第四章 血脂代謝紊亂

第四章

血漿脂蛋白及其代謝紊亂

PlasmaLipoproteinsandItsMetabolicDisorder1

分類含量

分布

生理功能脂肪

甘油三酯

95﹪脂肪組織、血漿1.儲(chǔ)脂供能2.提供必需脂酸3.促脂溶性維生素吸收4.熱墊作用5.保護(hù)墊作用6.構(gòu)成血漿脂蛋白類脂糖酯、膽固醇及其酯、磷脂5﹪生物膜、神經(jīng)、血漿1.維持生物膜的結(jié)構(gòu)和功能2.膽固醇可轉(zhuǎn)變成類固醇激素、維生素、膽汁酸等3.構(gòu)成血漿脂蛋白脂類的分類、含量、分布及生理功能2

甘油三酯(triglyceride,TG)

游離膽固醇(freecholesterol,FC)

膽固醇酯（cholesterolester,CE)

總膽固醇(TC)

磷脂(phospholipid,PL)

游離脂肪酸(freefattyacid,FFA)

血脂(血漿脂類)

plasmalipids

糖脂(glycolipid)

——血漿脂質(zhì)與蛋白質(zhì)結(jié)合所組成的一類大分子復(fù)合物，有較強(qiáng)的水溶性。脂蛋白（lipoprotein)3

脂蛋白膽固醇

游離膽固醇

膽固醇酯

脂質(zhì)

磷脂卵磷脂

溶血卵磷脂

腦磷脂

神經(jīng)磷脂

甘油酯甘油三酯

甘油二酯

甘油一酯

脂肪酸各種脂肪酸

載脂蛋白

AⅠ、A-Ⅱ、A-Ⅳ、B-100、B-48、

Lp(a)、C-Ⅰ、C-Ⅱ、C-Ⅲ、D、

E、E-Ⅱ、E-Ⅲ、E-Ⅳ

血脂組成4

第一節(jié)血漿脂蛋白

5血漿脂蛋白HDLLDLVLDLLp(a)

IDL

脂蛋白結(jié)構(gòu)臨床通常測(cè)定血清脂蛋白膽固醇、甘油三酯或載脂蛋白來(lái)反映整個(gè)脂蛋白情況

6一、脂蛋白的組成與結(jié)構(gòu)

(一)化學(xué)組成

相同點(diǎn)：蛋白質(zhì)+脂類(TG、PL、FC+CE)

(1)蛋白質(zhì)和脂類的含量不同

依蛋白質(zhì)含量多少：HDL>LDL>VLDL>CM

依脂類含量多少：CM>VLDL>LDL>HDL

其中，各種脂類的含量又有差異

(2)蛋白質(zhì)(Apo)的種類及其含量不同(詳后)

(二)結(jié)構(gòu)特征

相同點(diǎn)：球形

表層：極性分子――親水性

Apo、PL的極性部分(PL起橋梁作用)

核心區(qū)：非極性分子(TG、CE)和PL的非極性

部分――疏水性不同點(diǎn)7

Apo與PL、FC往往“鑲嵌”而存

不同點(diǎn)：因Apo含量差異，其在表層的覆蓋

程度不同

8二、分類

(一)

超速離心法(ultracentrifugationmethod)

亦稱密度梯度法(density-gradientmethod)

依據(jù)不同脂蛋白的密度差異，在離心時(shí)漂浮速率不同而進(jìn)行分離。Sf(Svedbergfloatationrate)

90.951.0061.021.101.151.2020406080500直徑(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM殘粒各類脂蛋白顆粒的密度及體積10(二)電泳法(electrophoresismethod)

依據(jù)血漿脂蛋白分子中蛋白質(zhì)表面電荷多少的不同而分離。通?？煞殖桑?/p>

CM、β-LP、pre-β-LP、α-LP

(對(duì)應(yīng)于CM、LDL、VLDL、HDL)

?CM前1112(三)、結(jié)構(gòu)與功能

１、乳糜微粒（chylomicron,CM）物理性質(zhì)：密度：0.95g/mlSf>400直徑：80~500nm電泳時(shí)處于點(diǎn)樣點(diǎn)化學(xué)組成：載脂蛋白1－2％：ApoB48、AⅠ、CⅠ、ＣⅡ、ＣⅢ。脂類98－99％：TG85－95％、磷脂3－8％，膽固醇2－8％合成部位：小腸粘膜細(xì)胞（十二指腸、空腸）

功能：運(yùn)輸外源性TG到全身各組織13應(yīng)用：CM顆粒大，一般不致動(dòng)脈粥樣硬化,但易誘發(fā)胰腺炎。近年研究表明,CM殘

粒(代謝殘骸)可被巨噬細(xì)胞表面受體所識(shí)別而攝取,因而可能與AS有關(guān)。14２、極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）物理性質(zhì)：密度0.95~1.006g/ml

Sf

20~400直徑30~80nm

電泳時(shí)preβ－

LP位化學(xué)組成：載脂蛋白5—10％:ApoB100、C、E

脂類90—95％（TG50－70％，

CH10－25％

PL15－20％）15合成：肝細(xì)胞功能：運(yùn)輸內(nèi)源性TG的主要形式應(yīng)用：血漿VLDL水平升高已被確認(rèn)為冠心病的危險(xiǎn)因子。16３、低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）物理性質(zhì)：密度1.006~1.063g/ml

Sf

0－20電泳時(shí)處于β－LP化學(xué)組成：載脂蛋白20—25％:ApoB100、

脂類75-80％（TG5-10%CH45-50%PL20%）合成：①在血漿中由VLDL經(jīng)過(guò)IDL轉(zhuǎn)化而來(lái)（主要）

②一部分肝細(xì)胞合成（次要）17功能：攜帶膽固醇由肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)到全身血漿中應(yīng)用：LDL相對(duì)較小,易于穿過(guò)動(dòng)脈內(nèi)膜，是首要的致AS性脂蛋白。已證明AS斑塊中的膽固醇主要來(lái)自循環(huán)中的LDL。

18４、高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）物理性質(zhì)：密度1.063－1.21g/ml，

Sf

0，直徑7－10nm

電泳時(shí)處位于α

－LP

化學(xué)組成：載脂蛋白45－55％

(ApoAⅠ、AⅡ、D)

脂類45－55％（TG2－7％

CH18－25％PL26－32％）19HDL按密度大小可分為HDL1、HDL2和HDL3。HDL1又稱為HDLc，僅在攝取高膽固醇膳食后才在血中出現(xiàn)，健康人血漿中主要含HDL2和HDL3。合成：1.一部分肝細(xì)胞合成（主要），小腸也可合成

2.VLDL→HDL功能：

將肝外組織細(xì)胞表面的膽固醇攝入并酯化再轉(zhuǎn)動(dòng)到肝內(nèi)的載體進(jìn)行代謝。應(yīng)用：HDL有防止動(dòng)脈粥樣硬化的作用。HDL被認(rèn)為是一種抗AS的血漿脂蛋白,是冠心病的保護(hù)因子。202122脂蛋白的功能CM：運(yùn)輸外源性的甘油三酯至全身各組織VLDL：運(yùn)輸內(nèi)源性的甘油三酯LDL：運(yùn)輸肝臟中的膽固醇酯至周圍組織，動(dòng)脈內(nèi)膜下積累HDL：將周圍組織的膽固醇運(yùn)輸至肝臟，形成膽汁酸以便清除235、脂蛋白(a)［LP-(a)，Lipoprotein(a)］

1963年被發(fā)現(xiàn)。組成與結(jié)構(gòu)類似于LDL，但分子量、顆粒較大，電泳較慢。

脂類：TG、PL、FC、CE

組成

蛋白質(zhì)：ApoB100、Apo(a)(特色)

結(jié)構(gòu)：類似于LDL

24臨床意義：血漿LP(a)是導(dǎo)致As的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，

因Apo(a)與纖溶酶原具有高度同源性，在纖溶系統(tǒng)多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，從而影響As的發(fā)生和發(fā)展。2550~65%8~14%12~16%4~7%6~10%90~95%2~4%2~6%~1%1~2%ApoFCPLCETGVLDLCMApoFCPLCETG~7%10~20%25%~5%~45%5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%LDLHDLTG－richLipoproteinCh－richLipoprotein26人血漿脂蛋白主要特征CMVLDLIDLLDLHDLLp(a)電泳位置原點(diǎn)前

-和前之間

-

-前

-主要脂質(zhì)外源性TG內(nèi)源性TG內(nèi)源性TG、CECEPLCE、PL主要載脂蛋白AIB100B100B100AI(a)，B100合成部位小腸粘膜細(xì)胞肝細(xì)胞血漿血漿肝、腸、血漿肝細(xì)胞功能轉(zhuǎn)運(yùn)外源性TG轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG、CE轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性CE逆向轉(zhuǎn)運(yùn)CE二、血漿脂蛋白特征27第二節(jié)載脂蛋白

(apolipoprotein,apoprotein,Apo或apo)一、載脂蛋白的蛋白組成與特征(一)定義：

載脂蛋白:脂蛋白中的蛋白質(zhì)成分，具有結(jié)合與轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)及穩(wěn)定脂蛋白結(jié)構(gòu)等功能，在脂蛋白的代謝中具有重要生理功能。28(二)、分類

Apo種類多，類--亞類—亞亞類。ApoA：ApoAI、ApoAII和ApoAIVApoB：ApoB100和ApoB48

ApoC：CI、II、IIIApoD及ApoE、Apo(a)、ApoH、ApoJ(三)、功能：穩(wěn)定脂蛋白結(jié)構(gòu)功能調(diào)節(jié)酶的活性功能,使脂蛋白代謝有關(guān)的酶被激活或抑制識(shí)別脂蛋白受體功能,與脂蛋白代謝有關(guān)的特異性受體結(jié)合

29（四）、主要載脂蛋白的組成、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及生理功能

1、ApoA族

主要有ApoAI、ApoAII和ApoAIV。（1）、ApoA-I

組成

A族中含量最多；構(gòu)成HDL的主要載

脂蛋白。

含量

在HDL2和HDL3中，其含量均超過(guò)

60%,在CM、VLDL和LDL中亦有少

量存在

來(lái)源

肝、小腸

30功能

(1)維持HDL結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定與完整

(2)激活LCAT，促進(jìn)膽固醇酯化

起作用位置為肽段III(第116~151a.a)

(3)作為HDL受體的配體，被HDL受體識(shí)別

與結(jié)合

應(yīng)用：①HDL-C與AS發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，ApoAI

作為HDL中的主要APO可能介導(dǎo)

HDL的抗AS作用

②ApoAI降低是CHD易患因素之一

ApoAI水平與CHD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)

31（2）、ApoAII組成：二條肽鏈，77個(gè)氨基酸，在血漿中往往以二聚體形式存在。

含量：在HDL中的含量?jī)H次于ApoAI，約占Apo總量的15%-25%功能：參與維持HDL結(jié)構(gòu)肝脂酶的活化劑，促進(jìn)脂蛋白中TG和PL的水解LCAT的抑制劑參與識(shí)別HDL受體

32來(lái)源：肝和小腸應(yīng)用：ApoAII含量與AS及CHD的易患性呈負(fù)性相關(guān)。332、ApoB族

（1）、ApoB100

來(lái)源：肝(主要)。分子量最大的載脂蛋白。組成：?jiǎn)捂溙堑鞍祝?1ku，4536個(gè)氨基酸，其中含25個(gè)Cys殘基。硫酯鍵(-C-S-)將脂肪酸與Cys殘基連接，從而將Apo與脂類相連。功能：

構(gòu)成LDL(占其Apo的95%)

作為L(zhǎng)DL受體的配體，識(shí)別與結(jié)合該受體

34

（2）、ApoB48

來(lái)源：小腸

特點(diǎn)：分子量為ApoB100的48%，因而得

名。生物半壽期短(血漿中5~10min)，

易分解

ApoB48不在脂蛋白之間進(jìn)行交換

功能：構(gòu)成CM(占其Apo總量的9%)，從而

與運(yùn)輸外源性TG有關(guān)

353、ApoC族

分類：目前已發(fā)現(xiàn)I、II、III等3種亞型。是目前所知載脂蛋白分子量最小的一類。

36來(lái)源：主要為肝，小腸可少量合成

功能：(1)構(gòu)成各種脂蛋白，參與維系脂蛋

白結(jié)構(gòu)

(2)作為酶的活化劑

ApoCI激活LCAT

ApoCII激活LPL

374、ApoE

來(lái)源：以肝為主；腦、腎、骨骼、腎上腺等組織

特點(diǎn)：299個(gè)氨基酸殘基，其中，Arg和Lys較

多，故為堿性蛋白；

分布：主要分布于CM、VLDL及其殘粒中。

功能：(1)作為L(zhǎng)DL受體的配體，同ApoB100一

樣，亦可被其識(shí)別和結(jié)合；

(2)作為肝細(xì)胞CM殘粒受體的配體；

(強(qiáng)調(diào))多態(tài)性顯著，與個(gè)體血脂水平和As發(fā)生率相關(guān)。已發(fā)現(xiàn)E2、E3、E4三種異構(gòu)體和6種不同表型。385、Apo(a)

分布：主要包含在血漿LP(a)中。LP(a)也是正常存在于血漿中的一種脂蛋白，但人群間濃度差異甚大，0~1000mg/L

來(lái)源：肝

特點(diǎn)：

(1)LP(a)的脂類部分與LDL相似,蛋白質(zhì)部

分由Apo(a)和ApoB構(gòu)成，二者之間以

二硫鍵相連

(2)Apo(a)的分子結(jié)構(gòu)與纖溶酶原相似

39

(3)由于Apo(a)具有纖溶酶原的類似結(jié)構(gòu)，故它可能與纖溶酶原受體或纖維蛋白大分子結(jié)合，從而阻止凝血塊被溶解

Apo(a)參與構(gòu)成的LP(a)攜帶膽固醇到血管內(nèi)膜沉積，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

(4)現(xiàn)在一般認(rèn)為，血漿LP(a)是促進(jìn)As的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

40LPApoAIAIIAIVB100B48CIICIIIECETP(a)CM√

√√√√√VLDL√√√√IDL√√LDL√√HDL√√√√√√√LP(a)√載脂蛋白的分布41Apo分類生理功能AI激活LCAT,使FC酯化;參與RCTAII抑制LCAT活性AIV激活LCAT;參與RCT;輔助CII激活LPL;調(diào)節(jié)食欲B100介導(dǎo)LDL與LDL-R結(jié)合的配體B48為CM合成和分泌所必需,參與外源性脂代謝CII激活LPLCIII抑制LPL活性;抑制肝臟對(duì)HDL的攝取E作為配體與LDL受體和ApoE受體結(jié)合CETP介導(dǎo)HDL中的CE與VLDL中的TG等交換，參與RCT,42第三節(jié)脂蛋白受體

（LipoproteinReceptor）脂類在血液中以脂蛋白形式進(jìn)行運(yùn)送，并可與細(xì)胞膜上存在的特異受體相結(jié)合，被攝取進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行代謝。迄今為止報(bào)道的受體已有很多種，主要有LDL受體、清道夫受體、VLDL受體。43

一、LDL受體（LDLreceptor）

1974年首先在成纖維細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)，此后證實(shí)在多種其它細(xì)胞膜上也存在。

目前已搞清人LDL受體的一級(jí)結(jié)構(gòu)和部分空間結(jié)構(gòu)

（一）LDL受體的結(jié)構(gòu)

單鏈，836個(gè)氨基酸殘基，分子量115kD。包含5個(gè)功能各異的區(qū)域。4445（二）LDL受體的分布與性質(zhì)

1．分布：廣泛存在于肝細(xì)胞、動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等多種組織細(xì)胞的細(xì)胞膜上。

在細(xì)胞膜上，受體相對(duì)集中于一區(qū)域，稱為“有被小窩”（coatedpit）

受體數(shù)目因細(xì)胞種類而異，從數(shù)千至數(shù)萬(wàn)不等;且受細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平的反饋調(diào)節(jié)。

462．性質(zhì)

(1)化學(xué)本質(zhì)：糖蛋白

(2)親和性：其配體為ApoB100和ApoE，能與含這些載脂蛋白的脂蛋白結(jié)合，故其又被稱為ApoB-E受體。但ApoB48不是其配體。

(3)特異性：因LDL含ApoB100最多，故該受體與LDL的親和力最高，有利于LDL被吞入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步代謝

(4)競(jìng)爭(zhēng)性：其它含ApoB/E的脂蛋白可與LDL競(jìng)爭(zhēng)該受體

47(三)LDL受體途徑（LDLreceptorpathway）

1．概念：LDL或其他含ApoB100、E的脂白如VLDL、β－VLDL均可與LDL受體結(jié)合內(nèi)吞入細(xì)胞使其獲得脂類，主要是膽固醇，這種代謝過(guò)程稱為L(zhǎng)DL受體途徑。

注：β-VLDL為高膽固醇飲食引起的一種異常血漿脂蛋白。與正常VLDL比較：①密度范圍相似，但瓊脂糖電泳相當(dāng)于β-LP的位置；②在組成上，其核心富含CE，主要Apo為ApoE，而ApoC含量遠(yuǎn)較VLDL少

48第l步第2步第3步第4步第5步第6步第7步LDL受體途徑示意圖

LDLR途徑依賴于LDLR介導(dǎo)的細(xì)胞膜吞飲作用完成

LDL與有被小泡與溶酶體融合后，LDL經(jīng)溶酶體酶作用:

CE→Ch+FFATG→FFAApoB→AA

LDL被溶酶體水解形成的游離膽固醇再進(jìn)入胞質(zhì)的代謝庫(kù)，供細(xì)胞膜等膜結(jié)構(gòu)利用。返回節(jié)49細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝調(diào)節(jié)的重要作用:

若胞內(nèi)濃度升高，可能出現(xiàn)抑制HMGCoA還原酶，以減少自身的膽固醇合成，抑制LDLR基因表達(dá)，減少LDLR的合成，從而減少LDL的攝取，這種LDLR減少的調(diào)節(jié)過(guò)程稱為下調(diào)。

激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ACAT，Ch→CE，供細(xì)胞的需要，經(jīng)上述的變化，用以控制細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量處于正常動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。

LDL65％～70％是依賴肝細(xì)胞的LDLR清除。50二、VLDL受體

（一）結(jié)構(gòu)：與LDL受體相似，均包含5個(gè)結(jié)構(gòu)域，但各結(jié)構(gòu)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)均有差異。

（二）分布與性質(zhì)

廣泛分布于肝外組織，如心肌、骨骼肌、脂肪細(xì)胞等處；肝內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)。

與含ApoE的脂蛋白VLDL及其殘粒、β-VLDL的親和力高，而與含ApoB100多的脂蛋白LDL的親和力低。

受體數(shù)量（水平）不受細(xì)胞內(nèi)Ch濃度的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

51

(三)生理功能

與VLDL及其殘粒、β-VLDL等脂蛋白結(jié)合，使它們進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)降解。

(四)臨床意義：

（1）可能促進(jìn)早期As斑塊的形成，機(jī)制尚不清楚。

（2）可能與肥胖形成有關(guān)，機(jī)制不清

52三、清道夫受體（scavengerreceptor）

現(xiàn)象：遺傳性LDL受體缺陷LDL受體缺乏LDL攝入障礙

但As斑塊的巨噬細(xì)胞中卻蓄積了LDL-CE，從何而來(lái)？推測(cè)另有途徑，后經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，巨噬細(xì)胞中的LDL為乙?；蜓趸腖DL，能結(jié)合這些LDL的受體就被稱為清道夫受體（亦稱乙?；疞DL受體，氧化修飾LDL受體）。

53SR-A類清道夫受體(SR-A）有6個(gè)結(jié)構(gòu)功能區(qū)組成。該受體的I、Ⅱ型均由六個(gè)區(qū)域部分組成，包括:

SR-A類清道夫受體,SR是一個(gè)大家族，按分子結(jié)構(gòu)分為六大類:SR-A、-B、-C、-D、-E、-F。

54清道夫受體配體譜廣泛，均為多陰離子類化合物乙?；蜓趸疞DL。多聚次黃嘌呤核苷酸，多聚鳥嘌呤核苷酸。多糖如硫酸右旋糖酐、細(xì)菌脂多糖(內(nèi)毒素)。某些磷脂，如絲氨酸磷脂(卵磷脂不是配體)。清道夫受體配體清道夫受體功能可能有以下方面：使細(xì)胞泡沫化，促進(jìn)粥樣斑抉的形成。清除細(xì)胞外液修飾LDL，有防御功能。具有清除血管過(guò)多脂質(zhì)和病菌毒素等功能。55

第四節(jié)脂蛋白代謝

參與脂蛋白代謝主要關(guān)鍵酶有:

LPL、HL(HTGL)、LCAT、HMGCoAase特殊蛋白質(zhì)有:

CETP、LRP、MTTP、SREBPs均參與脂類代謝的多個(gè)環(huán)節(jié)。

LPL

LCAT

HMGCoAaseHL(HTGL)一、外源性脂質(zhì)代謝二、內(nèi)源性脂質(zhì)代謝56一、LPL(lipoproteinlipase,脂蛋白脂肪酶)

（一）來(lái)源

脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、乳腺細(xì)胞等合成。

化學(xué)本質(zhì)：糖蛋白，60kD

性質(zhì)：能與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的多聚糖結(jié)合，肝素可促進(jìn)LPL釋放，從而提高LPL活性。

57（二）功能

1．（主要）水解CM、VLDL等脂蛋白核

心的TG

TG甘油一酯+FFA

TG水解產(chǎn)物作為能源物質(zhì),供組織細(xì)胞利用

2．分解PL，如卵磷脂（磷脂酰膽堿）、

磷脂酰乙醇胺

3．促進(jìn)脂蛋白之間PL、Apo和Ch的轉(zhuǎn)換

4．促進(jìn)CM殘粒的攝取

58（三）活性的調(diào)節(jié)

ApoCⅡ?yàn)長(zhǎng)PL必須的輔助因子，具有激

活LPL的作用。（四）LPL基因多態(tài)性

LPL基因長(zhǎng)約35kb，含10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子，編碼475個(gè)氨基酸殘基組成的酶蛋白。

LPL基因位點(diǎn)存在多態(tài)性，其中內(nèi)含子6和8中均含與高脂血癥有關(guān)的特異限制性內(nèi)切酶多態(tài)位點(diǎn)。

59二、肝脂（肪）酶（hepaticlipase,HL或hepatictriglyceridelipase,HTGL,肝甘油三酯脂肪酶）

(一)來(lái)源：肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞

糖蛋白，53kD

（二）活性調(diào)節(jié)

不需要ApocⅡ作為活化劑

激素可調(diào)節(jié)HL從肝竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞表面經(jīng)肝素化后釋放至血漿的能力：

雄性激素(+)

雌性激素、腎上腺素等(–)60（三）功能

1．主要（水解）VLDL及其殘粒、β-VLDL中的TG

2．調(diào)節(jié)脂蛋白間的膽固醇轉(zhuǎn)移，促進(jìn)HHDL3→HDL2有利于防止肝外組織過(guò)量膽固醇堆積

3．調(diào)節(jié)膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝，使肝內(nèi)的VLDL轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL。

61三、卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(lecithin-cholesterolacyltransferase,LCAT)

(一)來(lái)源與特性

由肝合成，在血液中發(fā)揮催化作用。以游離形式或與HDL結(jié)合形式存在。糖蛋白，含416個(gè)氨基酸殘基，6.3kD。

(二)活性調(diào)節(jié)

ApoAI為最重要的激活劑。

62(三)功能

1.(主要)催化HDL中的FC→CE，CE進(jìn)入HDL核心儲(chǔ)存。(血液中CE均由LCAT催化生成)

卵磷脂F(xiàn)C

溶血卵磷脂CE

2.參與Ch的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和組織中過(guò)量Ch的清除。63

四、HMGCoA還原酶(HMGCoAreductase)

(一)分布與特性

凡能合成膽固醇的組織細(xì)胞均有該酶存在。含量較多的場(chǎng)所是：肝、皮膚、腎上腺、性腺等。

64

(二)功能

該酶為膽固醇合成的限速酶。

細(xì)胞內(nèi)的ch有兩個(gè)來(lái)源：

內(nèi)源---細(xì)胞自身合成。若ch↑，HMGCoA還原酶活性↓(負(fù)反饋)。

細(xì)胞內(nèi)的ch可作為HMGCoA還原酶的抑制劑,降低其活性。

外源---從血漿中攝取。65五、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白

(cholesterolestertransferprotein,CETP),亦稱為脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(LTP)

(一)來(lái)源與性質(zhì)

由肝、小腸、腎上腺、脂肪組織和巨噬細(xì)胞等合成

疏水性蛋白質(zhì)，74kD

(二)功能：促進(jìn)脂蛋白之間脂類的交換特別是CE的交換和平衡，參與血漿膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。

膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)：肝外→肝66(三)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(reversecholesteroltransport,RCT)1、定義：周圍組織細(xì)胞膜的游離膽固醇與HDL結(jié)合后，被LCAT酯化成膽固醇酯，移入HDL核心，并可通過(guò)CETP轉(zhuǎn)移給VLDL、LDL，再被肝臟LDL及VLDL受體攝入肝細(xì)胞，至此，完成膽固醇從周圍末梢組織細(xì)胞經(jīng)HDL轉(zhuǎn)運(yùn)到肝細(xì)胞的過(guò)程，稱為膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)。2、轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程：67外周組織衰老細(xì)胞膜中膽固醇HDL3HTGL68膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)分兩個(gè)階段進(jìn)行①膽固醇自肝外細(xì)胞包括動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等的移出。②

HDL載運(yùn)膽固醇的酯化以及膽固醇酯的轉(zhuǎn)運(yùn)。69LiverLDL-R

LCATCETPFCCECETGN-HDLSR-BILDLVLDLIDLM-HDLCellNascentHDLMatureHDL2、轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程：70(1)肝外組織細(xì)胞的FC結(jié)合至HDL上

(2)在HDL中，F(xiàn)CCE

HDL核心(儲(chǔ)存)

(3)CE

轉(zhuǎn)移至VLDL、LDL上

(4)肝細(xì)胞通過(guò)相應(yīng)受體攝取VLDL、LDL

上述作用是由CETP、LCAT和HDL等協(xié)同完成的

若缺乏CETP，則HDL中的CE不能運(yùn)出，導(dǎo)致血漿HDL-c↑

71

值得注意的是，研究表明，高活性CETP與As正相關(guān)。這可能因HDL-CE過(guò)多地轉(zhuǎn)移、聚集在LDL和某些脂蛋白的殘粒上，而后者的致As能力極強(qiáng)。

事實(shí)上，牛、羊、狗、大鼠等，CETP活性低，不易自發(fā)形成As，人、猴、兔等，CETP活性高，易發(fā)生As。72第五節(jié)脂蛋白代謝脂蛋白代謝以肝臟為中心

HDL代謝：膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)

VLDL-IDL-LDL代謝：由肝合成VLDL,再轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL和LDL,并被肝或其它器官代謝的過(guò)程CM代謝：飲食攝入的Ch和TG在小腸中合成CM及其代謝過(guò)程LP代謝外源性代謝內(nèi)源性代謝73一、外源性脂質(zhì)代謝(CM代謝)

1.合成部位：小腸粘膜細(xì)胞

2.組成特點(diǎn)：含TG多、蛋白質(zhì)少、顆粒

大、密度小。

3.功能：轉(zhuǎn)運(yùn)外源性TG的主要形式，將外

源性TG由腸運(yùn)往全身。

4.代謝過(guò)程:

74外源性代謝途徑:CM代謝

(半壽期<1小時(shí))TG,CETG,FC,PL,FFAApoE-R腸壁細(xì)胞FCHDLCMCM

殘粒LPL激活FFAStep3Step1Step275

血漿脂蛋白的代謝CM是運(yùn)輸外源性TG及CE的主要形式；LDL是轉(zhuǎn)運(yùn)肝合成的內(nèi)源性膽固醇的主要形式；VLDL是運(yùn)輸外源性TG的主要形式。膳食中的脂類主要為脂肪，此外還含少量磷脂，膽固醇等。脂類不溶于水，必須在小腸經(jīng)膽汁酸鹽的作用乳化后，才能被消化酶消化。分泌重吸收膽固醇轉(zhuǎn)變膽汁酸甘油三酯76二、內(nèi)源性脂質(zhì)代謝(一)VLDL代謝1.合成部位：肝（主）小腸也可合成少量2.組成特點(diǎn)：富含TG(50%-70%)，以含ApoB100為主要特點(diǎn)。所含Ch來(lái)自于肝細(xì)胞自身合成和CM殘粒。3.功能：是內(nèi)源性TG由肝臟運(yùn)往全身的主要形式4.代謝過(guò)程：

77代謝過(guò)程78VLDL的生理功能：

運(yùn)輸內(nèi)源性TG內(nèi)源性VLDL的代謝79(二)、低密度脂蛋白代謝1.合成部位：血液中VLDL轉(zhuǎn)變而來(lái)，也可由肝臟合成2.組成特點(diǎn)：①富含Ch(45%-50%)，絕大部分為CE，它主要來(lái)自于HDL(需經(jīng)CETP轉(zhuǎn)運(yùn))②APO幾乎全為ApoB100

3.功能：轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性膽固醇（肝臟→肝外組織）的主要形式4.代謝過(guò)程：

(1)、LDL受體代謝途徑

80低密度脂蛋白受體代謝途徑：81（2）LDL的非受體代謝途徑血漿中的LDL還可被修飾，修飾的LDL如氧化修飾LDL(ox-LDL)可被清除細(xì)胞即單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞清除。這兩類細(xì)胞膜表面具有清道夫受體(scavengerreceptor,SR)，攝取清除血漿中的修飾LDL。*正常人每天降解45%的LDL，其中2/3經(jīng)LDL受體途徑降解，1/3由清除細(xì)胞清除。82LDL的代謝83

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，有些患者的細(xì)胞表面受體缺乏或減少，致使血漿LDL含量增多，結(jié)果是血漿膽固醇和膽固醇酯濃度升高并沉積于血管壁，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生,表現(xiàn)在心臟則引起冠心病。84(三)、HDL代謝1.合成部位：肝臟（主要）、小腸合成2.組成特點(diǎn)：蛋白質(zhì)含量高3.功能：①HDL是ApoE及LPL激活劑ApoCⅡ的儲(chǔ)存庫(kù)。②HDL能促進(jìn)外周組織膽固醇的清除，防止動(dòng)脈粥樣硬化的形成，故HDL中的膽固醇被稱為好膽固醇。

4.代謝過(guò)程：

8586HDL的代謝87血漿脂蛋白代謝總圖88第六節(jié)脂蛋白代謝紊亂

脂蛋白代謝紊亂的常見現(xiàn)象是血中TC或TG升高，或者是各種脂蛋白水平異常增高。高脂蛋白血癥是血漿中CM、VLDL、LDL、HDL脂蛋白有一種或幾種濃度過(guò)高的現(xiàn)象。根據(jù)血漿(血清)外觀、血TC、TG濃度以及血清脂蛋白含量進(jìn)行高脂蛋白血癥分型。89１原發(fā)性２繼發(fā)性原發(fā)性是遺傳缺陷所致，如家族性高膽固醇血癥。繼發(fā)性是繼發(fā)于許多疾病所致，如糖尿病、腎病等疾患，可繼發(fā)引起高脂血癥。病因

按脂蛋白代謝紊亂的原因分類可分為:

90

1967年Fredrickson等用改進(jìn)的血漿脂蛋白，將高脂血癥分為五型:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型。1970年世界衛(wèi)生組織(WHO)以臨床表型為基礎(chǔ)分為六型，如表所示。高脂蛋白血癥分型只是描述異常脂蛋白表現(xiàn)的一種方法，并不提示特定的疾病，分型有助于臨床選擇治療對(duì)策。高脂蛋白血癥WHO分型法一、高脂蛋白血癥9192（一）?型高脂蛋白血癥（家族性高CM血癥）1.發(fā)病原因：常染色體隱性遺傳（1）LPL遺傳性缺陷（2）ApoCⅡ缺乏ApoCⅡ缺陷(缺乏或結(jié)構(gòu)異常)LPL活性↓CM中的TG不能被水解CM變成CM殘粒受阻CM在血漿中堆積。2.臨床表現(xiàn)：常伴有視網(wǎng)膜止血癥、腹痛、胰腺炎、肝脾腫大等，發(fā)病多在兒童期。

933.生化特征：

（1）血清外觀：乳白色混濁，4℃過(guò)夜，血漿上層出現(xiàn)“奶油樣”上層（由CM構(gòu)成），下層為透明至混濁。

（2）血脂分析：TG↑↑↑，膽固醇正常或輕度增高。

（3）電泳圖譜：正常人無(wú)CM帶，此時(shí)有區(qū)帶深染。（4）脂蛋白分析：CM↑↑

（5）血漿LPL活性降低，肝脂酶正常，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞LPL活性因其輔助因子ApoCⅡ缺乏而低下。94(二)IIa型高脂蛋白血癥(家族性高膽固醇血癥）1．原因：主要為L(zhǎng)DL受體缺陷，常染色體隱性遺傳

(1)LDL受體缺乏或減少(2)LDL受體活性（與LDL結(jié)合能力）降低

(3)LDL受體入胞（內(nèi)吞）障礙，即

LDL受體可與LDL形成復(fù)合物，但不能被內(nèi)吞。

以上均導(dǎo)致LDL不能以正常速度進(jìn)入細(xì)胞而堆積于血漿中，久之則使LDL-Ch大量沉積在動(dòng)脈管壁AS。

952.臨床表現(xiàn)：

黃色瘤、AS等，純合子患者在青春期即發(fā)生AS和冠心病，可致死。3.生化特征：（1）血清外觀：透明，少有混濁（2）血脂分析：膽固醇↑↑，TG正常。（3）電泳圖譜：?－區(qū)帶深染、增寬（4）脂蛋白分析：LDL↑↑，ApoB↑96

(三)Ⅱb型高脂蛋白血癥（高β-LP合并高前β-LP血癥，混合型高脂蛋白血癥）

1.病因:

主要因ApoB100過(guò)多生成，導(dǎo)致血漿VLDL、LDL過(guò)量生成而分解并不加快，從而堆積。常染色體顯性遺傳。2.臨床表現(xiàn)：

Ⅱb型與Ⅱa的主要區(qū)別是前者LDL受體活性正常，患者多合并肥胖，糖代謝及胰島素分泌異常，易伴發(fā)黃色瘤及動(dòng)脈粥樣硬化癥。

973.生化特征：

(1）血清外觀：少有混濁

（2）血脂分析：膽固醇↑↑、TG↑↑

（3）電泳圖譜：?－LP和Pre?－LP區(qū)帶均深染，但兩者并不融合。

（4）脂蛋白分析：LDL↑、VLDL↑98

(四)Ⅲ型高脂蛋白血癥(高β-VLDL血癥，寬β-脂蛋白血癥)

1.病因

主要為ApoE異常所致，顯性遺傳

ApoE分為ApoE2、E3、E4等，性質(zhì)上的差異主要在于與ApoE受體(VLDL受體等)的結(jié)合能力不同，E2幾乎不能與VLDL受體結(jié)合。正常人基因型多為ApoE3/E3，其與VLDL受體的結(jié)合力正常，但Ⅲ型患者多為ApoE2/E2型，其與VLDL受體的結(jié)合力大為降低，導(dǎo)致VLDL在血漿中堆積。

992.臨床癥狀—黃色瘤，AS和冠心病等

3.生化特征：（1）血清外觀：混濁，表面薄層奶油層

（2）血脂分析：TG↑↑，Ch↑↑（3）電泳圖譜：出現(xiàn)?-VLDL；?－LP和Pre?－LP區(qū)帶連接在一起形成寬而深染的色帶，故稱寬?-病。亦稱高?-VLDL血癥。（4）脂蛋白分析：IDL↑、(?-VLDL↑)100(五)Ⅳ型高脂蛋白血癥(家族性高TG血癥或高VLDL血癥)

本癥為高脂蛋白血癥中常見的類型，我國(guó)一半以上的高脂蛋白血癥屬于此型。常染色體顯性遺傳。1.病因：

由于VLDL合成亢進(jìn)和/或VLDL分解受阻。

1012.生化特征：（1）血清外觀：混濁，4℃冰箱過(guò)夜無(wú)奶油層（2）血脂分析：TG↑↑、Ch正?；蜉p度升高。

（3）電泳圖譜：

Pre?深染，（4）脂蛋白分析：

VLDL↑，所以稱高VLDL血癥1023.臨床表現(xiàn)：

多在成年人發(fā)現(xiàn)，青少年少見?；颊吆苌儆悬S色瘤等皮膚特點(diǎn)，易發(fā)生冠心病，但不如Ⅱ、Ⅲ型嚴(yán)重。其他的癥狀可有肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥、葡萄糖耐量異常及高尿酸血癥等。103(六)Ⅴ型高脂蛋白血癥(高CM和高前β-LP血癥)1.原因

ApoCⅡ↓LPL活性↓

CM、VLDL中的其它原因?qū)е碌腖PL活性↓TG降解受阻

較少見的家族性疾病,內(nèi)源性和外源性TG清除缺陷1042.臨床表現(xiàn)：常于20歲前發(fā)病，家族史明顯者，丘疹狀黃色瘤的發(fā)病率可高達(dá)30％－50％，并伴有胰腺炎、肝脾腫大；葡萄糖耐量異常、尿酸血癥以及缺血性心臟病等。3.生化特征：（1）血清外觀：上層奶油層、下層混濁。（2）血脂分析：TG↑↑↑Ch正?；颉?）電泳圖譜：可見CM及前?－脂蛋白深染（4）脂蛋白：CM↑、VLDL↑105

高脂蛋白血癥WHO分型

表型血漿4℃過(guò)夜外觀TCTGCMVLDLLDL

I奶油上層,下層清↑→↑↑

↑↑

↑→↓→IIa透明↑↑→→→↑↑

IIb透明↑↑↑→↑↑III奶油上層,下層混濁↑↑↑↑↑↑↓IV混濁↑→↑↑

→↑↑→V奶油上層,下層混濁↑↑↑

↑↑

↑↓→106其它不明原因常見原因原發(fā)性膽汁性肝硬化飲酒過(guò)量常見原因原發(fā)性高ＨＤＬ血癥CETP缺損HTGL活性降低繼發(fā)性高ＨＤＬ血癥高脂血癥的藥物引起運(yùn)動(dòng)失調(diào)原發(fā)性與繼發(fā)性高HDL血癥血漿HDL-C含量超過(guò)2.6mmol/L，定義為高HDL血癥。CETP及HTGL活性降低是引起高HDL血癥的主要原因。

高HDL血癥

107

ApoAI異常癥,發(fā)病率為1/500家族性早發(fā)性冠心病患者均出現(xiàn)6.5kb片段純合子，推測(cè)純合子6.5kb與AS發(fā)病有關(guān).ApoAI與ApoCIII缺陷者表現(xiàn)為血HDL-C水平降低，易出現(xiàn)早期AS。遺傳性脂代謝載脂蛋白、受體和酶異常108

無(wú)β-脂蛋白血癥是純合子隱性遺傳病，稱為Bassen-Kornzeig綜合征，有脂肪吸收障礙(脂肪瀉)、紅細(xì)胞變形(棘狀紅細(xì)胞癥)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等癥狀。低β-脂蛋白血癥為顯性遺傳病，使LDL受體結(jié)合能力降低。

ApoB異常癥ApoB缺陷將出現(xiàn)無(wú)β-脂蛋白血癥或低β-脂蛋白血癥。109ApoCII異常癥ApoCII缺陷導(dǎo)致LPL活性降低，因?yàn)锳poCII是LPL發(fā)揮催化作用不可缺少的輔因子。ApoCII異常會(huì)出現(xiàn):高TG、CM血癥，發(fā)病率約1/10萬(wàn)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)ApoCII有多種變異體的報(bào)道。110ApoE異常癥

ApoE是LDL受體的配體，其表型不同，與LDL受體結(jié)合的能力也不同，E4和E3幾乎相同，E2幾乎無(wú)結(jié)合能力。ApoE2純合子遺傳缺陷因素是主要的，然而還有環(huán)境及生理性因素等的影響，如甲狀腺功能亢進(jìn)、腫瘤以及家族性復(fù)合型高脂蛋白血癥等。111LDL受體異常

LDL受體(LDLR)異常導(dǎo)致FH發(fā)生，屬顯性遺傳，遺傳頻率約l/500。雜合子的高LDL血癥易導(dǎo)致AS。根據(jù)對(duì)受體蛋白表型的影響，LDLR基因突變可分為五類。112LPL與HTGL異常癥

LPL與ApoCII異常均出現(xiàn)高CM血癥，VLDL并不升高，常伴有胰腺炎產(chǎn)生。HTGL缺乏，有與III型高脂血癥類似的癥狀，CM殘粒滯留。113LCAT異常癥

LCAT缺乏者，HDL中CE比例增加，使HDL處于新生未成熟圓盤狀態(tài)，LDL的CE減少，TG增多。有角膜混濁、腎損害、溶血性貧血等癥狀。114高脂蛋白(a)血癥

Lp(a)水平≥30mg/dL為高Lp(a)血癥，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

115

溶酶體是細(xì)胞內(nèi)的一種膜性細(xì)胞器，形態(tài)大小不一，故也稱為異質(zhì)性細(xì)胞器,內(nèi)含多種水解酶，其中酸性水解酶特別豐富。溶酶體因酶的缺陷或破裂或異?？蓪?dǎo)致疾病，如溶酶體水解酶遺傳性缺陷，細(xì)胞內(nèi)代謝物不能被分解而貯積引起貯積病.目前報(bào)道的有60余種溶酶體酶缺陷病。溶酶體神經(jīng)神經(jīng)鞘脂貯積病

116溶酶體神經(jīng)鞘脂貯積病以神經(jīng)鞘脂代謝紊亂為特點(diǎn)的遺傳性溶酶體脂質(zhì)貯積疾病如下所示：①Sandhoff病β-N-乙酰氨基半乳糖苷酶A、B缺損②Fabry病α-半乳糖苷酶缺損③神經(jīng)酰胺乳糖苷脂病神經(jīng)酰胺乳糖苷酶缺損④高雪病-β-葡萄糖腦苷脂酶缺損⑤尼匹病鞘磷脂酶缺損⑥Farber病神經(jīng)酰胺酶缺損⑦Krabbe病β-半乳糖苷酶缺損⑧異染性腦白質(zhì)病芳基硫酸酯酶A缺損⑨泰氏-薩氏病β-N-乙酰氨基半乳糖苷酶A缺損⑩神經(jīng)節(jié)苷脂病GM1-β-半乳糖苷酶缺損117

某些原發(fā)性疾病在發(fā)病過(guò)程中導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)高脂蛋白血癥，稱為繼發(fā)性高脂蛋白血癥。引起繼發(fā)性高脂血癥或高脂蛋白血癥的病因是多方面的，如糖尿病、腎病、內(nèi)分泌紊亂等。二、繼發(fā)性高脂蛋白血癥

病因

某些疾病和藥物等致使繼發(fā)性高脂血癥，原發(fā)性疾病治療取得一定效果后，約有40％的高脂血癥者血脂水平可以恢復(fù)正常。繼發(fā)性高脂血癥主要有以下幾種原因。118肥胖

游離脂肪酸增加與抗胰島素作用促使胰島素分泌亢進(jìn)，出現(xiàn)VLDL增加。因抗胰島素原因，出現(xiàn)內(nèi)臟、脂肪癥侯群等基礎(chǔ)病因出現(xiàn)。

糖尿病

在肝臟，由游離脂肪酸合成VLDL亢進(jìn)，胰島素缺乏的狀態(tài)下，LPL活性下降，CM、VLDL的分解量減少，出現(xiàn)以高TG血癥和低HDL血癥為特征.胰島素基因、胰島素受體基因、線粒體基因缺陷或突變均可導(dǎo)致疾病.另外，胰島素依賴性糖尿病因?yàn)橐葝u素的嚴(yán)重缺乏，可引起顯著的高TG血癥(11.3mol/L以上)。119甲狀腺機(jī)能低下癥

肝臟LDL受體減少出現(xiàn)高膽固醇血癥為特征、LPL和HTGL活性降低，使LDL升高。Cushing癥侯群

糖皮質(zhì)促進(jìn)脂肪分解，使肝臟合成VLDL增加，血中VLDL、LDL濃度升高，多以Ⅱa、Ⅱb、Ⅳ型高脂血癥出現(xiàn)。腎病及腎病綜合征

因低清蛋白血癥的原因，使清蛋白、ApoB合成亢進(jìn)，從而使VLDL合成也增加，血中VLDL及其代謝物L(fēng)DL產(chǎn)生增加，多以Ⅱ型高脂血癥出現(xiàn)。另外，慢性腎功能不全，因LPL活性降低，出現(xiàn)以VLDL升高為主的高脂血癥，呈現(xiàn)Ⅳ型高脂血癥。藥物性高脂血癥

多見于腎上腺皮質(zhì)激素用藥不當(dāng)所致。120

第七節(jié)脂蛋白代謝紊亂與AS

一、動(dòng)脈粥樣硬化概述

二、引起AS的脂蛋白

三、HDL的抗AS功能

四、代謝綜合征

121心血管疾病–全球關(guān)注的焦點(diǎn)心血管疾病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)-2005在中低收入國(guó)家心血管疾病的死亡率高達(dá)80％工業(yè)化國(guó)家死亡率最高的疾病每年死亡人數(shù)達(dá)1750萬(wàn)，占所有死因的30％122

AS是指動(dòng)脈內(nèi)膜的脂質(zhì)、血液成分的沉積，平滑肌細(xì)胞及膠原纖維增生，伴有壞死及鈣化等不同程度病變的一類慢性進(jìn)行性病理過(guò)程。AS主要損傷動(dòng)脈內(nèi)壁膜，凡能增加動(dòng)脈壁膽固醇內(nèi)流和沉積的脂蛋白如LDL、β-VLDL、oxLDL等，是致AS的因素；凡能促進(jìn)膽固醇從血管壁外運(yùn)的脂蛋白如HDL，具有抗AS性作用，稱之為

抗AS性因素。一、動(dòng)脈粥樣硬化概述123腦梗死

腦出血主動(dòng)脈瘤心肌梗死、心絞痛腎動(dòng)脈硬化癥動(dòng)脈硬化引起的主要相關(guān)疾患

損傷動(dòng)脈壁的內(nèi)膜，嚴(yán)重時(shí)累及中膜是AS主要病理特征。常易受累及的是主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈及周圍動(dòng)脈等。泡沫細(xì)胞電鏡圖阻塞性動(dòng)脈硬化癥

病理特征124動(dòng)脈粥樣硬化暫時(shí)性腦缺血(TIA)

缺血性中風(fēng)嚴(yán)重腿部缺血不穩(wěn)定心絞痛(UA)血栓急性心肌梗死(AMI)急性冠脈綜合征(ACS)腦血管疾病外周血管疾病(PAD)斑塊形成穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行Adaptedfrom:StaryH.C.Circulation.1995;92:1355-1374FusterV.VascMed.1998;3:231-239RossR.NEJM.1999;340:115-126心力衰竭心肌損傷斑塊心血管疾病:一個(gè)連續(xù)漸進(jìn)的過(guò)程125

CM和VLDL經(jīng)LPL水解生成CM殘粒與IDL，并轉(zhuǎn)變成富含膽固醇酯和ApoE的顆粒沉積于血管壁。Ⅲ型高脂血癥出現(xiàn)β-VLDL，因?yàn)楦闻K的殘粒(ApoE)受體結(jié)合率降低，血中滯留的脂蛋白轉(zhuǎn)變成β-VLDL，經(jīng)清道夫受體介導(dǎo)攝取進(jìn)入巨噬細(xì)胞引起AS的增強(qiáng)作用。二、引起AS的脂蛋白

脂蛋白殘粒

126變性LDL

LDL的蛋白組分經(jīng)化學(xué)修飾，立體構(gòu)像發(fā)生改變，生物學(xué)活性也有相應(yīng)的變化，這種經(jīng)化學(xué)修飾的LDL稱為變性LDL或修飾,目前發(fā)現(xiàn)的變性LDL包括:乙酰LDL、氧化LDL、糖化LDL

其中乙酰LDL中的ApoB100賴氨酸殘基被乙酰化產(chǎn)生修飾LDL，激活巨噬細(xì)胞，使巨噬細(xì)胞攝取乙酰LDL而轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)AS形成。

127

血中LDL-C升高并被氧化是AS發(fā)生的前提條件

LDL一般分為A型和B型亞組份:B型(小而密的LDL)，是AS發(fā)生強(qiáng)危險(xiǎn)因素,含B型LDL為主個(gè)體,較含一般LDL者有三倍發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性，LDL亞組份不同，CHD的發(fā)病率也不同。小而密LDL(SD-LDL)可能與遺傳有關(guān)。

B型LDL

128

LP(a)存在于所有人群中，波動(dòng)在0～l000mg/L，Apo(a)的分子結(jié)構(gòu)與纖溶酶原極為相似,Apo(a)含有一個(gè)疏水信號(hào)序列,37個(gè)Kringle-4(K-4)拷,1個(gè)Kringle-5(K5)及1個(gè)胰蛋白酶樣區(qū)。

Lp(a)Lp（a）促冠心病發(fā)生的機(jī)制——apo(a)結(jié)構(gòu)與纖溶酶原相似，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合纖溶酶原受體，抑制纖溶酶原的激活，抑制血凝塊的溶解——修飾的Lp(a)易被清道夫受體識(shí)別和攝取，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成△與其他血脂指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)。129膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)阻止LDL的氧化抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能（黏附分子的表達(dá)）減少血小板聚集提高纖維蛋白原溶解作用減少炎癥三、HDL的抗AS功能

130

在膽固醇酯逆轉(zhuǎn)運(yùn)中，HDL與ApoAI將來(lái)自外周細(xì)胞的膽固醇運(yùn)出，轉(zhuǎn)移給含ApoB的脂蛋白，再運(yùn)至肝臟，最后膽固醇通過(guò)轉(zhuǎn)變膽汁酸從膽道排出，維持血中膽固醇的正常水平。131

HDL的作用可分成兩種:脫泡沫化作用是使蓄積的CE在NCEH催化下，水解成FC，移出到細(xì)胞外至HDL，該途徑稱為NCEH途徑?？古菽饔茫瑏?lái)自溶酶體的FC有兩種轉(zhuǎn)移途徑:第一是NCEH脫酯化反應(yīng)依賴途徑。第二是非依賴NCEH途徑。由于抗泡沫化作用比脫泡沫化作用強(qiáng)，非依賴途徑要比依賴途徑效能高。

132臨床出現(xiàn)高胰島素血癥高TG血癥低HDL-C血癥高血壓等四要素同時(shí)出現(xiàn)稱為代謝綜合征又稱為高脂血癥并發(fā)癥.或綜合征X等。

四、代謝綜合征

133Kaplan等提出:

上半身肥胖糖耐量異常高脂肪血癥高血壓稱為重癥四重奏(deadlyquartet)相互作用、相互促進(jìn)，可加快AS的形成。單獨(dú)從某一個(gè)因素來(lái)考慮則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

134２００５年，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）

在綜合了來(lái)自世界六大洲專家意見的基礎(chǔ)頒布新的代謝綜合征工作定義，這是國(guó)際學(xué)術(shù)界第一個(gè)代謝綜合征的全球統(tǒng)一定義。IDF新診斷指標(biāo)強(qiáng)調(diào)中心性肥胖為基本（以腰圍進(jìn)行判斷）

代謝綜合征應(yīng)作為降低冠心病危險(xiǎn)性治療

二級(jí)目標(biāo)處理135以下四項(xiàng)指標(biāo)中任兩項(xiàng)：(1)TG水平升高＞150mg/dl(1.7mmol/L)或已接受相應(yīng)治療(2)低HDL-C水平降低男性＜40mg/dl(0.9mmol/L)女性＜50mg/dl(1.1mmol/L)或已接受相應(yīng)治療(3)空腹血糖升高空腹血糖≥100mg/dl(5.6mmol/L)，或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷２型糖尿病。(4)血壓升高收縮壓≥

130mmHg或舒張壓≥85mmHg或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷高血壓136

2002年全民膽固醇教育計(jì)劃

(NCEP)ATPIII提出代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合以下3個(gè)或3個(gè)以上：

①中心性肥胖

男性腰圍>102cm（美國(guó)）女性腰圍>88cm

②高甘油三酯

≥150mg/dL（1.69mmol/L)

③低HDL-C

男性<40mg/dL（1.04mmol/L)

女性<50mg/dL(1.29mmol/L)

④空腹血糖

≥110mg/dL(6.1mmol/L)

⑤高血壓

≥130/85mmHg137

2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)

提出了中國(guó)人代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)(CDS標(biāo)淮)為以下5項(xiàng)具備3項(xiàng)者：①男性腰圍≥90cm;女性腰圍≥80cm（中國(guó)健康人群腰圍范圍尚無(wú)公認(rèn))②血壓：SBP≥130mmHg和/或DBP≥85mmHg③血清甘油三酯：≥150mg/dL④高密度脂蛋白膽固醇：<40mg/dL⑤空腹血糖：≥110mg/dL138高脂血癥或高脂蛋白血癥是致AS的主要危險(xiǎn)因素。AS是一種多危險(xiǎn)因素所致的慢性疾病。高膽固醇血癥是缺血性心肌疾患等AS癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò):

不良生活方式的改變降脂減少體內(nèi)膽固醇合成及降脂藥的使用可以使急性心血管事件明顯減少降低血TC、TG、LDL，升高血HDL

是防治AS性心腦血管疾病的重要措施。

第八節(jié)高脂蛋白血癥的預(yù)防和治療一、高脂血癥的治療目標(biāo)值二、高脂血癥的飲食與藥物治療

三、兒童高脂蛋白血癥的監(jiān)測(cè)

139

中華心血管病學(xué)會(huì)于1997年制訂了我國(guó)“血脂異常防治建議”，其中:血脂危險(xiǎn)水平劃分標(biāo)準(zhǔn)和我國(guó)高脂血癥開始治療標(biāo)準(zhǔn)和治療目標(biāo)值劃分建議，如表所示。一、高脂血癥的治療目標(biāo)值

(一)我國(guó)治療目標(biāo)值

140TCTGLDL-CHDL-C合適范圍<5.20≤1.70<3.1≥1.03臨界值邊緣5.2～5.663.13～3.60危險(xiǎn)閾值≥5.70>1.70≥3.62≤0.9血脂危險(xiǎn)水平劃分標(biāo)準(zhǔn)(mmol/L，1997)141高脂血癥患者開始治療標(biāo)準(zhǔn)和治療目標(biāo)值(mmol/L)

飲食療法開始標(biāo)準(zhǔn)藥物治療開始標(biāo)準(zhǔn)治療目標(biāo)值A(chǔ)S疾病(－)TC>5.70>6.21<5.70(其他危險(xiǎn)因素,－)LDL-C>3.64>4.14<3.62AS疾病(－)TC5.20>5.70<5.20(其他危險(xiǎn)因素，＋)LDL-C>3.10>3.64<3.10AS疾病(＋)TC>4.70>5.20<4.70LDL-C>2.60>3.10<2.60142血漿LDL-C、HDL-C、TC的ATPⅢ評(píng)估值(mmol/L)

LDL-CTCHDL-C最適值<2.6<5.17接近最適值2.6～3.3邊緣臨床界高值3.36～4.115.17～6.18高值4.13～4.89≥6.20≥1.55極高值>4.9低值<1.01431993年實(shí)施的ATPⅡ計(jì)劃中:LDL-C最適值為＜3.36mmol/LHDL-C為＞0.9mmol/L經(jīng)歷8年之后，2001年實(shí)施的ATPⅢ計(jì)劃，LDL-C最適值＜2.6mmol/LHDL-C升至＞1.0mmol/L加大對(duì)LDL-C的降低力度預(yù)防和減少AS

疾病的發(fā)生。現(xiàn)在多數(shù)學(xué)者主張冠心病。LDL-C降至2.6mmol/L作為治療的目標(biāo)值。

144高甘油三酯是CHD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，通過(guò)血VLDL-C的檢測(cè)可用于了解VLDL殘粒的脂蛋白(富含甘油三酯)含量，從而認(rèn)為VLDL-C可反映降甘油三酯治療的效果。

高甘油三酯血癥治療目標(biāo)值

因此將LDL-C+VLDL-C之和定義為非高密度脂蛋白，無(wú)需單獨(dú)測(cè)定，等于TC減去HDL-C值。因?yàn)閂LDL-C正常水平為(0.78mmol/L)高TG病人(≥2.25mmol/L)治療目標(biāo)值比原設(shè)定的LDL-C2.6mmol/L，高至3.36mmol/L

ATPⅢ中提出這一指標(biāo)作為第二治療目標(biāo)，表明對(duì)高TG的重視。145

高TG血癥劃分為4種水平：

正常水平1.7mmol/L以下

臨界水平1.7～2.25mmol/L

高水平2.26～5.64mmol/L

極高水平≥5.65mmol/L對(duì)高脂血癥的治療，是預(yù)防和減少動(dòng)脈粥樣化性心腦血管病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。146

主張人類飲食應(yīng)該營(yíng)養(yǎng)合理搭，能量攝入量符合要求，避免肥胖，長(zhǎng)期堅(jiān)持鍛煉，讓生命永遠(yuǎn)充滿活力。對(duì)高脂蛋白血癥者合理膳食，加強(qiáng)體育鍛煉尤為重要。高脂血癥的治療方案包括:非藥物治療和藥物治療兩方面。二、高脂血癥的飲食與藥物治療

147改善生活方式是非藥物治療的重要防治措。在飲食方面:

減少飽和脂肪和膽固醇的攝入

總熱量按標(biāo)準(zhǔn)體重供25～30kcal

如脂肪＜總攝入熱量的7%膽固醇攝入量＜200mg/d蛋白質(zhì)攝入供熱量占15%總脂肪酸占總熱量25%~35植物固醇攝入2g/d粘性纖維10～25g/d

改善生活方式

增加血液HDL-C的水平不吸煙，加強(qiáng)身體鍛煉，控制體重，控制腰圍，減少腹部脂肪。對(duì)于代謝綜合征病人:總脂肪酸的攝入進(jìn)更多的非飽和脂肪酸食物

有助于降低血液TG148治療性的生活方式改變(TLC)的實(shí)施是最經(jīng)濟(jì)有效的降低LDL-C的措施：（1）減少飽和脂肪酸的攝入（2）食用植物固醇，增加纖維性食物（3）加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)（4）降低體重，保持正常腰圍總的做法就是：

合理飲食科學(xué)營(yíng)養(yǎng)加強(qiáng)鍛煉

149抑制CE在肝內(nèi)合成;

促進(jìn)無(wú)活性的非酯化TC轉(zhuǎn)入活性池。

促進(jìn)調(diào)節(jié)性氧化類固醇形成。

降低細(xì)胞表面LDL受體活性。

降低LDL與LDL受體的親和性。機(jī)制可能與肝臟膽固醇含量增加,LDL受體合成減少有關(guān)【飲食對(duì)血脂的影響】飲食成分食量TC飽和

FA影響TG水平膽固醇攝入量從每日200mg/d增加為400mg/d,可升高血膽固醇5mg/dL飽和FA攝入量占總熱量的從7%增加為14%,

TC增高大約20mg/dL,其中多數(shù)為L(zhǎng)DL-C150AS可始發(fā)于胎兒對(duì)兒童的高脂血癥要引起全社會(huì)高度關(guān)注。在兒童高脂血癥管理中:血清TC最佳值＜4.4mmol/L臨界值4.4～5.1mmol/L高值≥5.2mmol/L血清LDL-C最佳值＜2.8mmol/L臨界值2.8～3.3mmol/L高值≥3.3mmol/L三、兒童高脂蛋白血癥的監(jiān)測(cè)血脂水平結(jié)合我國(guó)國(guó)情，在中等以上城市，預(yù)防高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化病的發(fā)生，應(yīng)該考慮從兒童時(shí)代開始，“從娃娃抓起”。151血漿脂蛋白和脂質(zhì)測(cè)定是臨