第二章 固體分散技術(shù)

第二章固體分散技術(shù)第一節(jié)概述一、概念固體分散技術(shù)是指制備制劑時(shí)固體藥物，特別是難溶性藥物的分散技術(shù)。主要有三大類（廣義）：微粉化制成粉狀溶液或溶劑沉積物制成固體分散體。固態(tài)分散體：藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中的體系。藥物在載體中的粒徑在0.001~0.1um之間。載體：（1）水溶性和強(qiáng)親水性物質(zhì)—加快溶出，速效如螺內(nèi)酯溶出度:微粉微粉-載體混合物固體分散體100.2min37.5min1.85min蘇合香滴丸起效時(shí)間為2~3min原粉膠囊劑起效時(shí)間10~20min。（2）水不溶性材料或難溶性材料載體--緩釋或控釋材料有硬脂酸、聚丙烯酸樹脂等．藥物分散在其中，延緩釋放，例如，四環(huán)素丙烯酸樹脂共沉淀物，制備四環(huán)素長(zhǎng)效制劑?？朔藢?duì)胃腸道的刺激作用，釋藥完全。二、固體分散體的特點(diǎn)（一）使藥物高度分散達(dá)到不同要求用藥目的：1．增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高生物利用度(水溶性高分子載體)：如下列螺內(nèi)酯劑量可達(dá)到相同的療效。普通片微粉片固體分散體片劑100mg20mg10mg2．延緩或控制藥物釋放(難溶性高分子載體)；如硝苯地平用HP—55(HPMCP)和PVP制備的長(zhǎng)效制劑、減少服藥次數(shù)。顯著提高生物利用度。3．控制藥物于小腸釋放(腸溶性高分于載體)。（二）利用載體的包蔽作用：1．延緩藥物的水解和氧化2．掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば匀缒登G油滴丸滴丸3．使液體藥物固體化主要缺點(diǎn)：藥物的分散狀態(tài)穩(wěn)定性不高，久貯有老化現(xiàn)象。三、固態(tài)分散體的分類

按藥物在載體中的分散狀態(tài)可分為：

1．簡(jiǎn)單低共熔混合物藥物以微晶形式均勻分散在固體載體中。在混合熔融-冷卻過程中形成因急劇冷卻時(shí)析出大量藥物晶核，而載體迅速固化產(chǎn)生空間阻滯作用，晶核不能進(jìn)一步長(zhǎng)大成結(jié)晶，而形成均勻分散的微晶體系。低共熔態(tài)可生長(zhǎng)成較大的結(jié)晶以20％氯霉素與80％尿素制成的固體分散體為低共熔混合物，比氯霉素溶解速率快4倍

2．固溶體藥物以分子狀態(tài)在載體中均勻分布-固體溶液。完全互溶固溶體：部分互溶固溶體：藥物與載體分子大小接近，則一種分子可以代替另一種分子進(jìn)入其晶格結(jié)構(gòu)產(chǎn)生置換型固溶體。二組分分子大小差異較大，一種分子只能填充進(jìn)入另一分子晶格結(jié)構(gòu)的空隙中，形成填充型固溶體一般只在特定的組分比形成

可以各種組分比形成增溶：填充型>置換型固溶體>低共熔混合物因：置換型固溶體分子晶格改變較小，增溶效果不如填充型固溶體。固溶體中藥物以分子狀態(tài)存在，分散程度高，表面積大，較低共熔混合物增溶效果好。例如氯霉素-脲的的溶解度比值：純結(jié)晶混合物：低共熔混合物：固溶體1：1.3：3灰黃霉素-脲為1：3.7：6.9。在藥劑增溶中應(yīng)用的多為部分互溶固溶體。從任意組成的熔融態(tài)冷卻得到的固態(tài)分散體，是不同比例固溶體的混合物。熔融態(tài)單相區(qū)B在A中固溶體,單相A在B中固溶體，單相固溶體Ⅱ在Ⅰ中飽和溶液，兩相固溶體Ⅲ在Ⅰ中飽和溶液，兩相固溶體Ⅱ、Ⅲ共存區(qū)，兩相

3．其它類型固態(tài)分散體(1)玻璃態(tài)固溶體藥物以分子狀態(tài)分散于熔融的透明狀的無定形載體中，驟然冷卻得到質(zhì)脆透明狀態(tài)的固體溶液，稱玻璃溶液。性質(zhì)：a.加熱時(shí)逐漸軟化，熔融后粘度大。無熔點(diǎn)b.一般由溶劑法制得，即為共沉淀物c.有較強(qiáng)的氫鏈效應(yīng)，能抑制藥物析出結(jié)晶。藥物溶出優(yōu)于一般固體溶液糖、有機(jī)酸是常用的載體材料。(2)共沉淀物（共蒸發(fā)物）固體藥物與載體(常為PVP等多羥基化合物)以恰當(dāng)比例形成的非結(jié)晶性無定形物。

如磺胺噻唑ST：PVP(1：2)共沉淀物中，ST分子進(jìn)入PVP分子的網(wǎng)狀骨架中，藥物結(jié)晶受到PVP的抑制而形成非結(jié)晶性無定形物。(3)偏晶態(tài)只有高熔點(diǎn)組分能在低熔點(diǎn)組分中分散。特點(diǎn)：混合物的共熔溫度與高熔點(diǎn)物質(zhì)的比例無關(guān)而等于混合物凝固溫度，灰黃霉素-單硬脂酸甘油酯等可以形成這類分散體系。(4)分子復(fù)合物

藥物在熔融-冷卻過程中，與載體生成具有新熔點(diǎn)的一種或多種不穩(wěn)定復(fù)合物復(fù)合物在熔融或溶解時(shí)重新轉(zhuǎn)變成原來的分子。如水楊酸與尿素生成1：1復(fù)合物，復(fù)合物的增溶效果取決于復(fù)合分子之間的結(jié)合力，如灰黃霉素與聚乙二醇6000生成的復(fù)合物具有增溶作用，有的生成不溶性復(fù)合物而降低其藥效，如奎寧與聚乙烯吡咯烷酮等。

(5)固態(tài)表面分散體

藥物以微晶或微粒的形式吸附在載體表面而改變其溶解性質(zhì)。載體：微粉硅膠、微晶纖維素和改性淀粉等親水性物質(zhì)一般在含藥量較低時(shí)，常能起到較好的增溶效果。藥物在載體中的分散狀態(tài)類型，一般不單獨(dú)存在。而是不同種類的混合物：如氫氯噻嗪和尿素形成的固體分散體，根據(jù)藥物和載體的組成比例不同，可形成：5％氫氯噻嗪+95％尿素的固體分散體，形成共沉淀物和固溶體的混合物，32％+68％固體分散體，共沉淀物和分子化合物的混合物。制法不同，固體分散體中藥物的分散狀態(tài)也不同。第二節(jié)固態(tài)分散體常用載體 一、載體的類型與常用載體載體類型：

水溶性、水不溶性和腸溶性可分為單一載體和聯(lián)合載體。(一)水溶性聚合物符合條件：極易溶于水，無毒，無生理活性，對(duì)濕熱穩(wěn)定，熔點(diǎn)較低，在熔融態(tài)與藥物混溶，但不生成難溶性復(fù)合物等。1．PEG最常用

最適宜分子量：1000~20000特點(diǎn)：熔點(diǎn)低(55—60℃)，毒性小。為結(jié)晶性聚合物，易溶于水在胃腸道內(nèi)易于吸收，不干擾藥物的含量分析能夠顯著地增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。多用熔融法制備固態(tài)分散體：低分子量藥物通過填充PEG結(jié)晶空隙的方式產(chǎn)生分子水平分散，不宜用共蒸發(fā)沉淀法制備：PEG的乙醇溶液降至40℃以下時(shí)本身就開始結(jié)晶，因而對(duì)藥物無抑制結(jié)晶作用。注意：PEG也可與某些藥物生成不溶性復(fù)合物，如與地高辛和苯巴比妥等。PEG還促使阿司匹林分解成水楊酸。所得固態(tài)分散體的溶出速率一般與藥物對(duì)載體的比例量有關(guān)，

載體PEG6000用量越多，溶解速率越快但當(dāng)PEG6000含量為60％，灰黃霉素含量為40％時(shí)，其溶出速率也遠(yuǎn)比微粉快，比原粉及其制劑(片劑、膠囊劑)更快。說明PEG類對(duì)難溶性藥物有較好的分散作用。藥物為油類時(shí)，宜用分子量更高的PEG類作載體，如PEGl2000或PEG6000與PEG20000的混合物作載體。PEG分散體成型原理：在熔融狀態(tài)下，每個(gè)PEG分子的兩個(gè)平行的螺旋狀鍵展開，如果藥物分子量較小(1000以下)則進(jìn)入載體的卷曲鏈中形成分子分散體當(dāng)藥物分子與載體分子大小相近，又沒有空間位阻時(shí)，溶質(zhì)分子可取代溶劑分子，形成分子分散的固態(tài)溶液或玻璃態(tài)溶液，或部分藥物呈聚集成膠體微晶。2．PVP

屬無定型非結(jié)晶聚合物，可溶于水、醇、氯仿、異丙醇等多種溶劑，分子量從10000到700000，具有較高熔點(diǎn)(>275℃)。對(duì)熱穩(wěn)定性好。但加熱到150℃變色

同時(shí)蒸發(fā)凝固時(shí)，藥物不易結(jié)晶析出。PVP固體分散體常用溶劑法制備與藥物常形成玻璃態(tài)固體分散體。

因熔點(diǎn)高，不宜用熔融法產(chǎn)物稱共沉淀物或共蒸發(fā)物。蒸去溶劑后，PVP仍以無定形狀態(tài)存在。隨PVP比例的增高，其溶解度和溶出速率也增高

形成機(jī)理：藥物分子沿著PVP鏈，以微弱的氫鍵形式與PVP結(jié)合。PVP形成氫鍵的能力與其分子量Mr大小有關(guān)：PVP的Mr愈小，愈易形成氫鍵．形成的共沉淀物溶出速率愈高。如布洛芬—PVP共沉淀物：PVP+3倍氯仿40~50℃水浴溶解60℃水浴松球狀固體布洛芬氯仿溶液減壓蒸發(fā)40~50℃水浴減壓蒸發(fā)干燥器過篩（65~100目）干燥PVP與PEG均有不同分子量的品種，但有研究表明PEG分子量的大小與固態(tài)分散體的增溶程度并無相關(guān)性，可能因?yàn)樗幬锉旧淼姆肿恿看笮〖敖Y(jié)晶性質(zhì)對(duì)分散性質(zhì)有較大影響。如吲哚美辛、磺胺二甲基嘧啶等藥物隨PEG分子量升高，固態(tài)分散體的增溶能力下降，氫氯噻嗪，磺胺甲氧噠嗪等則相反，睪丸酮、氯霉素與PEG分子量大小無關(guān)。

但使用不同分子量的PEG或PVP混合載體則可能在改進(jìn)溶出度的同時(shí)改進(jìn)制劑的成型性或外觀。

3．波洛沙姆

Poloxamer18

普朗尼克，pluronicF68本品為乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，分子量為8350。表面活性劑，易溶于水，能與許多藥物形成空隙固溶體?？捎萌廴诜ɑ蛉軇┓ㄖ苽?，增加藥物溶出的效果明顯大子PEG載體，是較理想速效固體分散體的載體。其它用于制備固態(tài)分散體的水溶性聚合物還有聚氧乙烯、聚氧乙烯40硬脂酸酯等。4．水溶性小分子化合物糖類：如蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等；有機(jī)酸：如枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、膽酸、去氧膽酸、維生素C等枸櫞酸具有很高的水溶解度和玻璃態(tài)形成性質(zhì)。常采用熔融法制備固態(tài)分散體，熔融后形成粘稠狀態(tài)。尿素也較常用，適合于劑量小，熔點(diǎn)較高的藥物。因不能阻止藥物結(jié)晶，一般采用熔融法制備。

5．其它親水性輔料親水性聚合物：改性淀粉、微晶纖維素、淀粉、微粉硅膠還是優(yōu)良的潤(rùn)濕劑、分散劑、助流劑或崩解劑。復(fù)合載體：其應(yīng)用正在深入研究，推廣應(yīng)用。另外，表面活性劑與高分子物質(zhì)聯(lián)用以提高難溶性藥物的溶出。表面活性劑作載體的HLB值至少在12以上。(二)水不溶性載體1．乙基纖維素(ethykellulose，EC)無毒，無藥理活性，理想的不溶性載體材料，為白色至微黃色流動(dòng)性粉末，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐堿、耐鹽溶液。在較高溫度、陽光或紫外光下易氧化降解。宜貯存于7~32℃干燥處。EC能溶于乙醇、苯、丙酮等多數(shù)有機(jī)溶劑。常采用溶劑蒸發(fā)法制備。多采用乙醇為溶劑

EC用量對(duì)釋藥速率影響大。

加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以調(diào)節(jié)擇藥速率，獲得更理想的釋放效果，可達(dá)到按零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放。

加入表面活性劑如月桂醇硫酸鈉等，可增加載體潤(rùn)濕性，調(diào)節(jié)釋藥速率

藥物分散原理：EC與乙醇溶解，在溶液中呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，藥物同時(shí)溶于溶液，以分子狀態(tài)進(jìn)入網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，將溶劑蒸發(fā)除去后，藥物以分子或微晶狀態(tài)包埋在EC網(wǎng)狀骨架中。2．含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹脂類EudragitE、RLRS在胃液中溶脹，腸液中不溶，能溶于多種有機(jī)溶劑中。可用溶劑蒸發(fā)共沉淀法制備。隨含季銨基團(tuán)的百分率不同而有不同穿透性能。配合使用可獲得理想的釋藥速度。加入水溶性物質(zhì)如PVP、PEG等可增加其穿透性，調(diào)節(jié)藥物釋放速率。3．脂質(zhì)類：膽固醇、p—谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯等。常采用熔融法制備。(三)腸溶性載體藥物多以分子或微晶狀態(tài)包埋于載體中。在胃液中藥物不溶出而在腸液中溶出。1．鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素HPMCP：

結(jié)構(gòu)中無醋酸根，故不像CAP在保存過程中產(chǎn)生醋酸味，在PH5.0~5.5水中溶解。有HP—55和HP—50二種型號(hào)。制法：將藥物及腸溶性材料溶于有機(jī)溶劑中，然后將此溶液噴霧于惰性輔料表面，在其表面形成固體分散體。2．聚丙烯酸樹脂類

EudragitL、S或聚丙烯酸樹脂-2、3，分別在pH5、pH7以上堿性介質(zhì)中溶解。一般用乙醇等有機(jī)溶劑將藥物和載體溶解后，蒸去溶劑而得固體分散體。將二者以—定比例聯(lián)合應(yīng)用更理想

二、載體選用原則1．根據(jù)相似相溶的機(jī)制選擇藥物相應(yīng)的載體采用混合載體形成多元體系固體分散體，具有穩(wěn)定、增溶和調(diào)整釋放速率的作用。2．載體的用量對(duì)溶出的影響：一般隨著載體量的增加而增加溶出第三節(jié)固體分散體的制備

一、熔融法方法：藥物+載體→加熱熔融→混合→急劇冷卻固化要求：1、藥物與載體的熔點(diǎn)接近，容易選擇適合兩者的加熱溫度和冷卻溫度；分散效果較好如果藥物與載體的熔點(diǎn)相差懸殊，容易造成析晶速度有較大差別，使某一結(jié)晶過度生長(zhǎng)，影響分散效果。2、藥物和載體的化學(xué)穩(wěn)定性適用：PEG、糖、有機(jī)酸、尿素等載體。注意：冷卻固化后需要放置如PEG類室溫干燥環(huán)境中數(shù)日，枸櫞酸等則需在更高溫度(如37℃)和更長(zhǎng)時(shí)間后使用。本法特點(diǎn)：藥物分散狀態(tài)較高，方法較簡(jiǎn)便．但不耐熱的藥物和載體不宜用此法，可采用減壓熔融或充惰性氣體的方法。

熔融法最適宜的劑型是直接制成滴丸。新發(fā)展：熔融擠壓法：本用于處理塑料，指藥物與載體同時(shí)熔融混勻、然后擠出成形為片狀、粒狀、小丸、薄片、棒狀或粉狀。其優(yōu)點(diǎn)是藥物-載體受熱時(shí)間短，僅為1min，適用于熱敏性藥物。二、溶劑法（共沉淀法）藥物+載體+溶劑→溶解→加熱→噴霧干燥或冷凍干燥→揮去溶劑→析出適用：熔點(diǎn)較高或?qū)岵粔蚍€(wěn)定的藥物和載體形成的主要是固溶體和玻璃體特點(diǎn)：藥物分散性較好。但使用有機(jī)溶劑，費(fèi)用較高，難于除盡。

選擇載體與藥物都適合的共溶劑較為困難采用的有機(jī)溶劑不同，分散體中藥物的分散度也不同：如螺內(nèi)酯在乙醇、乙腈和氯仿中與PVP形成固體分散體，乙醇者溶出速率最大，而氯仿者最小。

三、熔融-溶劑法載體先熔融迅速揮干溶劑→冷卻少量溶劑溶解藥物由于熔融載體所能容納的溶劑量有限，故該法僅適合于一些劑量小、在有機(jī)相中溶解度很大的藥物

例螺內(nèi)酯-PEG6000固態(tài)分散體制備：螺內(nèi)酯0.5g(或1g)，用適量乙醇溶解，加入PEG6000或PEG40009.5g，攪勻，在水浴上加熱，使熔融，并蒸去乙醇。熔融物倒入置于冰浴中的不銹鋼盤中．使成薄層，吹以冷風(fēng)迅速冷卻固化，干燥器干燥，再粉碎過篩即得。螺內(nèi)酯一般片劑一次劑量為100mg，微粉片（＜5um）為20mg，而5上述固體分散體片，其用量又為微粉片的一半，在水中溶出速率為微粉溶出速率的3~4倍

四．表面分散法藥物與載體在研磨機(jī)械中充分研磨混合，藥物可能以微晶或分子簇的形式均勻吸附在載體粒子的表面，同時(shí)可能伴有從晶型至無定形的轉(zhuǎn)變。載體：可溶性或親水性的輔料，如乳糖、微晶纖維素等，與藥物形成氫鍵結(jié)合例如，地高辛及氫化可的松分別與乳糖混合粉碎(1：20)，在60min溶出91.7%，優(yōu)于共沉淀物(75%)，更優(yōu)于微粉化(325目篩)后與相同比例乳糖的混合物(61.1%)。第四節(jié)固體分散體的速效與緩釋原理一、速效（或增溶）原理（一）藥物分散狀態(tài)與速效關(guān)系主要機(jī)理是減小藥物粒徑、增大溶出面積和改變藥物穩(wěn)定晶型。1．增加藥物分散度

難溶性藥物溶出速率也緩慢固體分散體內(nèi)的藥物呈極細(xì)的膠體和超細(xì)微粒，甚至分子狀態(tài)存在。使藥物的溶出速率更快。

2．形成高能狀態(tài)

低共熔物中藥物呈無定型和亞穩(wěn)態(tài)的多晶型。亞穩(wěn)態(tài)分子擴(kuò)散能量高，溶出快。

共沉淀物(或稱共蒸發(fā)物)中藥物一般為無定型，也為高能狀態(tài)。

（二）載體的作用1．阻延藥物析晶

使藥物溶出時(shí)維持溶液的過飽和狀態(tài)。2．增加藥物的吸濕性（消除藥物的聚集與附集）載體多具強(qiáng)親水性和水溶性，與水接觸時(shí)，迅速發(fā)生潤(rùn)濕和溶解發(fā)生潤(rùn)濕