第34章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

第三十四章

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

內(nèi)分泌藥理的回顧（20世紀(jì)）早期的替代療法

內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病甲狀腺制劑：粘液性水腫胰島素：糖尿病

非內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病胰島素：精神分裂癥甲狀腺制劑：肥胖糖皮質(zhì)激素：抗炎，抗過敏內(nèi)分泌藥理的回顧類固醇激素類似物的研究（五十年代）性激素類似物及避孕藥的研究性激素類似物：睪丸素（同化作用）苯丙酸諾龍康力龍避孕藥：控制人口內(nèi)分泌抑制劑：硫脲類化合物口服降糖藥：磺酰脲類激素對(duì)抗劑安體舒通：醛固酮三苯氧胺：雌激素米非司酮：黃體酮影響內(nèi)分泌藥物作用的因素激素與血漿蛋白結(jié)合激素受體的變化：激素耐受現(xiàn)象激素抗體其他藥物的影響激素的給藥方式激素的脈沖式分泌(episodicsecretion,ES)一、腎上腺皮質(zhì)激素分類

(adrenocorticalhormones)-甾體類化合物

鹽皮質(zhì)激素—球狀帶分泌（醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等）糖皮質(zhì)激素—束狀帶分泌（氫化可的松；可的松等）性激素—網(wǎng)狀帶分泌（雄激素；少量雌激素）外內(nèi)腎上腺皮質(zhì)二、化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能

必需基團(tuán)基本結(jié)構(gòu)為甾核C3的酮基C4-5的雙鍵C20的羰基鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱

第一節(jié)糖皮質(zhì)激素一、作用機(jī)制經(jīng)典甾體激素作用原理基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng)糖皮質(zhì)激素受體(GR)由約800個(gè)氨基酸構(gòu)成其C端與GCS結(jié)合；中央兩個(gè)鋅指各結(jié)合4個(gè)半胱氨酸，為DNA結(jié)合區(qū)N端的功能區(qū)τ1與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)激素結(jié)合功能區(qū)τ2與進(jìn)入核內(nèi)及形成二聚體有關(guān)GR未活化時(shí)與一大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合組成：兩個(gè)分子的熱休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白作用：維持受體的折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激素與GR結(jié)合；避免GR未活化時(shí)與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng)GR受體激活后的反應(yīng)

GCS與GR結(jié)合Hsp90被解離GCS-GR復(fù)合物活化進(jìn)入核內(nèi)與靶基因啟動(dòng)子序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE）負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（nGRE）結(jié)合相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成圖34-2糖皮質(zhì)激素對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響非經(jīng)典作用原理—快速效應(yīng)非基因受體介導(dǎo)效應(yīng)快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏）與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過胞漿受體生化效應(yīng)改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸化耦聯(lián)解離直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）課間休息二、藥理作用1.允許作用(permissiveaction)

糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞無直接效應(yīng)，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件；

如：增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用；增強(qiáng)胰高血糖素的升血糖作用抗炎作用

對(duì)抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕;

炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成同時(shí)可降低機(jī)體的防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合

作用機(jī)制抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放(PGE2,PGI2,LTX4)

增加淋巴細(xì)胞合成脂皮素lipocortin-1抑制PLA2導(dǎo)致PGs(擴(kuò)管)與LTs(趨化)生成減少；

誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）降解緩激肽抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生

細(xì)胞因子的作用機(jī)制(慢性炎癥);

促進(jìn)白細(xì)胞的滲出、粘附內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化血管通透性，成纖維細(xì)胞增生，刺激LC增殖、分化

GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNFα,GM-CSF等細(xì)胞因子的分泌，并影響其生物效應(yīng)抑制粘附因子的產(chǎn)生(ICAM-1,E-選擇素等);

從轉(zhuǎn)錄水平直接抑制粘附分子的產(chǎn)生通過細(xì)胞因子反應(yīng)性作用抑制一氧化氮合酶(NOsynthase,NOS)的活性;NO血漿滲出、水腫形成、組織損傷對(duì)炎癥細(xì)胞凋亡的影響細(xì)胞增殖相關(guān)基因(C-myc,C-myb)表達(dá)下調(diào)特異性核酸內(nèi)切酶表達(dá)增高細(xì)胞凋亡

（作用可被GR拮抗劑RU38486所阻斷）3.免疫抑制作用與抗過敏作用

免疫抑制作用機(jī)制誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解;對(duì)淋巴細(xì)胞物質(zhì)代謝的影響：抑制DNA、RNA蛋白質(zhì)的合成;減少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡（T、B淋巴細(xì)胞）;抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB活性（減少炎性細(xì)胞因子的生成）;

NF-KB過度激活可導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞因子生成，與移植排斥反應(yīng)、炎癥等疾病密切相關(guān)

抗過敏作用機(jī)制抑制抗原-抗體反應(yīng)引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等4.抗毒抗休克作用

作用機(jī)制擴(kuò)張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對(duì)縮血管物質(zhì)敏感性—擴(kuò)管，改善微循環(huán);穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成;

MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。5.其他作用

退熱作用抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放血液與造血系統(tǒng)

紅細(xì)胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維