第18章 抗慢性心功能不全藥

抗慢性心功能不全藥

DrugsForCongestiveHeartFailure1各種致病因素（心肌病變、負(fù)荷過重）心肌收縮和（或）舒張功能障礙

心泵功能降低心輸出量絕對(duì)或相對(duì)減少

不能滿足機(jī)體組織代謝需要器官、組織血液灌流不足體循環(huán)(右心)和（或）肺循環(huán)(左心)淤血心力衰竭概念心功能不全(cardiacinsufficiency)2充血性心力衰竭

（congestiveheartfailure，CHF）左心衰竭主要為肺淤血及心排血量降低臨床上最常見3右心衰竭

主要為體循環(huán)淤血的表現(xiàn)43.心肌肥大心肌肥大正常CHFCHFCHF5心功障礙（收縮功能↓①，舒張功能↓⑧）輸出量↓神經(jīng)激素↑（RAA↑④、CA↑）水鈉潴留⑤血容量↑靜脈淤血心肌

1-R↓⑦血管收縮阻抗↑順應(yīng)性↓后負(fù)荷↑②心縮力↓順應(yīng)性↓心肌肥大、重構(gòu)⑥血管肥厚、重構(gòu)⑥前負(fù)荷↑③肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）心功障礙的病理生理學(xué)與藥物作用的環(huán)節(jié)①正性肌力藥②減后負(fù)荷藥③減前負(fù)荷藥④抗RAA系統(tǒng)藥⑤利尿藥⑥改善心血管病理變化的藥物⑦

受體阻斷藥⑧改善舒張功能的藥物6

其他體液因子的變化

精氨酸加壓素（AVP）內(nèi)皮素（Endothelin,ET-1）心鈉肽和腦鈉肽（ANP、BNP)7心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化β1受體下調(diào)β1受體與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)或減敏G蛋白耦聯(lián)受體激酶（GRKs）活性增加8現(xiàn)代藥物治療CHF的目的改善血流動(dòng)力學(xué)狀況并盡快緩解癥狀防止心肌繼續(xù)損害并延緩自然病程，重點(diǎn)是防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚延長存活期和提高生活質(zhì)量降低病死率和改善預(yù)后9治療CHF藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥:卡托普利等AT1拮抗藥：氯沙坦等醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯利尿藥：噻嗪類-受體阻斷藥:美托洛爾、卡維地洛等強(qiáng)心苷類:地高辛等血管擴(kuò)張藥：硝普鈉等非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)等10強(qiáng)心苷類甾核苷元

3個(gè)洋地黃糖不飽和內(nèi)酯環(huán)強(qiáng)心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)由苷元（特異配基）和糖結(jié)合而成11苷元是強(qiáng)心的作用有效部位，由甾核與不飽和內(nèi)酯環(huán)構(gòu)成。糖無強(qiáng)心作用但能增強(qiáng)苷元的水溶性提高與心肌親和力、穿透力、附著力并延長其作用時(shí)間苷元中甾核上的羥基數(shù)與強(qiáng)心苷作用快慢、長短呈正相關(guān)。羥基數(shù)多者發(fā)揮作用快，持續(xù)時(shí)間短。強(qiáng)心苷類的化學(xué)結(jié)構(gòu)12強(qiáng)心苷類藥物主要來源于植物這類藥物包括地高辛洋地黃毒苷毛花苷丙毒毛花苷K洋地黃(Digitalis)13強(qiáng)心苷藥代動(dòng)力學(xué)特征14強(qiáng)心苷的藥理作用對(duì)心臟的作用加強(qiáng)心肌的收縮力（正性肌力作用）減慢心率作用（負(fù)性頻率）對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用利尿作用15一、正性肌力作用選擇性直接作用于心肌↑心肌收縮力↑心輸出量動(dòng)脈供血增多心臟排空完全心衰癥狀被糾正作用特點(diǎn)：選擇性直接作用于心臟加強(qiáng)心肌收縮性收縮時(shí)張力的提高心肌縮短速率的提高增加心衰患者心輸出量降低心衰患者氧耗量161.加強(qiáng)心肌收縮性

心肌收縮時(shí)張力提高提示：在相同值的初長度下，強(qiáng)心苷能促使心肌產(chǎn)生更大張力張力

初長度離體心肌的長度－張力曲線足量哇巴因半量哇巴因生理鹽水17心肌縮短速率的提高

意義：

使心動(dòng)周期的收縮期縮短，舒張期相對(duì)延長

有利于心肌休息，降低氧耗量促進(jìn)靜脈回流增加心輸出量離體心肌的負(fù)重與縮短速度之間的關(guān)系

182.增加心衰患者的心輸出量心衰心肌收縮力每博輸出量交感神經(jīng)張力外周阻力心輸出量強(qiáng)心苷193.降低心衰患者的氧耗量決定心肌耗氧量的主要因素?對(duì)于衰竭而擴(kuò)大的心臟，因心室容積增大，心室壁肌張力顯著提高，加上心率代償性加快，造成心肌耗氧量提高。

心肌收縮力室壁張力心率心肌耗氧量.20強(qiáng)心苷的作用機(jī)制強(qiáng)心苷21Na+K+Na+3Na+Ca2+Ca2+強(qiáng)心苷

[Ca2+]iCa2+Na＋-K＋ATPaseNa＋-Ca2＋

交換增強(qiáng)心肌收縮力22間接作用：是正性肌力作用的結(jié)果直接作用：是強(qiáng)心苷的毒性作用，是抑制心肌傳導(dǎo)系統(tǒng)的結(jié)果心肌收縮力

交感活性

心率

增加心衰時(shí)降低心肌收縮力

交感活性

心率

用藥后二、負(fù)性頻率作用

23電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性傳導(dǎo)性有效不應(yīng)期三、對(duì)心臟電生理特性的影響24對(duì)電生理特性的影響

↓竇房結(jié)自律性↑迷走N活性→↑K+外流→最大舒張電位↑→自律性↓↑浦肯野纖維自律性抑制Na+-K+-ATP酶→胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓→自律性↑抑制房室結(jié)傳導(dǎo)

↑迷走N活性→Ca2+內(nèi)流↓→0相上升最大速率與幅度↓→傳導(dǎo)↓心房不應(yīng)期↓↑迷走N活性→↑K+外流→ERP↓↓浦氏纖維不應(yīng)期抑Na+-K+-ATP酶→胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓→APD及ERP均↓25對(duì)CNS和內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響神經(jīng)系統(tǒng)中毒量興奮CTZ引起嘔吐增強(qiáng)交感神經(jīng)活性致心律失常中樞神經(jīng)興奮癥狀：行為失常、譫妄等抑制RAS26腎臟作用CO

腎血流

間接利尿抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對(duì)Na+再吸收

直接利尿。血管作用收縮血管平滑肌

外周阻力

局部血流

CHF時(shí)，強(qiáng)心苷直接/間接抑制交感＞其縮血管效應(yīng)

局部血流

27臨床應(yīng)用

慢性心功能不全CHF

某些心律失常心房顫動(dòng)（atrialfibrillation）心房撲動(dòng)（atrialflutter）28治療CHF適應(yīng)癥

各種原因所致CHF都可用，但療效有很大差別療效佳，首選

瓣膜病、高血壓病、先心病易中毒，慎用

繼發(fā)于甲亢、嚴(yán)重貧血、VitB1缺乏等的CHF，多伴有心肌能量代謝障礙肺源性心臟病、嚴(yán)重心肌損傷、活動(dòng)性心肌炎等，此時(shí)心肌缺氧不但能量產(chǎn)生障礙，而且興奮性增高易發(fā)生毒性反應(yīng)。禁用機(jī)械阻塞性CHF，如縮窄性心包炎、心包積液、重度二尖瓣狹窄等基本無效，反而加重心衰2930治療心律失常心房顫動(dòng)（400-600次/分鐘）通過抑制房室傳