兩性霉素B常見不良反應(yīng)及防治策略

兩性霉素B常見不良反應(yīng)及防治策略兩性霉素B(AmB)為多烯類抗真菌藥物，與真菌細(xì)胞膜上的麥角留醇結(jié)合，在細(xì)胞膜上形成微孔通道，使細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)如鉀離子、核甘酸、氨基酸等外漏，同時(shí)，AmB還可以通過一連串的氧化反應(yīng)使細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，引起真菌細(xì)胞氧化性損傷，從而導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。兩性霉素B是目前臨床上抗真菌譜最廣、活性最強(qiáng)的抗真菌藥物，其主要?jiǎng)┬陀袃尚悦顾谺脫氧膽酸鹽(AmBd)和兩性霉素B脂質(zhì)制劑：包括脂質(zhì)體(L-AmB).脂質(zhì)復(fù)合物(ABLC,中國(guó)未上市)和膠體分散體(ABCD,即硫酸膽固醇酯)3種劑型。兩性霉素B脫氧膽酸鹽臨床抗菌譜廣、耐藥率低，是隱球菌性腦膜炎/腦膜腦炎、播散性隱球菌病、慢性播散性念珠菌病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病、念珠菌骨髓炎、毛霉病、馬爾尼菲籃狀菌等真菌感染的首選用藥，在復(fù)發(fā)難治性侵襲性曲霉病和其他難治性真菌感染的挽救治療中也有重要的地位。兩性霉素B脫氧膽酸鹽局部給藥可作為聯(lián)合給藥方式，提高局部濃度減少全身不良反應(yīng)。靜脈給藥前水化、給藥過程中逐漸加量、緩慢滴注、預(yù)防性補(bǔ)鉀能臨床耐受性，臨床應(yīng)用過程中需密切監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)、肝腎功能變化。本文主講兩性霉素B脫氧膽酸鹽的不良反應(yīng)及處理。一、靜脈給藥不良反應(yīng)及防治.輸液反應(yīng)：兩性霉素B脫氧膽酸鹽引起發(fā)熱和寒戰(zhàn)統(tǒng)稱為輸液反應(yīng)，兩項(xiàng)薈萃分析結(jié)果提示發(fā)熱發(fā)生率分別為24.50%和45.11%,寒戰(zhàn)的發(fā)生率分別為48.50%和53.14%。發(fā)生率和劑量并不成比例，相對(duì)于其他AmB脂質(zhì)制劑，兩性霉素B脫氧膽酸鹽輸液反應(yīng)相對(duì)較低，在輸注前使用對(duì)乙酰氨基酚、抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素等可減少輸液反應(yīng)(但有文獻(xiàn)報(bào)道兩性霉素B脫氧膽酸鹽輸液反應(yīng)率與是否預(yù)防用藥無必然聯(lián)系)，輸注時(shí)間延長(zhǎng)可減少不良反應(yīng)發(fā)生率，一般輸注時(shí)間應(yīng)不少于6h,治療初期需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。.腎臟毒性：兩性霉素B脫氧膽酸鹽導(dǎo)致腎損害的主要機(jī)制是腎小管損傷和腎血管收縮。其腎毒性發(fā)生率為26.1%?33.8%,呈劑量依賴性。美國(guó)說明書及相關(guān)參考文獻(xiàn)建議預(yù)防措施包括：(1)腎功能不全患者降低AniBd劑量。(2)水化及鹽飽和法：AmB使用前低鈉患者需糾正血鈉，至少在開始AmB前1d開始水化，靜脈輸注0.9%生理鹽水1L或10?15ml/kg(如60kg,600?900ml/d靜脈輸注)；服用口服補(bǔ)液鹽(在開始輸注AmB前60min口服1L；當(dāng)天剩下的時(shí)間分次口服2L,根據(jù)患者耐受性評(píng)估酌情調(diào)整)，已被證明是一個(gè)實(shí)用簡(jiǎn)單的方法但更有效的替代方案,尿鈉排泄量為250?300mEq/d或尿量＞2L/d可被視為最佳鹽補(bǔ)充的指標(biāo)。有文獻(xiàn)報(bào)道采用鹽飽和法即輸注前給予生理鹽水?dāng)U容可改善AmB引起的腎小球?yàn)V過率下降，但不能改善腎小管功能障礙。(3)延長(zhǎng)靜脈輸注時(shí)間：對(duì)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤、器官移植等患者，持續(xù)慢速滴注24h較2飛h內(nèi)輸注完畢發(fā)生腎功能不全的比率降低，但是鑒于輸液時(shí)間較長(zhǎng)影響合并用藥，建議在輸注速度＜0.08mg/kg/h的情況下盡量24h內(nèi)以合理的時(shí)間輸完。（4）避免同時(shí)使用利尿劑（保鉀利尿劑除外）和腎毒性藥物氨基糖昔類、抗腫瘤藥物、抗病毒藥物、多黏菌素類、萬古霉素等腎毒性藥物等，減少腎毒性風(fēng)險(xiǎn)。.低鉀血癥：發(fā)生率為33.6%?53.0%,其發(fā)生具有明顯的劑量依賴性。腎上腺皮質(zhì)激素與AmBd合用，可加重AmBd誘發(fā)的低鉀血癥。對(duì)于無腎功能損害者每日預(yù)先補(bǔ)鉀以預(yù)防嚴(yán)重低鉀血癥，研究提示每日約需4?7g補(bǔ)鉀劑量，推薦在密切監(jiān)測(cè)血鉀水平下進(jìn)行補(bǔ)鉀，一旦發(fā)生低鉀血癥，需要酌情增加補(bǔ)鉀量，非緊急情況首選口服補(bǔ)鉀。.靜脈炎：外周靜脈輸注患者靜脈炎發(fā)生率為45%,而采用中心靜脈導(dǎo)管或經(jīng)外周靜脈穿刺的中心靜脈導(dǎo)管的患者發(fā)生率僅為5%o為避免靜脈炎發(fā)生，建議采用中心靜脈導(dǎo)管輸液，同時(shí)保證輸注濃度不超過0.1mg/mlo.其他不良反應(yīng)：AmBd引起貧血的發(fā)生率為37%~44%,部分患者停藥后數(shù)周才出現(xiàn)貧血。肝功能損害的發(fā)生率為14%,注意監(jiān)測(cè)肝功能，及時(shí)給予護(hù)肝治療。AmBd有引起嚴(yán)重心律失常甚至心臟驟停的個(gè)案報(bào)道,用藥前需排查心電圖并詢問患者既往有無心臟疾病史，用藥前糾正低鉀血癥等電解質(zhì)紊亂可降低心臟毒性。二、局部給藥不良反應(yīng)及防治.經(jīng)氣道給藥：常見不良反應(yīng)包括發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息（有哮喘、慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)病時(shí)另做相應(yīng)處理）、胸痛、過敏或變態(tài)反應(yīng)。發(fā)熱通常為一過性，經(jīng)呼吸內(nèi)鏡噴霧常見不良反應(yīng)于噴藥數(shù)小時(shí)后發(fā)生，持續(xù)30min至數(shù)小時(shí)不等，程度通常輕微，必要時(shí)給予一般解熱鎮(zhèn)痛藥或糖皮質(zhì)激素處理，霧化者無需停用霧化氣溶吸入藥物，維持吸入，發(fā)熱情況大部分在幾天內(nèi)逐漸減輕乃至消失；咳嗽、咳痰、喘息、胸痛時(shí)給予一般鎮(zhèn)咳藥、氣道解痙藥、止痛藥等對(duì)癥、支持處理，必要時(shí)吸入氣道擴(kuò)張劑等，可同時(shí)降低霧化吸入強(qiáng)度，如延長(zhǎng)霧化氣溶吸入時(shí)間，每次不短于15?20min,必要時(shí)30min以上，也可進(jìn)一步稀釋霧化氣溶吸入溶液。遇有過敏或變態(tài)反應(yīng)時(shí)給予對(duì)癥、支持處理，并停止后續(xù)霧化或內(nèi)鏡噴藥操作。經(jīng)呼吸內(nèi)鏡噴霧治療前建議以霧化氣溶吸入AmBd作為內(nèi)鏡噴藥的誘導(dǎo)，其目的是預(yù)防噴藥時(shí)過敏及喘息等嚴(yán)重不良反應(yīng)，常用劑量為5mg,每日兩次,誘導(dǎo)1?3d。.顱內(nèi)給藥：常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭痛等，糖皮質(zhì)激素同時(shí)使用、緩慢回抽注入可減少不良反應(yīng)，同時(shí)對(duì)乙酰氨基酚預(yù)防使用可減少發(fā)熱和頭痛發(fā)生。其他神經(jīng)毒性包括眼肌麻痹、聽力喪失、共濟(jì)失調(diào)