其他血管事件的風(fēng)險,是最常用的抗血小板藥物。阿司匹林的劑量范圍在75~150mg之間?？寡“逯委燁A(yù)防高?；颊咚劳?、心肌梗死及卒中的隨機臨床試驗協(xié)作薈萃分析(ATC)表明,阿司匹林能夠降低嚴重的血管事件發(fā)生率,且不伴隨出血性腦卒中增加的跡象。目前該藥推薦用于腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)幸存患者的治療,劑量范圍為50~325mg。2.1.2抗栓治療的不良反應(yīng)檢測氯吡格雷和噻氯匹定均屬于噻吩吡啶類藥物,通過非競爭性抑制二磷酸腺苷(ADP)受體,使纖維蛋白原與人血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體無法結(jié)合,阻止血小板聚集,其抗栓療效和阿司匹林相當。一項以氯吡格雷與阿司匹林干預(yù)有缺血事件危險患者的對比試驗(CAPRIE)對氯吡格雷(75mg/d)和阿司匹林(325mg/d)進行比較,在6431例腦卒中患者中,氯吡格雷將血管事件發(fā)生率降低7.3%,同時其導(dǎo)致的胃出血更少。對于阿司匹林過敏或者耐受的患者,氯吡格雷可作為替代藥物。2.1.3中發(fā)病患者的卒中再發(fā)、合并心肌梗死以及血管性死亡的發(fā)生率加拿大-美國噻氯匹定研究(CATS)表明,噻氯匹定可顯著降低原有腦卒中發(fā)病患者的卒中再發(fā)、并發(fā)心肌梗死以及血管性死亡的幾率。噻氯匹定與阿司匹林腦卒中研究(TASS)對噻氯匹定和阿司匹林在預(yù)防腦卒中方面進行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)3年非致命性卒中和死亡的總發(fā)生率使用噻氯匹定者相對降低12%。2.1.4動脈源性腦缺血對阿斯匹林的影響歐洲卒中預(yù)防研究(ESPS)表明,在腦卒中的二級預(yù)防中,聯(lián)合應(yīng)用小劑量阿司匹林與雙嘧達莫具有良好的預(yù)防作用,效果優(yōu)于單用阿司匹林。阿司匹林單用、雙嘧達莫單用、二者聯(lián)用相應(yīng)的腦卒中或者死亡風(fēng)險分別降低13%、15%、24%。動脈源性腦缺血后阿司匹林加雙嘧達莫與單用阿司匹林治療的比較試驗(ESPRIT)證明,在動脈源性腦缺血的抗血栓治療中,阿司匹林與雙嘧達莫聯(lián)用療效較好,聯(lián)合治療可使主要終點事件發(fā)生率降低20%。然而在采用聯(lián)合治療的患者中,70%因不良反應(yīng)(主要是頭疼)而中斷,而阿司匹林治療組僅為2%。2.1.5預(yù)防特殊并發(fā)癥阿昔單抗能與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合,抑制血小板聚集。它與阿司匹林、肝素聯(lián)用可用于接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的患者,以及PCI手術(shù)安排在24h內(nèi)、對傳統(tǒng)治療無響應(yīng)的不穩(wěn)定型心絞痛患者,能夠預(yù)防缺血性并發(fā)癥的發(fā)生。阿昔單抗可快速降低GPⅡb/Ⅲa受體導(dǎo)致的大部分栓塞,將ADP誘發(fā)的血小板聚集降至低于15%的水平并延長出血時間超過30min?？鼓饔媚軌蚓S持4~6h,血小板功能在24~48h逐漸恢復(fù)。在卒中發(fā)生24h內(nèi)使用阿昔單抗,能表現(xiàn)出安全性并改善神經(jīng)功能狀況。阿昔單抗緊急卒中治療試驗Ⅱ(AbESTT-Ⅱ)對阿昔單抗在急性腦卒中治療中的療效進行評估,結(jié)果顯示腦出血風(fēng)險增加。2.2凝血酶抑制劑2.2.1疾病患者隨機應(yīng)用lotafiban、阿斯塔納阻斷GPⅡb/Ⅲa受體抑制血管閉塞試驗(BRAVO)中,9190例血管疾病患者隨機應(yīng)用Lotrafiban、阿司匹林或安慰劑,結(jié)果阿司匹林組死亡發(fā)生率為2.3%,Lotrafiban組為3%。BRAVO試驗結(jié)果還表明,阿司匹林與Lotrafiban聯(lián)用并不優(yōu)于阿司匹林單用,甚至?xí)黾映鲅L(fēng)險。2.2.3華法林與同體腦卒中的臨床療效其是第一個口服的直接凝血酶抑制劑。在口服凝血酶抑制劑預(yù)防腦卒中試驗(SPORTIF)Ⅲ期和Ⅳ期試驗中,華法林與Ximelagatran在預(yù)防心源性和非心源性腦卒中方面表現(xiàn)出相似的療效。后Ximelagatran因肝臟毒性而退出市場。相關(guān)的前藥AZD0837可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為選擇性、可逆性的直接凝血酶抑制劑,目前正在研究中。2.2.4急性靜脈栓塞其為無活性前藥,口服后體內(nèi)代謝產(chǎn)生達比加群。達比加群為強效可逆的直接凝血酶抑制劑,具有可預(yù)測的且持續(xù)穩(wěn)定的抗凝作用。同時,其也能抑制自由凝血酶、纖維蛋白結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。在治療急性靜脈血栓栓塞方面,達比加群酯表現(xiàn)出有效性和安全性。長期抗凝治療的隨機評估研究(RE-LY)表明,達比加群酯(150mg,bid)與華法林相比能顯著降低卒中和全身血栓栓塞的發(fā)生率,且大出血事件的發(fā)生率相當;而達比加群酯(110mg,bid)在降低卒中和全身血栓栓塞的發(fā)生率方面與華法林相當,但能顯著降低大出血事件的發(fā)生率。2.3平均概率低西洛他唑為PDE抑制劑,具有抗血小板和擴張血管的效果,并且導(dǎo)致出血并發(fā)癥的幾率低。西洛他唑與阿司匹林在缺血性腦卒中二級預(yù)防中的應(yīng)用研究(CASISP)包括720例缺血性腦卒中患者,結(jié)果顯示西洛他唑組的腦出血并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于阿司匹林組,安全性更高,更適宜出血風(fēng)險性較高患者的缺血性卒中二級預(yù)防。2.4x因子制劑Xa因子是凝血級聯(lián)反應(yīng)放大的限速源,其抑制劑通過阻止凝血酶的形成,最終阻斷內(nèi)源性和外源性凝血的發(fā)生。2.4.1大鼠糞便排出量其是選擇性直接Xa因子抑制劑,半衰期約12h,主要消除方式是通過非腎系統(tǒng)消除(75%經(jīng)糞便排出)。尚未發(fā)現(xiàn)艾吡沙班與食物發(fā)生相互作用,而其與藥物相互作用和導(dǎo)致QT間期延長的可能性很小。此外,長達12個月的藥物作用并不顯示其對器官存在特異性損傷。艾吡沙班可用于預(yù)防和治療多種動、靜脈血栓疾病,相關(guān)試驗結(jié)果表明優(yōu)于依諾肝素鈉。2.4.2止中心因子其為小分子直接抑制劑,能可逆地阻止Xa因子,半衰期19h,由膽汁排出。目前,其處于Ⅲ期臨床試驗階段,研究發(fā)現(xiàn)能預(yù)防房顫導(dǎo)致的中風(fēng)。2.4.3伊杜沙班其為口服直接Xa抑制劑,它的選擇性比凝血酶高10000倍。其已完成臨床Ⅱ期安全性評價。2.4.4與其他抗炎藥物聯(lián)用其為小分子口服的直接Xa因子抑制劑,通過腎臟和膽汁排出,未表現(xiàn)出肝臟毒性。此外,其在與阿司匹林、地高辛、雷尼替丁及其他抗炎藥物聯(lián)用時,無較明顯的藥物間相互作用。FDA于2011年11月批準了利伐沙班用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者發(fā)生卒中或全身性栓塞。2.4.5ym150其是直接Xa因子抑制劑,具有強效的抗血栓活性。其出血并發(fā)癥發(fā)生率低于華法林。目前,其處于Ⅲ期臨床試驗中。2.4.6凝血酶抑制劑的作用其是人工合成的Xa因子抑制劑,通過選擇性結(jié)合于抗凝血酶(AT)Ⅲ,增強(約300倍)ATⅢ對Xa因子的中和活性,進而阻斷凝血級聯(lián)反應(yīng),抑制凝血酶的形成和血栓的增大。2.4.7按周給藥的抗菌藥其為艾卓肝素生物素化的形式,能與凝血酶緊密結(jié)合,屬于間接Xa因子抑制劑。其具有較長的半衰期,可以按周給藥。因超過6個月的使用有引起大出血的風(fēng)險,其研發(fā)被終止。Idrabiotaparinux的非還原末端附加了生物素組分,使其能被抗生物素蛋白中和。試驗表明,Idrabiotaparinux可用于長期替代治療急性肺栓塞。2.4.8預(yù)防房顫性血栓栓塞試驗其為肝素五糖的合成類似物,能夠與抗凝血酶不可逆結(jié)合,并導(dǎo)致構(gòu)型改變,使Xa因子失活。AMADE-US(EvaluatingtheUseofSR34006ComparedtoWarfarinorAcenocoumarolinPatientsWithAtrialFibrillation)試驗評價了艾卓肝素每周1次與調(diào)整劑量的華法林在預(yù)防房顫性血栓栓塞方面的療效,結(jié)果顯示二者效果相當,但艾卓肝素更容易導(dǎo)致出血。2.5抗維生素k2.5.1抗血栓藥物治療其對心源性血栓特別是由心房顫動(房顫)所導(dǎo)致的腦卒中治療有效。患者口服維生素K拮抗藥可使國際標準化比值(INR)維持在2.0~3.0,其已經(jīng)在抗血栓藥物治療中應(yīng)用超過20年。歐洲房顫試驗(EAFT)表明,抗凝療法能夠降低房顫、TIA或者小卒中患者的腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險,與安慰劑相比能夠從12%降低到4%。華法林與阿司匹林預(yù)防缺血性卒中再發(fā)的療效比較試驗(WARSS)考察了華法林在非心源性腦卒中治療中的有效性,結(jié)果顯示其與阿司匹林無顯著性差異,但出血率根據(jù)個體耐受程度有所差別。2.5.2羧酸酯酶代謝產(chǎn)物其是口服的維生素K環(huán)氧物還原酶拮抗藥(VKOR),作用機制與華法林相同,但其通過羧酸酯酶代謝途徑,避免了因細胞色素P450酶代謝途徑導(dǎo)致的藥物間相互作用,具有更好的安全性。2.6二苯基吡啶衍生物2.6.1普拉格雷在血小板手術(shù)中的作用其是新型的第3代口服噻吩吡啶類衍生物,為不可逆的血小板P2Y12ADP受體拮抗藥。普拉格雷與氯吡格雷相比,具有更強的抗血小板活性、更快的作用時間、更少的個體差異性。這使得普拉格雷在預(yù)防急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者PCI手術(shù)中的出血方面更為有效。但其導(dǎo)致的出血風(fēng)險增加部分抵消了其對出血事件的保護作用。2.6.2fpga的前藥及其用量其為口服的P2Y12ADP受體拮抗藥,2011年7月獲FDA批準用于減少ACS患者血栓事件的發(fā)生。替卡格雷并非前藥,因此與其他噻吩吡啶類前藥相比,其發(fā)揮作用更快。臨床上替卡格雷與氯吡格雷藥效相當,但增加了呼吸困難的發(fā)生率。3腦卒中和新藥物3.1神經(jīng)毒性溶栓藥去氨普酶是來源于吸血蝙蝠唾液的纖溶酶原激活藥(PA),是一種纖維蛋白特異性高且無神經(jīng)毒性的溶栓藥。去氨普酶急性缺血性腦卒中試驗(DIAS)表明,在治療發(fā)病3~9hMRI檢查示灌注-彌散不匹配的缺血性卒中患者時,使用去氨普酶能夠提高血管再通率,改善治療效果,且在125μg/kg劑量范圍內(nèi),腦出血發(fā)生率較低。3.2替奈替普酶安全性替奈替普酶為tPA的突變體,具有更長的半衰期和更高的纖維蛋白專一性。臨床Ⅱ期試驗表明,替奈替普酶0.1~0.4mg/kg劑量在治療3h內(nèi)腦卒中發(fā)作患者方面具有安全性,不會引起腦出血。此外研究表明,與阿替普酶相比,替奈替普酶治療可獲得更好的臨床改善。3.3致克氏原螯蝦的安全性分析安克洛酶可作用于纖維蛋白酶原,減少栓子形成。安克洛酶卒中治療試驗(STAT)和歐洲安克洛酶卒中治療試驗(ES-TAT)分析表明,一定的給藥速度和維持纖維蛋白原水平可保證安克洛酶的有效性和安全性。進一步研究中,盡管90%以上使用安克洛酶的患者纖維蛋白酶原水平達到預(yù)期改變,但分析顯示其缺乏有效性,使得研究終止。3.4卒中的進展巴曲酶能夠降低纖維蛋白酶原,抑制腦卒中的進展,預(yù)防腦卒中的復(fù)發(fā)。間歇性靜脈注射巴曲酶能夠顯著降低伴隨有高纖維蛋白原血癥患者的卒中和TIA復(fù)發(fā)風(fēng)險。3.5阿加爾特阿加曲班為直接凝血酶抑制劑,能夠提高栓子溶解速度和效果。應(yīng)用于治療急性缺血性卒中,阿加曲班可增加tPA療效。4關(guān)于藥物研究4.1降低腦梗死體積血小板可黏附在缺氧的大腦內(nèi)皮細胞上。內(nèi)皮下基質(zhì)蛋白的暴露進一步加強了血小板與血管壁的結(jié)合。目前,老鼠腦卒中實驗研究表明,GPⅠb、GPⅥ和聚合受體GPⅡb/Ⅲa為致病因素。大腦中動脈閉塞1h后使用抗GPⅠbαFab仍能夠降低梗死體積(P<0.001),改善神經(jīng)功能狀況。消耗GPⅥ也能同樣較小程度(P<0.05)減少梗死體積。值得注意的是,破壞血小板激活的早期步驟不會引起出血并發(fā)癥的增加。相反,抗GPⅡb/ⅢaF(ab)2碎片對血小板聚集最終共同通路的阻礙對腦卒中大小和功能預(yù)后無積極作用,但增加了劑量相關(guān)的暫時性大腦中動脈閉塞后的腦出血和死亡發(fā)生率。阻止血小板對缺血內(nèi)皮細胞和內(nèi)皮下基質(zhì)黏附的初期步驟,可能成為急性腦卒中新的安全治療策略。這種策略將可能有效降低腦梗死體積,成為未來腦卒中治療新的熱點。GPⅡb/Ⅲa抑制劑為破壞血栓栓子提供了補充模式。其與tPA聯(lián)用已用于ACS患者改善再灌注的研究,但一定程度增加了出血風(fēng)險。4.2抗血小板藥物P2Y12ADP受體拮抗藥在抗血小板藥物發(fā)展中具有重要地位。研究表明,新型的P2Y12受體拮抗藥BX667可阻止人、狗、鼠血液中ADP誘導(dǎo)的血小板聚集,其對膠原蛋白誘發(fā)的聚集有效,并能輕度抑制花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集。4.3血小板聚集檢測菌酮B能夠選擇性抑制膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板聚集,其機制是抑制整合蛋白a2/b1內(nèi)花生四烯酸信號的釋放,但不能抑制U46619