第21章 抗高血壓藥物

抗高血壓藥(Antihypertensivedrugs)XiaopingChen(陳小平)Departmentofpharmacology,CSU高血壓概述診斷:BP

140/90mmHg病因：90%原發(fā)性，10%~15%繼發(fā)發(fā)病率：15~20%后果：腎功能衰竭、冠狀動脈疾病、心力衰竭、中風(fēng)決定血壓的因素BP=COxPVR心輸出量（cardiacoutput，CO）:

受心臟功能、回心血量和血容量影響；外周血管阻力（PVR）:peripheralvascularresistance。參與血壓調(diào)節(jié)的系統(tǒng)交感神經(jīng)-腎上腺素系統(tǒng)（sympathetic-adrenalinesystem）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAS)血管緩舒肽-激肽-前列腺素系統(tǒng)（vasodilatorpeptide-kinin-prostaglandinsystem）血管內(nèi)皮舒張因子-收縮因子系統(tǒng)（endotheliumvasodilatorfactorandvasoconstrictionfactorsystem）抗高血壓藥物的分類利尿藥（diuretics）：如氫氯噻嗪噻嗪類利尿藥：hydrochlorothiazide(氫氯噻嗪)袢利尿藥：furosemide(速尿)保鉀利尿藥：spironolactone(螺內(nèi)酯),triamterene(氨苯蝶啶)交感神經(jīng)阻滯藥作用于中樞：clonidine(可樂定)神經(jīng)節(jié)阻斷藥：trimethaphan

camsilate(樟黃咪芬)去甲腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥：guanethidine(胍乙啶),reserpine(利血平)腎上腺素受體阻斷藥（adrenoreceptorblockingdrugs）

adrenergicreceptorantagonists:e.g.propranolol(普奈洛爾)1adrenergicreceptorantagonists:e.g.prazosin(哌唑嗪)阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物（agentsactonrenin-angiotensin-aldosteronesystem(RAAS)腎素抑制藥（renininhibitor）:enalkiren(依那克林)ACE抑制劑（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI):captopril(卡托普利)AT1受體拮抗藥（angiontensinIIreceptorantagonist）:losartan(氯沙坦)Aldosteronereceptorantagonists:eplerenone(依普利酮)鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers）：nifedipine(硝苯地平)直接舒張血管的藥物（vasodilators）：hydralazine(肼屈嗪)，sodiumnitroprusside(硝普鈉)常用抗高血壓藥物

（Commonlyusedantihypertensivedrugs）Diuretics(利尿藥)Calciumchannelblockers(鈣通道阻滯藥)-adrenergicreceptorblockers(

受體阻斷藥)ACEinhibitors(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)AngiotensinIIreceptorantagonists(血管緊張素II受體阻斷藥)

利尿藥臨床應(yīng)用：

輕、中度高血壓重度高血壓：與其他抗高血壓藥物合用藥物選擇：噻嗪類:

心腎功能正常的輕中度高血壓，老年患者袢利尿藥:

合并氮質(zhì)血癥或尿毒癥患者保鉀利尿藥:

與其他利尿藥合用，伴低血鉀、高尿酸血癥或原發(fā)性醛固酮增多癥的患者Contraindications（禁忌癥）:高脂血癥，糖尿病低鉀血癥糖耐量下降升高血脂，indapamide除外誘發(fā)痛風(fēng)不良反應(yīng)（adversereactions）:鈣通道阻滯藥

（Calciumchannelblockers）InhibitionofL-typecalciumchannel

Ca2+incytoplasmaVSMCrelaxation

BP降壓作用的機制：二氫吡啶類：nifedipine,非二氫吡啶類：verapamil和diltiazem，lessvaso-selective代表藥物:Nifedipine(硝苯地平)藥理作用:舒張小動脈

外周血管阻力

BP

反射性交感神經(jīng)興奮HR,CO

,腎素分泌

臨床應(yīng)用：輕、中、中度高血壓高血壓伴心絞痛、腎臟疾病、糖尿病、哮喘、高脂血癥、嚴重高血壓急性處理，尤其是老年收縮期高血壓患者。短效制劑增加心肌梗死和死亡率緩釋劑（sustained-releasepreparation）效果更佳Pharmacokinetics:Onsetofactionin30~60minafteroralintakeMetabolizedintheliverbyCYP450(CYP3A4)Druginteractions:P450誘導(dǎo)劑:加速代謝P450抑制劑:ethanol,cimetidine,diltiazem,quinidine

AUC氨氯地平或活絡(luò)喜（amlodipine）脂溶性高，吸收緩慢，作用持久，tmax=6~12h，t1/2=35~50h，生物利用度60%~65%降壓作用更平穩(wěn)反射性HR加快較輕Representativedrugs:

Propanolol(普萘洛爾)Metoprolol(美托洛爾)Atenolol(阿替洛爾)Labetalol(拉貝洛爾)Carvedilol(卡維地洛)-adrenoreceptorblockers

-AR阻斷藥降壓作用特點及禁忌證所有

-AR阻斷藥都有降壓作用不引起水鈉潴留，無耐受性高血壓伴心律失常和心衰首選；Propranolol、metoprolol和labetalol為脂溶性，可透過血腦屏障，降低猝死發(fā)生率；禁忌證:哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、慢性阻塞性肺臟疾病、外周血管疾病。Propranolol藥理作用與作用機制：Blocks

1-and2-AR；降低心輸出量；抑制腎素的分泌和釋放；在不同水平抑制交感神經(jīng)活性：CNS,baroreceptorreflex,peripheraladrenergicneurons(pre-synapse

2)；促前列腺素合成。Therapeuticuses:輕、中、重度高血壓高血壓伴室上性心動過速、心肌梗死、心絞痛、青光眼、偏頭痛及高度緊張的患者與diuretics或vasodilators合用于中重度高血壓Pharmacokinetics:口服有效，首關(guān)消除明顯肝臟代謝，生物利用度25%，個體差異大數(shù)周后出現(xiàn)最大效應(yīng)Adversereactionsandcontraindications:Commoneffects:fatigue,lethargy,insomnia,andhallucination干擾脂質(zhì)代謝（disturbslipidprofile）:increasingplasmatriacylglycerol(三酰甘油),decreasinghigh-densitylipoprotein(HDL)停藥反跳（drugwithdraw）:nervousness,tachycardia,increaseinintensityofanginaorincreaseinBPContraindications:哮喘、病竇綜合癥、房室傳導(dǎo)阻滯Labetalol(拉貝洛爾)Blocksboth(1)and(1and)AR用于各種高血壓和高血壓急癥，如妊娠高血壓和手術(shù)/麻醉過程中的高血壓大劑量引起體位性低血壓Carvedilol(卡維地洛)Blocksboth-and-AR不影響血脂代謝用于輕中度高血壓，伴腎衰或糖尿病的高血壓患者作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物

（DrugsactonRASsystem）AngiotensinogenVaso-constrictionPeripheralresistanceKininogenReninAngiotensinIAngiotensinIIAldosteronesecretionSodiumandwaterretentionIncreasedBPACEKallikreinBradykininInactivePGssynthesisVasodilationPeripheralresistanceDecreasedBP++血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）:卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）賴諾普利（Lisinopril）貝那普利（Benazepril）福辛普利（Fosinopril

）喹那普利（Quinapril）雷米普利（Ramipril）培哚普利（Perindopril）Captopril(卡托普利)藥代動力學(xué)：口服吸收迅速，空腹生物利用度70%口服1~1.5h出現(xiàn)最大效應(yīng)肝臟代謝，40~50%原型尿排不透過BBB腎功能不全可致蓄積Therapeuticuses各種類型高血壓，尤其伴高血漿腎素活性患者適于伴糖尿病腎病、胰島素抵抗、左室肥厚、充血性心衰、急性心肌梗死后的高血壓重型或頑固性高血壓與

-ARblockers、CCBs

或Diuretics合用Adversereactions:首劑現(xiàn)象（firstdosephenomenon）高鉀血癥（hyperkalemia）干咳（drycough）和血管性水腫（angioedema）其他:allergicskinrushContraindications:高鉀血癥（hyperkalemia）腎功能不全（renalinsufficiency）孕婦（pregnantwoman）Drug-druginteractions抗酸藥可降低生物利用度辣椒素（capsacin）加重干咳；NSAIDs

減弱降壓效應(yīng)；

補鉀制劑和保鉀利尿藥增加致高鉀血癥的風(fēng)險；升高血漿digoxin的濃度。依那普利（enalapril）前體藥（prodrug），通過肝臟中的酯酶代謝為依那普利拉（enalaprilat）；不含巰基，長效、高效，1次/日；對ACE的抑制作用為captopril的10倍；臨床應(yīng)用:hypertension不良反應(yīng)：drycoughmorecommonAT1antagonist:氯沙坦（losartan）坎地沙坦（candesartan）厄貝沙坦（irbesartan）纈沙坦（valsartan

）替米沙坦（telmisartan）Losartan(氯沙坦)阻斷AngII選擇性更強；口服，生成活性代謝產(chǎn)物EXP-3174，t1/22~4h，EXP-3174為6~9h；用于各種類型高血壓；不良反應(yīng)：低血壓、高血鉀和腎功能障礙；不引起干咳和血管性水腫；禁忌癥：孕婦、晡乳期婦女、高鉀血癥、腎功