鹽酸丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛作用

鹽酸丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛作用

鹽酸丁丙諾經(jīng)驗，也被稱為丁丙諾經(jīng)驗，化學(xué)名稱為-21-環(huán)丙基-7[（s）-1-羥基-1、2-氨基丙烯酸二-3、14-橋亞乙基-6、7、8和14-四羥基丙烯酸酯鹽酸鹽，屬于丙烯酸酯受體的激勵劑。它主要刺激受體，對受體也有一定的激勵作用，但對受體有不同程度的抗抑郁作用。丁丙諾啡除了具有鎮(zhèn)痛作用外,還對嗜吸毒品者產(chǎn)生戒毒治療作用。1丁丙醇的藥理作用1.1對受體部位的-受體的親水作用丁丙諾啡對3種阿片受體亞型μ、δ和χ結(jié)合部位都有親和力。體外試驗發(fā)現(xiàn),丁丙諾啡對它們的親和力基本相似;體內(nèi)試驗的結(jié)果則不盡相同:對μ和χ受體的識別部位親和力基本相似,而對δ受體部位親和力相對較小。小劑量的丁丙諾啡對μ受體部位有較高的選擇性和內(nèi)在活性,大劑量則對δ受體親和力有選擇性而且內(nèi)在活性較低。該藥對整體藥理效應(yīng)顯示自我抑制作用。1.2丁丙諾啡的作用低于鎮(zhèn)痛劑量的丁丙諾啡能對抗完全激動劑的鎮(zhèn)痛作用。丁丙諾啡8mg/d能阻斷高劑量(120mg/d)嗎啡的主觀效應(yīng)和縮瞳作用達(dá)29.5h。這種效應(yīng)與阿片拮抗劑納曲酮的拮抗活性相當(dāng)。丁丙諾啡在引起中等度的減少CO2興奮呼吸的劑量下能對抗完全激動劑阿芬太尼產(chǎn)生的呼吸抑制。因此,丁丙諾啡對阿片類藥物用藥過量發(fā)生中毒的患者具有一定的解毒作用,其解毒作用是用納洛酮劑量的2倍。1.3丁丙諾啡的藥代動力學(xué)丁丙諾啡有很強的鎮(zhèn)痛靶向性,比嗎啡強25～40倍。丁丙諾啡是高親脂性化合物,注射或舌下含化起效較快。在一定劑量范圍內(nèi),鎮(zhèn)痛作用有量效關(guān)系。若劑量進(jìn)一步增加,鎮(zhèn)痛作用不僅不增加反而減弱。肌內(nèi)注射0.3mg的丁丙諾啡與10mg的嗎啡具有同等的鎮(zhèn)痛藥效。丁丙諾啡0.15mg與哌替叮50mg等效。丁丙諾啡舌下含化0.2～0.4mg能有效治療低度至中度的疼痛。丁丙諾啡與阿片受體相互作用的動力學(xué)過程比較緩慢,尤其是解離速度很慢。這種受體結(jié)合特征決定了其鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時間長。國外有學(xué)者在對剖宮產(chǎn)術(shù)后患者分別用丁丙諾啡或嗎啡進(jìn)行鎮(zhèn)痛比較,結(jié)果丁丙諾啡的作用時間為7～8h,而嗎啡僅為3～4h。1.4與血漿蛋白結(jié)合率丁丙諾啡是高親脂性物質(zhì),吸收后迅速分布到腦及其他組織中,分布容積1.5～7.8L/kg,與血漿蛋白結(jié)合率為96%。30min達(dá)血藥濃度峰值,在體內(nèi)存在腸肝循環(huán),90min達(dá)第2次峰值,半衰期約2.75h。消除相非常緩慢,能在血腦中維持有效血藥濃度長達(dá)72h,且多次給藥明顯蓄積。1.5丁丙諾啡對納洛酮的穩(wěn)定效果丁丙諾啡停止用藥后不產(chǎn)生嚴(yán)重的戒斷癥狀,只出現(xiàn)中等程度的進(jìn)行性緩慢的戒斷癥狀。經(jīng)丁丙諾啡處理的動物,納洛酮很難建立戒斷癥狀模式。這種現(xiàn)象歸結(jié)于其從μ阿片受體緩慢的解離理論。研究表明,丁丙諾啡具有強化效應(yīng),在長期維持治療中濫用潛力比其他藥物低。丁丙諾啡對人的作用也會產(chǎn)生欣快和滿足感,但沒有像海洛因的那種飄飄欲仙的感覺。1.6丁丙諾啡等阿片受體激動劑呼吸抑制是阿片類最嚴(yán)重的,能威脅生命的不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),丁丙諾啡僅有較弱的呼吸抑制效應(yīng),與嗎啡等阿片受體激動劑的呼吸抑制作用有重要區(qū)別。丁丙諾啡存在升限效應(yīng),不隨給藥劑量的增加而加深。國外曾有1例剖宮產(chǎn)患者一次靜脈注射7.0mg丁丙諾啡,沒有出現(xiàn)明顯的呼吸抑制。丁丙諾啡對氧分壓(PO2)和對二氧化碳分壓(PCO2)的影響比嗎啡輕,比芬太尼的安全指數(shù)高。2丁丙醇的臨床應(yīng)用2.1療效判定標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)痛在人群中的發(fā)病率為1%,很難控制治療。早期研究顯示用純阿片類治療神經(jīng)痛效果不好。在多項回顧性調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)了丁丙諾啡控制神經(jīng)痛的優(yōu)越性,神經(jīng)病綜合征對丁丙諾啡最為敏感,且丁丙諾啡較少引起傳統(tǒng)阿品類藥物不良反應(yīng),丁丙諾啡對多種神經(jīng)痛有持續(xù)鎮(zhèn)痛作用,對鎮(zhèn)痛不存在升限作用。2.2研究對象的不良反應(yīng)一項隨機雙盲研究選擇了1000余例嚴(yán)重慢性疼痛患者(平均年齡為64.9歲),對他們進(jìn)行3個月的經(jīng)皮予丁丙諾啡治療,600余例患者完成了全部治療。初始劑量每天0.8mg(相當(dāng)于35μg/h),經(jīng)皮注射,每72h調(diào)整一次劑量。在處理開始之后,患者每1個月進(jìn)行一次評估。在研究過程中,表示效果非常好后疼痛大大減輕的患者明顯增加(P<0.001),1個月后從3.6%增加到63.2%,3個月后為56.8%。同時,生活質(zhì)量也提高,3個月后從40.6%增加到56.8%,42.3%的患者產(chǎn)生了不良反應(yīng)。調(diào)查者判斷有32.5%與研究藥物有關(guān)。非癌痛患者比癌痛患者更容易產(chǎn)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)。最多見的不良反應(yīng)為惡心(11.1%)、嘔吐(9.2%)、便秘(7.8%);最常見的局部不良反應(yīng)為瘙癢(1.4%)、皮炎(1.3%)、紅斑(1.3%)。由此研究者認(rèn)為,經(jīng)皮予丁丙諾啡減輕癌痛等慢性疼痛是有效的,并有良好耐受性。2.3手術(shù)后疼痛的常用方法2.3.1硬膜外加丁丙諾啡對新生兒術(shù)后患者的影響經(jīng)硬膜外復(fù)合予以丁丙諾啡能有效減輕剖宮產(chǎn)術(shù)后刀口部位的疼痛。國外對78例剖宮產(chǎn)術(shù)后患者進(jìn)行研究,經(jīng)硬膜外予0.015%布比卡因的同時加入3mg/L的丁丙諾啡,鎮(zhèn)痛效果良好。在使用過程中,患者能正常走動,僅有少數(shù)患者產(chǎn)生嘔吐或瘙癢的不良反應(yīng),沒有發(fā)現(xiàn)呼吸抑制和其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。2.3.2兩組患者pca的比較臨床及動物實驗表明,經(jīng)靜脈給予丁丙諾啡鎮(zhèn)痛是安全有效的,即使使用過量的丁丙諾啡,也未發(fā)現(xiàn)明顯的呼吸抑制。有研究對經(jīng)靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(patientcontroledanalgesia,PCA)和經(jīng)硬膜外PCA進(jìn)行了比較。研究選擇老年患者(>65歲)54例,其均為經(jīng)腹腔鏡切除膽囊術(shù)后患者,ASAⅠ～Ⅱ級,隨機分為兩組。A組丁丙諾啡經(jīng)靜脈PCA,劑量為20mg/L;B組丁丙諾啡經(jīng)硬膜外PCA,劑量為5mg/L,聯(lián)合0.125%的布比卡因。結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)靜脈PCA組較經(jīng)硬膜外PCA組不易引起低血壓和心動過緩,血流動力學(xué)穩(wěn)定性更高。由于經(jīng)靜脈PCA免去了硬膜外麻醉操作過程,患者感覺更為滿意。2.4特殊人群的疼痛治療2.4.1安全性評價結(jié)果見表1,2以上的不良反應(yīng)美國毒品中心對兒童使用過量丁丙諾啡進(jìn)行回顧性研究,共86例<6歲的患兒,其中有54例產(chǎn)生過毒不良反應(yīng),包括嗜睡或呆滯55%、嘔吐21%、縮瞳21%、呼吸抑制7%、焦慮或煩躁5%、蒼白3%及昏迷2%。出現(xiàn)不良反應(yīng)的平均時間為62.4min(20min～3h),使用劑量≥2mg的兒童產(chǎn)生更多臨床應(yīng)用臨床鎮(zhèn)痛作用,而所有使用>4mg的均產(chǎn)生某些不良反應(yīng)。22例兒童給予了納洛酮,至少67%產(chǎn)生了部分反應(yīng)。由此,研究者得出,兒童普遍能很好的耐受過量使用丁丙諾啡(由此,研究者得出結(jié)論,即使過量使用丁丙諾啡,絕大多數(shù)兒童仍能較好耐受。,僅有7%產(chǎn)生了中樞神經(jīng)系統(tǒng)及呼吸抑制。2.4.2新生兒戒斷綜合征的評估國外對新生兒在子宮內(nèi)接觸丁丙諾啡產(chǎn)生的結(jié)果進(jìn)行了實驗研究。實驗對象為54例孕婦和她們的58例新生兒。檢測母親及新生兒前3d尿中的丁丙諾啡及降丁丙諾啡的濃度,用Finnegan評分來評估新生兒戒斷綜合征。并記錄其他用藥問題及社會結(jié)果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有新生兒尿中都含有丁丙諾啡?？偣灿?8例新生兒需要用嗎啡處理新生兒戒斷綜合征其中有38例新生兒出現(xiàn)的新生兒戒斷綜合征較嚴(yán)重,需要用嗎啡治療糾正(20±10)d。所有新生兒的平均住院時間為(25±19)d。新生兒前3d的最高尿中降丁丙諾啡濃度與住院時間長短、嗎啡處理過程相關(guān)(P<0.05)。這提示,新生兒出生時,母體內(nèi)的丁丙諾啡可能引起新生兒戒斷綜合征,并需要更長時間住院治療。2.4.3患者血壓現(xiàn)狀俄羅斯有研究者對鞘內(nèi)予布比卡因復(fù)合丁丙諾啡或復(fù)合芬太尼行術(shù)后鎮(zhèn)痛進(jìn)行比較。所選患者為60例>60歲的經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)后的患者。隨機分為3組,分別為高比重布比卡因0.75%2mL(n=20)組,復(fù)合入丁丙諾啡30μg(n=20)或芬太尼10μg(n=20)組。比較3組的脊髓阻斷特征、血流動力學(xué)穩(wěn)定性、術(shù)后鎮(zhèn)痛及不良反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),所有患者的血壓保持在基線20%以內(nèi),基本穩(wěn)定。丁丙諾啡組的感覺阻斷時間明顯更長。觀察結(jié)果表明:丁丙諾啡復(fù)合布比卡因?qū)夏昊颊哂休^好的療效,鎮(zhèn)痛時間長,但伴隨發(fā)生較多的惡心、嘔吐癥狀。2.5丁丙諾啡脫毒丁丙諾啡大大減少因海洛因過量而導(dǎo)致的死亡,并由于控制海洛因濫用減少了人免疫缺陷病毒的傳播。國外研究表明,丁丙諾啡為一種安全有效的戒毒藥,其主要優(yōu)點是不易引起呼吸抑制,更少產(chǎn)生欣快感,產(chǎn)生的戒斷癥狀較輕,不影響定向力和性功能。并且起效較快,給藥后第2天即可產(chǎn)生效果。意大利有研究表明,使用恰當(dāng)劑量的丁丙諾啡可顯著減少使用毒品的復(fù)發(fā)率,提高持續(xù)治療患者的百分率。在對成癮的孕婦進(jìn)行丁丙諾啡脫毒過程中發(fā)現(xiàn),丁丙諾啡有其優(yōu)越性。實驗表明,使用后由于延長了懷孕時間,新生兒的體質(zhì)量有所增加,住院時間也有所減短。3內(nèi)外科治療措施使用丁丙諾啡的主要不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈、惡心、嘔吐。另外產(chǎn)生跟丁丙諾啡相關(guān)的不良反應(yīng)如下,①中樞神經(jīng)系統(tǒng):常見為鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭暈、頭疼。②胃腸道系統(tǒng):常見為惡心、嘔吐及便秘。③呼吸系統(tǒng):過量使用可能引起呼吸抑制。④心血管系統(tǒng):可