實(shí)體瘤的發(fā)病機(jī)制及生物學(xué)特性

實(shí)體瘤的發(fā)病機(jī)制及生物學(xué)特性

0細(xì)胞生物學(xué)在腫瘤發(fā)育中的作用腫瘤的微環(huán)境起著重要作用。腫瘤細(xì)胞和基本細(xì)胞可以分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)微脈管系統(tǒng)的生長和組織液的物理和化學(xué)性質(zhì)，并形成一個有助于腫瘤生長的微環(huán)境。1血管和淋巴管實(shí)體瘤包含腫瘤細(xì)胞和宿主基質(zhì)細(xì)胞(血管內(nèi)皮細(xì)胞、周圍血管細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞和肥大細(xì)胞等)。這些細(xì)胞嵌入細(xì)胞外基質(zhì),并和脈管系統(tǒng)及其周圍的組織液共同構(gòu)成腫瘤的微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境中原癌基因在某些誘發(fā)因素作用下表達(dá),生成結(jié)構(gòu)和功能異常的血管和淋巴管,并造成以缺氧和酸中毒為特點(diǎn)的新陳代謝環(huán)境。對腫瘤細(xì)胞與微脈管系統(tǒng)之間、微脈管系統(tǒng)與微環(huán)境相互作用的深入研究,有助于更加深入地了解惡性腫瘤的生物學(xué)本質(zhì),從而應(yīng)用血管因子抑制劑調(diào)節(jié)、改善腫瘤內(nèi)部及其周圍脈管系統(tǒng)的生成和功能,為抑制或阻斷腫瘤生長提供可能。2氧、營養(yǎng)需要物質(zhì)和能量信息交換的功能實(shí)體瘤的微脈管系統(tǒng)是決定其內(nèi)部微環(huán)境的主要因素。它承擔(dān)了血液與組織液之間氧、營養(yǎng)必需物質(zhì)、代謝產(chǎn)物和能量信息交換的功能,參與一系列反饋調(diào)節(jié)。實(shí)體瘤大多啟始于腫瘤血管生成,間質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子啟動腫瘤新生血管的編碼,從早期的異常增生開始,逐步進(jìn)展為腫瘤,并進(jìn)一步發(fā)生轉(zhuǎn)移。2.1血管內(nèi)皮生長因子腫瘤血管生成是由內(nèi)皮前體細(xì)胞起始,由已存在的血管通過發(fā)芽、橋聯(lián)或套疊的方式生長出新血管的過程。Hanahan等提出“血管形成的開關(guān)平衡假說”認(rèn)為,生長因子的濃度上升或抑制因子的濃度下降使開關(guān)處于開放狀態(tài),導(dǎo)致血管形成。正常情況下它在胚胎發(fā)育、組織修復(fù)和女性月經(jīng)周期等生理過程中發(fā)揮重要作用。當(dāng)這種平衡被打亂時,將出現(xiàn)異常血管變化,從而導(dǎo)致腫瘤生長、糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病等病理過程。腫瘤血管生成異常結(jié)構(gòu)的分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制錯綜復(fù)雜,它們之間的相互關(guān)系目前還不十分明確。但血液中普遍升高的促血管生成因子水平提示了可能與不受正常機(jī)制調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。目前,已發(fā)現(xiàn)的血管形成正負(fù)調(diào)節(jié)因子有40~50種,研究最為廣泛和深入的是血管內(nèi)皮生長因子,它在胃腸道原發(fā)腺癌、膀胱癌、宮頸癌、成骨肉瘤等人類腫瘤中均過度表達(dá),是腫瘤血管生成的主要調(diào)控者。它能調(diào)整造血干細(xì)胞的發(fā)育、細(xì)胞外基質(zhì)的改型和炎性細(xì)胞因子的再生。作為腫瘤脈管系統(tǒng)的生成開關(guān),血管內(nèi)皮生長因子可使血管通透性明顯增加。同時,它能與內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合,通過旁分泌機(jī)制刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖及遷移,從而促進(jìn)腫瘤膨脹性的生長,造成細(xì)胞逐漸缺氧,并在其內(nèi)部形成缺氧區(qū),刺激新生血管的生長。促進(jìn)血管生長因子生成的還有成纖維細(xì)胞生長因子、表皮生長因子、血小板源性生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子等。2.2微血管型血管微循環(huán)包括微動脈、毛細(xì)血管和微靜脈。微動脈壁成分有內(nèi)皮細(xì)胞、基膜、內(nèi)彈力板、平滑肌細(xì)胞、外彈力板和外膜。微動脈系統(tǒng)通過舒張收縮來調(diào)節(jié)血流。血流通過真毛細(xì)血管提供血液和組織液之間的氣體和溶質(zhì)交換。微靜脈是組織水平的血液庫,它與小靜脈、靜脈一起形成容量血管。整個循環(huán)系統(tǒng)是供給機(jī)體組織氧、營養(yǎng)必需物質(zhì)及其相應(yīng)血液量的傳送裝置。腫瘤微血管表現(xiàn)為外型不規(guī)則、竇狀、囊腔狀血管形成,血管分級不明顯;血管壁薄,血管腔窄,管壁僅有1層內(nèi)皮細(xì)胞,缺乏平滑肌,基膜薄或缺如,內(nèi)皮細(xì)胞間連接不牢固、呈開放狀態(tài),出現(xiàn)裂隙。實(shí)體瘤內(nèi)微血管壁厚薄不均、致密程度不同引起的血管內(nèi)皮通透性不均,造成藥物分子滲入腫瘤組織時分布不均。2.3腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)微淋巴管缺失是免疫監(jiān)視的作用機(jī)制之一淋巴管系統(tǒng)是單向運(yùn)送組織間液回流入血液循環(huán)的管道系統(tǒng)。微淋巴管的通透性較大,進(jìn)入組織間隙的紅細(xì)胞或侵入體內(nèi)的細(xì)菌、異物可進(jìn)入淋巴液。正常淋巴管系統(tǒng)能維持組織間液的平衡,并具有免疫監(jiān)視的作用。淋巴結(jié)中的巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞參與免疫反應(yīng)。由于腫瘤細(xì)胞不受限制地生長,對其周圍特別是內(nèi)部的脈管系統(tǒng)產(chǎn)生機(jī)械壓迫,造成實(shí)體瘤內(nèi)淋巴管功能異常。實(shí)體瘤內(nèi)微淋巴管受壓,回流受限,造成靜水壓力增高,而周邊的微淋巴管在細(xì)胞因子的作用下異常增生,并可能被腫瘤細(xì)胞侵入,從而借助這些淋巴管轉(zhuǎn)移至其他部位。某些促血管生成因子,如血管內(nèi)皮生長因子C/D可誘發(fā)淋巴管生成及相關(guān)的腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體-3抑制腫瘤周圍淋巴管增生,能在早期抑制腫瘤細(xì)胞向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。3腫瘤的微循環(huán)特征3.1流體正常應(yīng)用正常微循環(huán)調(diào)節(jié)包括神經(jīng)、體液性全身調(diào)節(jié)和肌源性、代謝性、剪切依賴性局部調(diào)節(jié)2個方面,后者更為重要。這些調(diào)節(jié)功能共同作用,維持了局部微環(huán)境的穩(wěn)定。微血管床局部血流取決于灌注壓、代謝需求、血流阻力和血管運(yùn)動張力。在實(shí)體瘤內(nèi),由于腫瘤本身能激發(fā)新的異常脈管系統(tǒng)生成,造成腫瘤內(nèi)生成數(shù)量異常的、分布不均衡的、功能和結(jié)構(gòu)異常的脈管系統(tǒng)。在局部血管內(nèi),血液流動甚至?xí)儞Q方向。血流正常的情況下,藥物在腫瘤組織中的分布和腫瘤細(xì)胞與供血血管的距離有關(guān)。但腫瘤內(nèi)部異常的血流動力狀態(tài),造成藥物在腫瘤內(nèi)的分布不均。實(shí)體瘤放化療后腫瘤細(xì)胞死亡,腫瘤體積縮小,腫瘤內(nèi)異常增生的淋巴管機(jī)械壓力減輕,異常的淋巴管瓣膜使淋巴液能逆行流動,可能有助于淋巴轉(zhuǎn)移。3.2抗血管生成藥物實(shí)體瘤脈管系統(tǒng)的通透性普遍高于正常組織。脈管系統(tǒng)通透性過高造成血液滲漏而進(jìn)入組織間隙。血管外周滲透壓升高造成驅(qū)動藥物分子由腫瘤血管進(jìn)入腫瘤組織的滲透壓下降,同時,體液在組織間隙積聚會使腫瘤迅速腫脹。在腦部惡性膠質(zhì)瘤患者中,由于惡性膠質(zhì)瘤有高度血管化的特性,抗血管生成的藥物除了抑制腫瘤血管生成外,還有減輕腦組織水腫的作用。對結(jié)腸癌患者的臨床研究表明,脈管系統(tǒng)通透性的異常,帶來的組織間高液體壓力及同時存在的免疫耐受是轉(zhuǎn)移的主要原因。在其他腫瘤患者中,從腫瘤滲出體液攜帶的腫瘤細(xì)胞和各種促血管與淋巴管生成的蛋白分子是造成腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的一種途徑。更多地了解分子對調(diào)控腫瘤通透性的機(jī)制,為更好地從分子醫(yī)學(xué)領(lǐng)域治療腫瘤的策略提供了幫助。4+引發(fā)氧合反應(yīng)的氧合酶系統(tǒng)由于腫瘤細(xì)胞快速無限制性的增殖和血管生成及分布異常等因素帶來腫瘤內(nèi)部微循環(huán)異常,導(dǎo)致很多實(shí)體瘤內(nèi)部出現(xiàn)低氧及低pH值的新陳代謝微環(huán)境特點(diǎn)。氧分壓和pH值是決定腫瘤生長的重要因素,對于腫瘤的新陳代謝和對各種療法(如放療和化療)的反應(yīng)有決定性作用。缺氧使腫瘤細(xì)胞上調(diào)各種血管生長因子,包括血管內(nèi)皮生長因子、血小板源生長因子、胎盤生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子和白細(xì)胞介素-8,另外,缺氧誘導(dǎo)因子-1也是調(diào)節(jié)腫瘤組織內(nèi)氧動態(tài)平衡的主要因子。低氧抑制腫瘤細(xì)胞增殖,而大部分化療藥物是針對快速增殖的細(xì)胞,故低氧使腫瘤細(xì)胞對一些抗腫瘤藥物的敏感性下降。低氧環(huán)境可促使血管內(nèi)皮生長因子低表達(dá),黑色素瘤上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá),從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。最終,缺氧造成的進(jìn)化選擇使腫瘤細(xì)胞更具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性。低pH值的環(huán)境影響細(xì)胞通過細(xì)胞膜攝取堿性藥物的能力。同時,低pH值環(huán)境誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)。5血管內(nèi)皮生長因子激酶抑制劑1971年,Folkman等提出腫瘤新生血管生成假說,認(rèn)為腫瘤生長依賴于血管生成,腫瘤血管生成是由于腫瘤分泌腫瘤血管生成因子引起,應(yīng)用抗血管生成藥物切斷腫瘤養(yǎng)分來源,就有可能治愈腫瘤。此后,研發(fā)出2類阻斷血管生成抑制劑,1類抗體直接與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合,繼而與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體結(jié)合,切斷細(xì)胞生長信號的來源;還有1類抗體與細(xì)胞表面的受體結(jié)合,封閉信號接收通道。進(jìn)入臨床前研究的SU5416是酪氨酸激酶抑制劑,對抗血管內(nèi)皮生長因子受體-1、2和血小板源生長因子受體,增強(qiáng)線粒體呼吸功能,改善缺氧狀態(tài),能增強(qiáng)腫瘤對放療的反應(yīng)。Src激酶家族通過激活,激活酪氨酸、α-氨基對羥苯丙酸激酶系統(tǒng),調(diào)控血管生成和血管滲透性。2004年,美國食物藥品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批準(zhǔn)的第1個抗腫瘤血管生成藥物貝伐單抗正式上市,用于治療晚期結(jié)腸癌。在應(yīng)用中發(fā)現(xiàn),其對腫瘤血管有“正常化”的作用,改善了腫瘤內(nèi)部血液循環(huán)。貝伐單抗治療非小細(xì)胞肺癌、腎癌、乳腺癌、胰腺癌和相關(guān)臨床治療劑量,以及聯(lián)合化療藥物的方案仍處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)中。Genentech公司針對乳腺癌細(xì)胞表面ErbB2受體的赫賽汀也在小鼠實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出使血管正?；墓π?。僅抑制一種血管生長因子只能在短期內(nèi)產(chǎn)生抑制腫瘤血管生成的效果。腫瘤細(xì)胞會逐漸產(chǎn)生代償反應(yīng),提高其他血管生成因子水平來繞過單個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,一旦抑制作用減弱或消失,原已下降的促血管生成因子含量會再次升高,血管正常化的時間段受到多種因素影響。針對腫瘤血管生成過程,多靶點(diǎn)治療是目前抑制其生成的策略,舒尼替尼和拉帕替尼已在美